GDPR Cookie Consent by Free Privacy Policy Generator

Actualizat 12  11 2016

Policitemia Vera(PV)
Definitie
Policitemia vera este o boala a celulei stem caracterizata ca o boala medulara neoplazica panhiperlazica. Policitemia vera este o boala mieloproliferativa cronica idiopatica caracterizata printr-o crestere absoluta a masei ertrocitare datorita productiei necontrolate de eritrocite, care se manifesta prin cresterea hematocritului. Aceasta este insotita de o crestere a productiei de leucocite(mieloida) si trombocite(megakariocite), care se datoreaza unei clone anormale de celule stem hematopoietice cu sensibilitate crescuta la diferiti factori de crestere pentru maturatie.
Generalitati
Termenul de Policitemie, ce denotă o cantitate mai mare de sânge, în mod tradițional a fost aplicată acelor condiții în care masa eritrocitelor este crescută. În policitemia vera (PV), o creștere in masa eritrocitară este frecvent însoțită de o creștere a numărului de neutrofile și trombocite.  Deși mai multe stadii clinice ale PV sunt recunoscute (PV mascata, faza pletorica, fază stabilă, de transformare, de epuizare și leucemia acută), nu este clar dacă aceste etape reprezintă o progresie secvențială a bolii sau daca toti pacientii progreseaza prin toate stadiile.
PV, singura forma clonală de policitemie primara, a fost mai întâi descrisă în 1892 de către Vaquez.
In 1903, Osler a revizuit patru din propriile sale cazuri de PV și încă cinci cazuri din literatura de specialitate și a scris, “Condiția este caracterizată prin cianoză cronică, policitemie și marirea moderată variabilă a splinei. Simptomele principale au fost slăbiciunea, prostrație, constipație, dureri de cap și vertij. ” Proliferare crescută a precursorilor granulocitari și megacariocitari a fost descrisă pentru prima dată de către Türk în 1904.
 
Epidemiologie
Policitemia vera este o boala rara care apare la 0,6-1,6 cazuri la 1 milion de locuitori.
 O analiză recentă a 20 de studii la pacienti cu PV din intreaga lume a relevat o rată anuală a incidenței de 0,84 cazuri la 100.000 de personae. Afecteaza in egala masura femeile si barbatii. Incidența reală poate fi mai mare, deoarece multe cazuri sunt asimptomatice și prin urmare nu sunt diagnosticate. Varsta medie la diagnostic este de 60 ani. PV este rara la copii.
Testarea pentru tipul Janus al tirozin kinazei 2 (JAK2) mutatia V617F poate descoperi cazuri ascunse de PV printre subiecții cu tromboză si deficit de fier concomitent. Incidența PV poate fi mai mare in randul evreilor Ashkenazi. Majoritatea studiilor arata ca boala apare in toate grupele etnice.
Cu toate ca majoritatea pacientilor cu PV nu au o istorie de policitemie în familie, incidența familială a tulburării este cunoscută și este foarte probabil subraportată. Într-un studiu mare suedez la mai mult de 25.000 rude de gradul intai a 11.000 de pacientii cu neoplasm mieloproliferativ (MPN), incidența MPN a fost de cinci până la șapte ori mai mare la rude decât la ​​controale. În cazurile familiale de PV, o predispoziție moștenită, eventual sub forma unei mutații de linie germinala, facilitează probabil mutația somatică dobândita (e) necesara pentru debutul bolii.
 
Fiziopatologie
Celulele stem hematopoietice normale sunt prezente in maduva hematogena a pacientului cu policitemie vera, dar deasemenea sunt prezente si celule stem clonale anormale care interfera cu sau suprima cresterea si maturatia celulelor stem normale. Originea transformarii celulei stem este necunoscuta. PV implica o productie crescuta pe toate liniile celulare, incluzind eritrocitele, leucocitele si trombocitele. PV mai este cunoscuta si ca o panmieloza datorita cresterii celor trei componente sanguine periferice. Productia crescuta limitata la eritocite  este denumita eritocitoza. In PV productia crescuta de eritrocite este continua independent de nivelul eritropoietinei. Progenitorii celulelor sanguine la acesti pacienti expun raspunsuri anormale la factorii de crestere, sugerind prezenta unui defect in calea comuna de semnalizare la diferiti factori de crestere. Observatia ca coloniile eritrocitare in vitro cresc fara adaus de eritropoietina endogena la cultura indica ca defectul este in transmisia semnalului.  Expresia crescuta a BCLX sugereaza o scadere aditionala in apoptoza celulara.
Hematopoieza clonala este marca PV, sugerind ca o mutatie a celulei stem hematopoietice este cauza proliferarii. Mutatia JAK2 VG17F(sau una din alte cateva mutatii JAK2) este prezenta la toti pacientii cu PV. Aceste mutatii conduc la o activare sustinuta a proteinei JAK2 care determina o productie celulara in exces, independent de nivelul ertropoietinei. Mutatia clonala castigata JAK2 a fost gasita la toti pacientii cu PV dar si la alte boli mieloproliferative cronice precum trombocitemia hemoragica si mielofibroza idiopatica. Tromboza si sangerarile sunt frecvente in PV datorita perturbarii mecanismelor hemostatice ca urmare a numarului crescut de leucocite si de trombocite.
Neutrofilele si factorul tisular sintetizat si de leucocite joaca un rol si in coagulare. Homocistinemia este un factor de risc pentru tromboza si aceasta este crescuta la pacientii cu PV. Sindromul von Willebrand castigat este o cauza de sangerare la pacientii cu sindrom mieloproliferativ cronic.
