Ultima actualizare: 21 08 2016

Melanomul malign
 
Melanomul malign este un neoplasm al melanocitelor sau un neoplsam al celulelor care se dezolta din melanocite.
 
Epidemiologie
Societatea Americana de Cancer estimeaza ca 73.870 de cazuri de melanom cutanat vor fi diagnosticate in Statele Unite în 2015 (42.670 la bărbați și 31.200 la femei). Ratele globale de melanom au crescut rapid în ultimiile 3 decenii. Deși melanomul reprezintă mai puțin de 2% din cazurile de cancer de piele, este responsabil pentru marea majoritate a deceselor cauzate de cancerul de piele. Societatea Americana de Cancer estimeaza ca 9.940 de oameni din SUA (6.640 bărbați și 3.300 femei) vor muri de melanom în 2015.
Incidenta melanomului malign a crescut rapid la nivel mondial, iar această creștere are loc într-un ritm mai rapid decât a oricărui alt tip de cancer, cu excepția cancerului pulmonar la femei. Incidenţa anuală in lume a melanomului malign este de 10 la 100.000 de locuitori. Queensland, Australia, are cea mai mare incidenta de melanom din lume, aproximativ 57 de cazuri la 100.000 de persoane pe an. Israelul are, de asemenea, una dintre cele mai inalte incidente, aproximativ 40 de cazuri la 100.000 de persoane anual.
În România incidenţa estimată pentru anul 2012 a fost de 1,2 la 100.000 locuitori, iar mortalitatea de 0,7 la 100.000 de locuitori.
Rasa
Melanomul este mai frecvent la albi decat la negri si asiatici. Oamenii albi cu pielea inchisa la culoare au un risc mult mai mic de a dezvolta melanom decat cei cu pielea deschisa la culoare. Pacientul tipic cu melanom are piele alba si o tendinta de arsuri solare, mai degrabă decât de a se bronza. Oamenii albi cu par blond sau rosu si pistrui multiple par a fi cei mai predispusi la melanoame. În Hawaii și sud-vestul Statelor Unite, albii au cea mai mare incidență, aproximativ 20-30 de cazuri la 100.000 de persoane pe an.
Sex
În general, melanomul este a cincea boala maligna ca frecventa la barbati si a saptea tumora maligna ca frecventa la femei, reprezentând 5% și respectiv 4% din toate cazurile noi de cancer. Cu toate acestea, incidenta relativa a melanomului la barbati si femei variaza semnificativ in functie de varsta: la persoanele mai tinere de 50 de ani, incidența este mai mare la femei decât la bărbați, iar de la 65 de ani incidenta este de două ori mai mare la barbati ca la femei și de la 80 de ani incidenta este de trei ori mai mari la barbati. Aceste diferențe reflectă în primul rând diferențele de expunere la soare la locul de muncă și de agrement, care s-au modificat în timp.  Femeile tind sa aiba leziuni care sunt nonulcerate și mai subțiri decât la bărbați.
Vârsta
Melanomul poate sa apara la orice varsta, desi copiii mai mici de 10 de ani, rar dezvolta un melanom de novo.
Varsta medie la diagnostic este de 57 de ani și până la 75% dintre pacienți sunt mai tineri de 70 de ani.
Melanomul este cea mai frecventă tumoră malignă la femeile cu vârsta cuprinsă între 25-29 ani și reprezintă mai mult de 7.000 de decese anual.
Melanomul este notoriu pentru ca afectează tinerii și persoanele de vârstă mijlocie, spre deosebire de alte tumori solide, care afecteaza in principal adultii mai in varsta. Este frecvent intalnit la pacientii cu varsta mai mica de 55 de ani.
Etiologia
Melanoamele provin din melanocite, care apar din creasta neurala si migreaza la epiderm, uvee, meninge și mucoasa ectodermala. Melanocitele care locuiesc în piele și produc o melanina protectoare, sunt conținute în stratul bazal al epidermei, la jonctiunea  dintre derm și epiderm.
Melanoamele se pot dezvolta în sau în apropierea unei leziuni precursoare existente anterior sau în piele cu aspect sănătos. Un melanom malign care apare  într-o piele sanatoasa se spune ca apare de novo, fără dovezi ale unei leziuni precursoare. Multe dintre aceste melanoame sunt induse prin iradiere solară. Melanomul poate să apară în zonele neexpuse ale pielii, incluzand palmele, tălpile și perineul.
Anumite leziuni sunt considerate a fi leziuni precursoare de melanom. Printre acestea se numără urmatoriii nevi:
– nev dobândit obisnuit
– nev displazic
– nev congenital
– nev albastru cellular
Genetică
Multe gene sunt implicate in dezvoltarea melanomului, incluzand CDKN2A (p16), CDK4, RB1, CDKN2A (p19), PTEN/MMAC1 și ras. CDKN2A (p16) pare a fi deosebit de importanta în ambele melanoame, sporadic și ereditar. Aceasta gena supresoare tumorala este situata pe banda 9p21, iar mutația ei joaca un rol in diferite forme de cancer.
Radiații ultraviolete
Expunerea la radiații ultraviolete(UVR) este un factor critic în dezvoltarea majorității melanoamelor. Ultravioletele A(UVA) cu lungimea de undă de 320-400 nm si ultravioletele B (UVB) cu lungimea de unda 290-320 nm,  sunt potential cancerigene și de fapt pot lucra in mod concertat pentru a induce un melanom.
UVR par a fi un inductor eficient al melanomului prin mai multe mecanisme, incluzand supresia sistemului imunitar al pielii, inducerea diviziunii celulare de melanocite, producerea de radicali liberi și deteriorarea ADN-ului melanocitelor.