Semne si simptome
PV adesea este asimptomatica.  Uneori volumul eritrocitar si vascozitatea crescute determina slabiciune, durere de cap, perturbarea vederii, fosfene, oboseala si dispenee. Pruritul apare adesea dupa o baie fierbinte. Faciesul poate fi rosu si vasele retiniene angorjate. Palmele si picioarele pot fi rosii, calde si dureroase, uneori cu ischemie digitala(ertromelalgie). Hepatomegalia este comuna si splenomegalia poate apare la 75% din pacienti. Hipertensiunea arteriala este frecventa la pacientii cu PV. Masurarea masei eritrocitare diferentiaza aceasta conditie de sindromul Gaisbock care consta in hipertensiune si pseudopolicitemie(nivelul hemoglobinei este fals crescut datorita scaderii volumului plasmatic). Tromboza poate determina simptome in teritoriul afectat(deficit neurologic cu accident vascular sau atac ischemic tranzitoriu, durere in membrele inferioare, edeme prin tromboza membrelor inferioare, pierderea unilaterala a vederii prin ocluzia vaselor retiniene. Uneori pacientii dezvolta sindrom Budd-Chiari inainte de a creste nivelul hematocritului.  Sangerarea in special GI apare la aproximativ 10% din pacienti.  Hipermetabolismul poate determina febra si scadere ponderala si sugereaza progresia la policitemia in faza de epuizare, care este clinic indistincta de mielofibroza primara.
Complicatii
 In PV volumul sanguin se expansioneaza si apare hipervascozitatea. Pacientii au tendinta de a dezvolta tromboze. Tombozele pot apare in majoritatea vaselor sanguine, determinind accidente vasculare, atacuri ischemice tranzitorii, tromboze venoase prfunde, infarct miocardic, ocluzia venei sau arterei retiniene, infarct splenic sau sindrom Budd-Chiari. Riscul de tromboza se datoreaza in principal numarului crescut de leucocite si nu hipervascozitatii cum se credea inainte. Trombocitele pot functiona anormal si pot determina sangerari. Turnoverul celular crescut creste riscul gutei si litiazei urice.
 Interventie chirurgicala
Mai mult de 75% dintre pacientii cu PV necontrolata dezvolta complicații în timpul sau după o intervenție chirurgicală majoră, deoarece pot apare sangerare si tromboze. Astfel, se recomandă să se normalizeze hemograma și volumul de sânge înainte de intervenția chirurgicala, care pot să scadă frecvența complicațiilor intraoperatorii și postoperatorii.
Diagnostic
Se recomanda: -Hemograma completa
                            -testare pentru mutatia JAK2
                            -examinarea maduvei hematogene si eritropoietina serica
PV este adesea suspectata datorita unei hemograme anormale: Hb > 18,5g/dl la barbati si > 16,5g/dl la femei. Neutrofilele si trombocitele pot fi crescute dar nu invariabil. Pe frotiul de sange exista microcitoza iar nivelul sideremiei este scazut, existind un deficit de fier datorita consumului crescut in eritropoieza.
Examenul maduvei hematogene nu este absolut necesar, iar atunci cand este efectuat arata panmieloza, megakariocite mari si in aglomerari si uneori fibre de reticulina.
Pacientii cu PV au nivelul eritropoietinei serice scazut. Nivelul crescut al eriotropoietinei indica o eritorcitoza secundara. Determinarea masei eritrocitare cu eritrocite marcate cu crom poate ajuta in diferentierea PV  de o policitemie falsa ca si de alte boli mieloproliferative cronice. Acest test este dificil de efectuat si rareori este efectuat datorita disponoibilitatii limitate.
Alte anomalii de laborator nespecifice : Vit B12 crescuta,  capacitatea de legare a vit. B12 crescuta, hiperuricemie si hiperuricozurie(la mai mult de 30% din pacienti) expresia crescuta a genei PRV-1 in leucocite, expresie scazuta a C-mpl(receptorul pentru trombopoietina) in megacariocite si trombocite. Aceste teste nu sunt necesare pentru diagnostic.
Rata de transformare a PV la Leucemie acuta mieloblastica(LAM) este de 0,38%, iar timpul mediu de la diagnosticul PV pina la aparitia LAM este de 88 luni plus sau minus 56 luni.  Dintre pacientii cu PV, 7%  vor suferii transformare in LAM si majoritatea sunt femei. Riscul de transformare in metaplazie cu mielofibroza este de 5%-10% la 10 ani.
 
Criteriile WHO pentru diagnosticul PV
Criterii de diagnostic pentru PV revizuite in 2008 de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), includ atât criterii majore și minore. Diagnosticul necesită prezența ambelor criterii majore și un criteriu minor sau prezența primului criteriu major impreuna cu două criterii minore.
Criterii majore
1.      Dovada unui volum eritrocitar crescut care include  ≥ 1 din urmatoarele :
-Hb >18,5g/dl  la B sau 16,5g/dl la F
sau
Masa eritrocitara crescuta > 25% peste valoarea medie normala
2. Prezenta mutatiei JAK2 617VF sau a altei mutatii similare(mutatia JAK2 exon 12).
Criterii minore
1.     Biopsia medulara arata hipercelularitate cu proliferare marcata pe seria rosie, mieloida si megacariocitara.
2.     Nivelul eritropoietinei serice scazut sub nivelul normal de referinta.
3.     Formarea coloniilor eritocitare endogene in vitro.
Diagnosticul necesita prezenta a 2 criterii majore si un criteriu minor sau prezenta unui criteriu major si a 2 criterii minore. Pacientii care sunt negativi pentru mutatia JAK2 si au un nivel normal al eritropoietinei au policitemie secundara.
Alte constatări de confirmare care nu mai sunt necesare pentru diagnostic includ:
1. Saturația cu oxigen a  sângelui arterial mai mare de 92%.
2. Splenomegalie.
3. Trombocitoză (> 400.000 trombocite / mm3).
4. Leucocitoza (> 12.000 / mm3).
5. Fosfataza alcalina leucocitara (> 100 de unități, în absența febrei sau infecție).
Grupul de Studiu al Policitemia Vera(PVSG) a fost primul care a stabilit criterii riguroase pentru diagnosticul  Policitemiei vera (PV), în anii 1970. Odată cu detectarea mutația JAK2 V617F pe baza reacției în lanț a polimerazei (PCR), aceasta poate deveni primul marker de diagnostic molecular pentru PV, similar cu BCR/ABL pentru leucemie mieloidă cronică (LMC).
Criteriile de diagnostic stabilite de PVSG sunt organizate în două categorii, A și B. Diagnosticul PV este stabilit în cazul în care toate cele trei criterii de categoria A sunt prezente, sau în cazul în care sunt prezente criteriile A1 si A2, plus oricare două criterii din categoria B.
Criteriile de categoria A sunt după cum urmează:
1. Masa totală de celule roșii din sânge  ≥ 36 ml/kg la barbati sau ≥ 32 ml / kg la femei
2. Saturatia cu oxigen arterial ≥ 92%
3. Splenomegalie
Criteriile de categoria B sunt următoarele:
1. Trombocitoza, cu numărul de trombocite > 400.000 / pl
2. Leucocitoza, cu numar  > 12.000 / pl
3. Fosfataza alcalină leucocitara crescută (ALP) > 100 U/L
4. Concentrația de vitamina B12 serică > 900 pg/ml sau capacitatea de legare > 2200 pg / ml
Masa totală de celule roșii din sânge este măsurată prin marcarea celulelor cu crom 51(51Cr). Documentarea unei mase totale crescute de celule roșii din sânge cu celule roșii din sânge marcate cu 51Cr diferențiază adevărata eritrocitoza de pseudoeritrocitoza (scăderea volumului plasmatic).
Cu toate acestea, masa de celule roșii din sânge devine dificil de obținut din cauza ca izotopul 51Cr necesar pentru a efectua testul nu mai este disponibil rapid, iar instituțiile care doresc să efectueze testul sunt puține ca urmare a cererii mici și a lipsei de profit în efectuarea testului .
Chestiunea majora de legata de diagnosticul de PV este diferentierea ei de alte forme de eritrocitoza, care sunt mai frecvente decât PV.  Mutatia JAK2 V617F si nivelul de eritropoietină (Epo) sunt esențiale în diagnosticul eritrocitozei. În cazul în care mutația JAK2 V617F este pozitiva și nivelul Epo este scăzut, atunci se confirmă diagnosticul de PV(mutatia JAK2 V617F este pozitiva la 97% dintre pacienți PV).
Mutatii JAK2, de asemenea, apar la aproximativ 60% dintre pacienții cu trombocitemie esențială. La pacienții care sunt pozitivi pentru JAK2 și a căror hemoglobină/hematocrit este echivoc din punct de vedere diagnostic(de exemplu, ca în PV “mascat”), examinarea măduvei osoase este necesar să se distingă între cele două condiții.
În cazul în care mutația JAK2 V617F este absenta, dar nivelul Epo este scăzut, atunci testarea pentru mutatiile JAK2 exonii 12 si 13 ar fi de ajutor pentru a confirma un diagnostic de PV în 2-3% dintre pacienții cu PV care sunt negativi pentru mutatia JAK2 V617F. Pacienții care sunt negativi pentru mutatiile JAK2 si au un nivel normal sau ridicat de Epo au eritrocitoza secundara.
Pacienții au un risc crescut de evenimente cardiovasculare și trombotice și de transformare la leucemie mieloblastică acută sau mielofibroza primara. Varsta mai mare de 65 de ani, leucocitoza și antecedente de evenimente vasculare (sângerare sau tromboză) sunt asociate cu un prognostic prost.
Stadializare
I. Faza cronica a Policitemiei vera este faza descrisa mai sus, caracterizata prin cresterea hemoglobinei, a hematocritului, leucocitoza, trombocitoza, fosfataza alcalina crescuta, prezenta mutatiei JAK2, eritropoietina serica scazuta, splenomegalie, sangerari, tromboze.
II. Faza de Epuizare a Policitemiei Vera
Faza de epuizare a PV, de asemenea mentionata ca mielofibrroza post PV(MF post-PV), este frecventă și adesea complicația terminala a bolii. Se caracterizează printr-o combinație de anemie (cu fier normal), creștere progresivă in dimensiune a splinei și fibroza măduvei. Fază de epuizare poate fi mai întâi observata atunci când necesitatea flebotomiei scade. Trombocitoza și granulocitoza(de multe ori cu celule mieloide imature) sunt comune. Într-o minoritate de cazuri pot apare trombocitopenie și granulocitopenie. Indivizii afectați sunt frecvent simptomatici cu anemie, sângerare, splenomegalie cu satietate precoce si/sau dureri la nivelul abdomenului superior secundar infarctelor splenice. Cei mai mulți pacienți devin dependenti de transfuzii sau terapia cu eritropoietină. Dezvoltarea fazei de epuizare este asociată cu un risc crescut din transformare leucemica; în cadrul studiului PV Study Group-01, incidența leucemiei acute a fost de 24% la pacientii cu PV si mielofibroza(MF), comparativ cu 7% la cei fara MF, deși trebuie remarcat că un număr considerabil de pacienți din acest studiu au fost tratati cu agenți sau P 32.
III. Transformarea Leucemica si mielodisplazica a Policitemiei vera
Pacientii cu PV au un risc crescut de a dezvolta leucemie. Acest lucru contrastează cu alte tulburări policitemice nonclonale, în care progresia spre leucemie nu este parte a procesului de boala.  Leucemie acută, de obicei mielogenă, este o complicație invariabil fatală a PV. Un studiu observational multicentric european la 1638 pacienți a raportat un risc relativ de 6,3% de leucemie în termen de 10 de ani de la diagnosticul de PV. Tratamente diferite pot influența, de asemenea, riscul de transformare al PV la leucemie. Intr-un studiu randomizat PV Group-01, incidența leucemiei acute dupa 18 ani de urmarire a fost de 1,5% pe brațul de tratament numai cu flebotomie, 10% pe brațul de tratament cu P32 si 13% pe bratul cu clorambucil. Într-un studiu mai recent la 1638 pacienți, riscul de transformare la leucemie acută mieloblastică (LMA) sau sindrom mielodisplazic (SMD), la pacienții cu PV, de asemenea, a variat in functie de tratament. Riscul specific tratamentului de transformare, a fost: flebotomie (hazard ratio [HR]: 0,91), hidroxiuree (HR: 1,09), interferon (INF) -α (HR: 1,24), busulfan (HR: 8,64), pipobroman (HR: 4.32), si 32P (HR: 8,96). Transformarea leucemică nu a fost semnificativ diferită între tratamentele cu flebotomie, hidroxiuree și INF-α.  Leucemie acută ca eveniment terminal al PV poate apăre fie din clona pozitiva JAK2V617F sau, mai frecvent, dintr-o celulă hematopoietică care nu poartă mutatia JAK2.
Diagnostic diferential
1.       Boli in care exista o crestere a eritrocitelor secundara hipoxiei sau unei conditii artificiale ce stimuleaza secretia de eritropoietina in rinichi.
2.       Neutrofilie datorata infectiilor sau o reactie leucemoida.
3.       Trombocitoza datorata singerarilor sau deficitului de fier
Daca s-a stabilit ca este boala mieloproliferativa cu cromozom Ph-negativa, atunci trebuie diferentiata de urmatoarele afectiuni:
                  -trombocitemia esentiala
                  -leucemia mieloida cronica
                  -metaplazia mieloida idiopatica
Prognostic
 PV este o boala cronica, care evolueaza timp de mulți ani.
Supravietuirea medie pentru toti pacientii este de 8-15 ani, desi multi pacienti traiesc mult mai mult. Tromboza este cauza cea mai frecventa de deces, urmata de complicatiile mielofibrozei si transformarea leucemica.
Complicatiile trombotice, sunt cauza dominanta de morbiditate si mortalitate la pacientii cu PV.  In contrast cu alte tulburări policitemice, PV are un risc și o mortalitate  crescute care rezultă din dezvoltarea leucemiei acute.
Grupul de Studiu al Policitemia Vera a constatat ca supravietuirea mediana de la începutul tratamentului a fost de 13,9 ani pentru cei tratați numai prin flebotomie, 11,8 ani pentru pacienții tratați cu 32P și 8,9 ani pentru pacienții tratați cu clorambucil.
Tromboza a fost cea mai frecventa cauza de deces, reprezentand 31% din decese.  19% dintre pacienți au murit prin leucemie acută, 15% prin alte neoplasme, 5% prin hemoragie si 5% prin dezvoltarea fazei de epuizare. Există un exces de mortalitate atribuit complicațiilor trombotice și transformarii leucemice acute ca o consecință directă a PV.
Leucemie acută apare chiar și la pacienții care au fost tratați numai prin flebotomie, cu toate că incidența sa este crescută prin diferitele forme de terapii citotoxice folosite. In timp ce LMA este cea mai frecventa, leucemie limfoidă acută și leucemia neutrofilica cronica au fost de asemenea raportate. S-a raportat o rată de transformare la leucemie de 2,3% la 10 ani si 5,5% la 15 de ani.
Deși s-a sugerat că supraviețuirea globală a pacienților cu PV este aproape normală, o serie de alte studii au gasit supraviețuirea redusă a pacienților cu PV comparativ cu controlul.  Un studiu recent la 1545 pacienți a constatat ca supravietuirea pentru pacientii cu PV a fost corelată negativ cu leucocitoza, vârsta înaintată, tromboză venoasă și cariotipul atipic. Valoarea mediană a supraviețuirii generale a variat de la 10,9 la 27,8 ani pentru diferite grupuri de risc prognostic.
Tratament
Cauzele majore de morbiditate și mortalitate în PV sunt incidența crescuta a complicațiilor vasculare (de exemplu, tromboză și/sau hemoragie) si progresia la mielofibroza(MF) sau leucemie/mielodisplazie acută. În primul studiu randomizat la pacienti cu PV, un istoric de tromboză anterioara, vârsta > 60 ani, tratamentul cu flebotomii și ritmul flebotomiilor au contribuit la creșterea riscului de thromboza.
În prezent, vârsta pacientului (> 60 de ani) și evenimentele trombotice anterioare sunt universal recunoscute ca factori majori de risc pentru complicatii vasculare majore in PV. Astfel, pacienții cu PV sunt clasificati ca prezentând un risc scăzut sau risc ridicat, iar pacientii cu vârsta mai mare de 60 de ani și evenimente trombotice anterioare (inclusiv atacuri ischemice tranzitorii), definesc categoria de risc ridicat.  Clasificarea are un impact major asupra deciziilor terapeutice, deoarece pacientii cu risc ridicat sunt tratati cu terapii citoreductive. Alti factori de risc pot joacă de asemenea un rol în patogeneza trombozei, cum ar fi hipertensiunea, diabetul zaharat, fumatul, leucocitoza si incarcatura alelei mutaționale JAK2V617F.
Un număr crescut de trombocite nu crește riscul de tromboză, dar poate crește riscul de sângerare. Sangerarea este mai frecventă la pacienții cu număr mare trombocite, mai mare de 1500 x 109 / L, considerat a fi rezultatul unei boli von Willebrand tip 2 dobândită.
Tratamentul PV depinde de evaluarea riscului la diagnostic și evoluția bolii in timp.
Tratamentul trebuie administrat atât pentru a atenua simptomele cat si prevenirea complicatiilor.
Este util să se ia în considerare un tratament separat pentru faza pletorica și faza de epuizare. În faza de pletorica, pilonul principal al terapiei rămâne mielosupresia nespecifica, pe care mulți practicanți o completează cu flebotomii.  Măsuri suplimentare previn evenimentele trombotice(aspirină) și amelioreaza simptomele. Terapii promitatoare includ pegilat interferon (PEG-IFN) și inhibitori JAK2;
O minoritate de pacienți (adică, pacienți cu risc scăzut) pot fi tratati cu flebotomii și doze mici de aspirina în monoterapie. Pacienții cu PV in fază de epuizare pot fi tratati cu un număr de terapii care pot include hidroxiuree, transfuzii, medicamente de stimulare ai eritropoezei, inhibitori JAK2, splenectomie, sau transplantul alogen de celule stem;  numai inhibitori JAK2 s-au dovedit a fi benefici în trialurile prospective.
Pacientii cu varsta > 60 ani sau cu istoric anterior de tromboza sunt considerati ca au un risc crescut de tromboza.
Pacientii cu varsta < 60 ani si fara istoric de tromboza au un risc sczut de tromboza.
La toti pacientii trebuie sa  se efectueze flebotomie pentru a mentine hematocritul < 45% si trebuie sa primeasca aspirina 81 mg/zi. Daca pacientul are risc crescut de tromboza trebuie sa primeasca terapie citoreductiva cu Hidroxiuree in doza de 500mg X 2-3/zi. Daca pacientul este intolerant la Hidreea atunci se administreaza interferon-alfa.
 Opțiunile de tratament
1.       Flebotomie.
2.       Hidroxiuree (singura sau cu flebotomie).
3.       Interferon-alfa și interferon alfa pegilat.
4.       Rareori, pot fi necesare clorambucil sau busulfan, în special în cazul în care interferon sau hidroxiureea nu sunt tolerate, așa cum este adesea observat la pacienții cu vârsta peste 70 de ani.
5.       Aspirina în doză mică (≤100 mg) pe zi, dacă nu există contraindicații în legătură cu sângerarea majoră sau de intoleranță gastrică.
Optiuni terapeutice
1)      La Pacienti cu risc redus de tronboze se recomanda:
                          – flebotomie
                         – aspirina in doze mici-81 mg/zi
 2). La Pacienti cu risc crescut  de tronboze se  recomanda
            linia I :
                        -flebotomie
                        -citoreductie :
                                    -hidroxiuree
-interferon alfa(Roferon, Intron)
-Ruxolitinib(Jakafi)
-Busulfan(La pacientii >65 ani)
                       -Splenectomia la pacientii cu splenomegalie dureroasa sau episoade repetate de infarct splenic.
Tratamentul Fazei de  pletora
Tratamentul pacienților PV în faza pletorica a bolii are ca scop reducerea proliferării măduvei și a numărului de elemente sanguine, ameliorând astfel simptome si scaderea riscului de tromboza si sangerare. Aceste obiective sunt realizate cel mai bine prin medicamente mielosupresive și la unii pacienți, terapie combinată constând din mielosupresie, flebotomii și agenți de scadere plachetara și / sau IFN-α.
Flebotomia
De multe ori, tratamentul initial pentru pacientii cu PV fără complicații este flebotomia.
Împreună cu doze mici de aspirină, este în prezent terapia recomandată pentru cazurile PV cu risc scăzut.
Flebotomia a fost baza tratamentului in trecut. Initial se inlatura 300-450 ml la 2-4 zile. O cantitate mai mica de sange, 200-300 ml de 2 X /sapt.  se elimina la pacientii in varsta sau pacientii cu afectiuni cardiace sau cerebrovasculare. Odata ce Hematocritul este sub valoarea tinta, adica HT < 45% la B si 42% la F, se monitorizeaza lunar si se mentine la acest nivel prin flebotomii aditionale daca este necesar. Daca este necesar volumul intravascular poate fi mentinut cu solutii cristaloide sau coloidale. Trombocitele pot creste odata cu scaderea hematocritului si poate fi necesara administrarea anagrelidului sau hidroxiureii.
Flebotomii in cantități mai mici(200-300 ml) ar trebui să fie efectuate la pacienții care cântăresc mai puțin de 50 kg.  Pacienții cu functie cardiovasculara afectatata sunt mai bine tratati cu flebotomii mai mici la intervale de timp mai frecvente. Flebotomia este o modalitate eficientă prin care se reduce sau normalizeaza vâscozitatea sanguina crescută a pacienților cu PV. Reducerea hemoglobinei poate duce la ameliorarea simptomelor, cum ar fi dureri de cap sau senzație de presiune crescută. Cu toate acestea, aceasta nu reduce numarul leucocitelor sau numărul de trombocite si nici nu afectează pruritul sau guta. Deficiență de fier și microcitoza rezultate sunt consecințele obișnuite ale flebotomiilor repetate. Un status deficitar de fier poate ajuta la controlul concentrației hemoglobinei pe termen lung, dar poate crește numărul de trombocite și  oboseala la unii pacienți. Utilizarea judicioasă a terapiei de substituție orală cu fier poate îmbunătăți oboseala asociata cu deficienta de fier fara creșterea semnificativa a hematocritului.
Un studiu randomizat la un număr mic de pacienți cu PV, care a comparat flebotomia cu alte tratamente a indicat că supraviețuirea pacienților tratati numai cu flebotomie a fost puțin mai bună decât a pacienților tratați cu clorambucil și similara cu a celor tratati cu 32P. Pacienţii la care s-au efectuat flebotomii au prezentat mai multe episoade trombotice decât pacienții tratați cu terapia mielosupresivă, cu toate că acest risc părea limitat la primii 3 ani de terapie.  Acest risc crescut de tromboză documentat asociat cu flebotomia a fost echilibrat de o incidență mai mică a leucemiei acute tarziu in evolutia bolii. Nu a existat nici o corelație între numărul de trombocite și dezvoltarea complicatiilor trombotice. Ratiunea flebotomiei la pacientii cu PV se bazează pe o studiu citat pe scara larga care a sugerat ca riscul de tromboză la pacientii cu PV a fost proporțional cu cresterea hematocritului. Deși mecanismele de baza care determina tromboza în PV nu sunt pe deplin înțelese, hematocritul este puțin probabil să fie singurul, sau chiar un factor de risc major, deoarece riscul trombozei nu este crescut la pacienții cu poliglobulie non-PV sau la pacienții cu policitemie secundară cauzata de expunerea cronică la mare altitudine, sindromul Eisenmenger sau alte boli cardiace cianotice.  La pacienții Chuvash cu policitemie, riscul de accident vascular cerebral este similar, indiferent daca hematocritul este controlat de flebotomii.  Mai mult decât atât, analiza a 1638 de pacienți înrolați în studiul ECLAP, nu a găsit nici o diferență în complicațiile trombotice pentru pacienții cu hematocritul între 40 și 55 la sută.
Hidroxiureea este adesea utilizata pentru obtinerea mielosupresiei. Ea blocheaza enzima ribonucleozid difosfat reductaza. Doza de inceput este de 500-1000mg/zi in priza unica, pacientii fiind monitorizati saptaminal prin hemograma. Cind se obtine o stabilizare a bolii hemograma se efectueaza la 2 saptamini si apoi la 4 saptamini. Cind leucocitele scad la < 4000/μl sau trombocitele < 100.000/μl se retrage hidroxiureea si se reintroduce cu doze reduse cu 50% cind valorile leucocitelor si trombocitelor se normalizeaza. Se pare ca normalizarea numarului de leucocite este mai importanta decat normalizarea hematocritului. Nu exista dovezi ca este necesara normalizarea trombocitelor si unii clinicieni nu cresc doza de hidroxiuree daca numarul trombocitelor este  < 1,5 miloane/μl.
Hidroxiureea (HU) este cel mai comun agent mielosupresiv utilizat în tratamentul PV. HU este o terapie  eficienta pentru controlul numarului de  hematii, leucocite și trombocite și scade riscul de tromboză în primii ani de terapie în comparație cu un grup istoric tratat numai cu flebotomie. Deoarece efectul supresiv este de scurtă durată, este necesara terapia continua mai degrabă decât terapia intermitentă. Pentru că are acțiune de scurtă durată, ea este relativ sigura de utilizat chiar și atunci când se produce supresia excesivă a măduvei, deoarece numărul elementelor sanguine crește în decurs de câteva zile de la scăderea dozei sau oprirea drogului. Mai multe grupuri au investigat efectele HU pe incarcatura alelică JAK2V617F, iar rezultatele au fost conflictuale.  Interesant, s-a sugerat că incarcatura alelei JAK2V617F în PV poate fi un predictor fiabil de răspuns la HU și a dozei necesare de HU pentru a controla boala.
Riscul leucemogen al HU a fost in dezbatere pentru multi ani.  Deoarece HU nu este un agent de alchilare, are un potențial mai scăzut de a determina transformarea leucemică acută decât alti agenti mielosupresivi, dar leucemogenicitatea sa a fost pus sub semnul întrebării în unele studii istorice. O meta-analiza a pacientilor cu siclemie nu a găsit un risc crescut de dezvoltare a leucemiei acute dupa tratamentul  cu HU.  Două studii mari în PV au sugerat, de asemenea un risc scăzut asociat cu HU; Analiza a 1638 de pacienți nu a găsit o incidență crescută a transformarii leucemice sau mielodisplazice prin tratamentul cu HU. Din păcate, în ciuda siguranței și eficienței sale, aproximativ 10% dintre pacientii cu PV dezvolta rezistenta sau intoleranță la HU(ulcere ale pielii sau intoleranța gastro-intestinală).  Rezistența la HU este corelata cu supraviețuirea scăzută și o rată mai mare de transformare in LAM sau MF.
Interferon –alfa 2B  a fost utilizat daca hidroxiureea nu a normalizat hemograma sau hidroxiureea nu este tolerata. Interferon alfa 2b pegylat este deobicei bine tolerat. Actioneaza la nivel molecular si are o toxicitate relativ mica.
Într-o analiză cumulată a 16 studii diferite, terapia cu interferon-alfa a dus la evitarea flebotomiei la 50% dintre pacienți, 80% dintre pacienti au prezentat o reducere marcată a splenomegaliei. Interferonul a pus probleme de costuri, efecte secundare și calea de administrare parenterală, dar niciun caz de leucemie acută nu au fost observat în această analiză. Atunci când pacienții sunt slab cooperanti la flebotomie, apar splenomegalie masiva, leucocitoza sau trombocitoza, este luat in considerare tratamentul cu interferon sau interferon pegilat pentru pacienții cu vârsta mai mică de 50 de ani (care sunt mai susceptibili de a tolera efectele secundare si de a beneficia de o lipsă de transformare in leucemie), în timp ce hidroxiureea este luata în considerare pentru pacienții cu vârsta peste 50 de ani.
IFN-α scade eficient mai multe simptome din PV, incluzând prurit, determina un răspuns hematologic la aproximativ 80% dintre pacienți și scade nevoia de flebotomii  la aproximativ 60% din pacienti.  În plus față de răspunsurile clinice și hematologice, administrarea IFN-α a condus la o scădere a incarcaturii alelei JAK2V617F și la conversia hematopoiezei de la clonală la policlonala într-un număr mic de pacienți studiați până în prezent. Două comparații intre IFN-a2b și HU sugerează că IFN-a2b poate determina un raspuns molecular si hematologic mai mare decât HU.
Cu toate acestea, IFN-α are efecte adverse semnificative. Aproximativ 25% dintre pacientii cu PV si TE care primesc IFN α  întrerup tratamentul, jumătate din ei în primul an. Toxicitățile hematologice includ anemie, trombocitopenie și neutropenie. Alte efecte imprevizibile ale IFN-α includ depresia, modificări ale dispoziției, oboseală debilitanta, toxicitate cutanata, căderea părului, greață, diaree, pierdere în greutate, anoamlii ale funcției hepatice, toxicitate cardiacă și neurologică. Anomalii imunologice sub forma de procese autoimune ( hipotiroidism, anemie hemolitică autoimună, poliartrită, glomerulonefrita, boli ale țesutului conjunctiv și anticorpi antinucleari asimptomatici) pot fi consecințe ale terapiei cu IFN.
O versiune pegilat de IFN-α (PEG-IFN-α) este mai bine tolerata decât IFN-α standard și necesită o administrare mai puțin frecventa. Un număr de studii clinice de faza II au arătat că PEG-IFN-a2a induce un răspuns hematologic complet, în marea majoritate a pacientilor si o reducere în incarcatura alelica  JAK2V617F la unii pacienti. Desi IFN-α și PEG-IFN-α pot fi utilizati ca terapie de primă linie în PV, acestea sunt mai des utilizate ca tratament de linia a doua.  PEG-IFN α este medicamentul de alegere la pacientele gravide.
Ruxolitinib(Jakafi) este primul inhibitor JAK1/JAK2 si a fost aprobat de FDA  pentru pacientii cu mielofibroza primara,  mielofibroza post PV si mielofibroza post trobocitemie esentiala. Pacientii care au primit ruxolitinib au avut o reducere semnificativa a splinei la 24 de saptamini comparativ cu placebo.
Inhibitorii JAK2 reprezinta o noua cale terapeutica promitatoare, care a apărut odată cu descoperirea semnalizarii JAK-STAT anormale in neoplaziile mieloproliferative(MPN). In prezent inhibitori JAK2 disponibili tintesc site-ul catalizator al enzimei și prin urmare, inhibă atât tipul sălbatic cat și formele mutante ale JAK2  și inhiba variabil JAK1, JAK3 și alte kinaze.
Ruxolitinib este un inhibitor oral JAK1/JAK2 care a fost dovedit eficace in testele preclinice cu culturi primare de PV. In studiile clinice de faza II, la  pacienții cu PV refractari sau intoleranti la HU, ruxolitinib a redus în mod eficient simptomele asociate cu PV cum ar fi transpirații nocturne, prurit și dureri osoase, în termen de 4 săptămâni, a scăzut mărimea splinei pana la nepalpabila la 44% dintre pacienti in interval de 24 de saptamani, a indus un răspuns hematologic complet la 59% din pacienți și a redus povara alelică JAK2V617F la mai mult de 50% din pacienti in primii 3 ani de tratament.
Un trial de faza III, a aratat ca pacientii cu PV cu intoleranță sau refractari la HU, tratati cu ruxolitinib au o necesitate scăzuta pentru flebotomie, a scăzut  mărimea splinei și a ameliorat simptomele associate cu PV.
Aspirina in doza de 81-100 mg/zi in priza unica reduce incidenta complicatiilor trombotice. Pacientii care fac flebotomie si terapie citoreductiva trebuie sa primeasca si aspirina daca nu au contraindicatii. Doze mari de aspirina se pot asocia cu sangerari gastrointestinale. Intr-o revizuire Cochrane a doua studii randomizate pe 630 pacienți cu nici o indicație clară sau contraindicație pentru aspirina, cei care au primit 100 mg de aspirină comparativ cu placebo au avut o reducere a evenimentelor trombotice fatale, dar acest beneficiu nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic
Pentru că episoadele tromboembolice reprezintă o sursă majoră de morbiditate și mortalitate la pacienții cu policitemie, aspirina este un important drog în arsenalul de tratament pentru PV.
Rezultatele studiilor initiale utilizând 300 mg de aspirina pe zi au prezentat o creșterea a incidenței hemoragiei fără un impact măsurabil asupra incidenței episoadelor trombotice. Ulterior, mai multe studii au aratat beneficii pozitive prin utilizare de aspirina in PV. Un studiu pilot controlat a constatat ca aspirina in doze mici a fost bine tolerata de catre pacienti si inhiba complet sinteza  tromboxanului compus ce agrega trombocitele dar nu si prostaciclina, protector al celulelor endoteliale. Un studiu ECLAP a aratat ca doze mici de aspirină, zilnic, a scăzut trombozele arteriale și venoase, deși incomplet.
Aspirina nu trebuie utilizată în cazul în care numărul de trombocite depășește 1000-1500 x 109 / l.
Anagrelidă
Anagrelida poate fi folosit in PV pentru trombocitoză, ca adjuvant la alte tratamente. La pacientii cu PV si trombocitoza, administrarea anagrelidei a produs un răspuns trombocitar la 75% din cazuri.
Doza inițială a fost de 0,5 sau 1,0 mg administrat de patru ori pe zi și un răspuns a fost observat la majoritatea pacienților în termen de 1 săptămână. Doza medie necesara pentru a controla numărul de trombocite a fost de 2,4 mg pe zi. Evenimente adverse au inclus dureri de cap, palpitații, diaree și retenție de lichide și au fost ocazional suficient de severe pentru a necesita întreruperea tratamentului.
Terapie simptomatică pentru Prurit
Cu toate ca unele simptome ale PV pot fi controlate cu ajutorul flebotomiei, controlul pruritului este uneori realizat folosind mielosupresia. Pruritul este un simptom major al PV și la unii pacienți este aproape de nesuportat. Atunci când proliferarea măduvei este bine controlată, pruritul devine mai usor sau dispare în totalitate. Pentru că baia sau dușul, de obicei, intensifică mancarimea, termenul de prurit aquagenic este adesea folosit. Un anumit nivel de control al pruritului poate fi realizat prin hidratărea pielii. Fotochimioterapia
cu psoralen și lumină ultravioleta poate fi utila. Antihistaminicele sunt adesea administrate, dar de obicei nu sunt foarte eficiente. Atât IFN-α cat și inhibitori JAK2 furnizează o în general, o modalitate eficientă de tratament pentru a atenua pruritul.
Tratamentul complicatiilor
Hiperuricemia trebuie tratata cu alopurinol 300m/zi daca determina simptome sau daca primeste chimioterapie. Pruritul poate fi tratat cu antihistaminice.  Colestiramina, ciproheptadina, cimetidina sau paroxetin pot fi folositi cu eficienta.  Aspirina amelioreaza eritromelalgia.
Tratamentul Fazei de epuizare
Uneori, după doar câțiva ani și, de obicei, după 15 ani sau mai mult, eritrocitoza la pacientii cu PV dispare treptat, în absența deficientei de fier, necesitatea flebotomiei scade șau nu mai exista și apare anemie. In timpul acestei faze “de epuizare” a bolii, fibroza măduvei devine mai marcată, iar splina devine adesea foarte mărită. In loc de flebotomii, pot fi necesare transfuzii sau eritropoietină la astfel de patienti.  Numărul de trombocite poate rămâne mare sau poate scădea, chiar la niveluri trombocitopenice pronunțate.  Leucopenie marcantă sau leucocitoza și granulocite immature pot apare.
In acest moment, boala imita MMM primara și este numită mielofibroza post-PV. Tratamentul acestei faze a bolii este dificilă și necesită folosirea judicioasă a unei abordari terapeutice, incluzand Hidreea, medicamente stimulatoare ale eritropoiezei, transfuzii, inhibitori JAK2 și/sau transplant alogen cu celule stem.
Splenectomia
Splenectomia poate fi justificată în special la pacienții cu oboseală severă și citopenii si la cei la care slpina mult marita produce disconfort fizic si balonare postprandiala. Cu toate acestea, Clinica Mayo a raportat o morbiditate si mortalitate semnificativa asociate cu splenectomia în acest stadiu al bolii.
Transplantul de celule stem hematopoietice
Transplantul de celule stem alogen nonmieloablativ ar trebui să fie luat în considerare pentru pacientii cu PV altfel sanatosi, in faza de epuizare, chiar și în al șaptelea deceniu de viață.  Transplantul este tratamentul de ales la pacienții cu semne timpurii de transformare in SMD/LMA și singurul tratament care oferă posibilitatea unei vindecari. Rata de recidivă și mortalitatea nonrecidiva dupa transplantul alogen cu celule stem este negativ asociat cu vârsta inaintata, un donator neinrudit precum și un diagnostic de AML.
Rezumatul abordării terapeutice
Abordarea actuală pentru gestionarea majorității pacienților PV (cu risc ridicat), care nu participă la un studiu clinic este o combinatie de abordari terapeutice si preventive:
1. Mielosupresia cu Hidroxiuree zilnic, atât ca terapie inițială (1500 mg zilnic) cat și tratamentul pe termen lung (500 – 2000 mg zilnic), cu scopul de a menține numărul de neutrofile la niveluri scăzute normale. În plus, unii pacienți vor necesita utilizarea de flebotomii și/sau anagrelidă pentru a menține valorile hemoglobinei și  trombocitelor în limite normale.  Mielosupresia poate fi realizată și prin alți agenți, cum ar fi IFN-α sau PEG-IFN-α. PEG-IFN-α este mai bine tolerat decât IFN-α și este cea mai eficientă terapie, dar nu la fel de bine tolerata ca HU.
2. Aspirina low-dose 80 mg/zi (sau 100 mg în afara Americii de Nord) este dată tuturor pacienților, fără antecedente de sangerare majore sau intoleranța gastrica. Aspirina nu se administreaza la cei cu trombocite peste 1000-1500 x 109 / l(risc de sangerare).
3. Medicație pentru controlul pruritului si gutei se poate adăuga, dacă este necesar.
4. Utilizarea judicioasă de flebotomii la pacienții cu hematocrit mai mare de 45-55% si la pacientii la care flebotomia amelioreaza simptomele lor, cum ar fi dureri de cap, dificultăți de concentrare și oboseală.