Interesant, melanomul nu are o relație directă cu cantitatea de expunere la soare, deoarece este mai frecvent la lucratorii cu gulere albe decât la cei care lucrează în aer liber.
Insolație
Arsurile solare cu vezicule, acute, intense si intermitente în special pe zonele corpului care primesc doar ocazional, expunere la soare, sunt cel mai mare factor de risc pentru dezvoltarea melanomului indus de expunere la soare. Acest factor de risc asociat expunerii la soare este diferit de cel pentru cazurile de cancer de piele cu celule scuamoase si bazale, care sunt asociate cu expunerea la soare prelungita, pe termen lung.
M.M. Lentiginos este o excepție de la această regulă, deoarece apare frecvent pe capul și gâtul persoanelor în vârstă care au un istoric de expunere la soare pe termen lung.
Factori de risc suplimentari
Exista si alți factori care pot predispune un individ la melanom; produsele chimice și virusurile sunt 2 agenți etiologici care, de asemenea, au fost implicati în dezvoltarea melanomului.
Factori de risc crescut pentru melanomul cutanat includ următoarele:
– Modificarea  alunitelor
– Nevii displazici in melanomul familial
– Mai mult de 50 de nevi, cu diamentru ≥ 2 mm
Factori de risc moderat  pentru melanom cutanat includ următoarele:
– Un membru al familiei cu melanom
– antecedente de melanom
– nevi displazici sporadici
– nev congenital
Factori de risc minor pentru melanom cutanat includ următoarele:
– Imunosupresia
– Sensibilitate la soare
– Istoric de arsuri solare acute, severe, cu vezicule
Factori de risc(rezumat)
1. Melanom malign anterior
2. Istoric familial de melanom
3. Sindromul nevului displazic (sindromul B-K mole)
4. Număr crescut de nevi benigni > 5 nevi cu diametrul > de 5mm sau > 50 nevi cu diametrul > 2 mm
5. Fenotipul cutanat: pielea albă, păr blond sau roşcat, ochi albaştri, pistruiaţi
6. Tendinţa de a se arde în loc de a se bronza
7. Istoric de arsuri solare cu flictene în copilărie
8. Expunerea excesivă la soare
9. Nevi congenitali mari (> 20 mm în diametru)
10. Nevi congenitali multipli (> 5%  din suprafaţa corpului)
11. Pacienţii imunosupresaţi
Clasificarea clinico-patologica a melanomului malign extraocular
Exista cinci forme diferite sau tipuri histologice, de melanom:
            1. Melanom malign cu diseminare superficială 70%
            2. Melanom malign nodular 10-15% (melanom malign amelanocitic)
            3. Melanom malign pigmentat (lentigo malign) 10-15%
            4. Melanom malign pigmentat acral 2-8%
                      – melanom malign periunghiular
           5. Melanom lentiginos al mucoaselor
           6. Melanom desmoplastic
 Melanomul are două faze de creștere, radiala și verticala. În timpul fazei de creștere radială, celulele maligne cresc într-o manieră radială în epiderm. Cu timpul, cele mai multe melanoame trec la faza de creștere pe verticală, în care celulele maligne invadeaza dermul si dezvolta capacitatea de a metastaza.
Din punct de vedere clinic, leziunile sunt clasificate în funcție de adâncimea lor, după cum urmează:
– subțire : ≤ 1 mm
– Moderat: 1-4 mm
– gros: > 4 mm
1. Melanom cu diseminare superficiala(MDS) 70%
Aproximativ 70% din melanoamele maligne cutanate sunt melanoame cu extindere superficiala (MDS). Multe MDS provin dintr-un nev displazic pigmentat, de multe ori unul care a fost mult timp stabil. Modificări tipice includ ulcerații, extinderea sau modificări de culoare. Un MDS poate fi găsit pe orice suprafață a corpului, in special a capului, gâtului și trunchiului la barbati si extremitățile inferioare la femei.
2. Melanom nodular(MN) (10-15%)
Melanomul nodular (MN) reprezintă aproximativ 10-15% din melanoame și se găseste în mod obișnuit pe toate suprafețele corpului, în special pe trunchi la barbati. Aceste leziuni sunt cele mai simetrice și uniforme  melanoame și sunt de culoare maro sau negru. Faza de creștere radială poate să nu fie evidentă în MN; cu toate acestea, în cazul în care această etapă este evidentă, este de scurtă durată, deoarece tumora avanseaza rapid la faza de creștere pe verticală, făcând astfel MN o leziune cu risc ridicat. Aproximativ 5% din totalul MN sunt melanoame amelanocitare.
3. Melanom lentigo malign(10-15%)
Melanomul lentigo malign (MLM), de asemenea, reprezintă 10-15% din melanoame. De obicei, acestea se găsesc pe zonele expuse la soare (mână, gât). MLM poate avea zone de hipopigmentare și de multe ori sunt destul de mari. MLM provine dintr-o leziune precursoare lentigo malign.
4. Melanom lentiginos acral(2-8%)
Melanomul lentiginos acral (MLA) este singurul melanom care are o frecvență egală de negru și alb. Ele apar pe palme, tălpi și zonele subunghiale. Melanomul subunghial adesea este confundat cu hematomul subunghial (hemoragii “in aschie”). La fel ca MN, MLA este extrem de agresiv, cu progresie rapida de la faza radiala la faza de creștere pe verticală.
5. Melanom lentiginos al mucoasei(3%)
Melanomul lentiginos al mucoasei(MLM) se dezvoltă din epiteliul mucoasei care căptușește tractul respirator, gastrointestinal și genitourinar. Aceste leziuni reprezintă aproximativ 3% din melanoamele diagnosticate anual și pot apărea pe orice suprafață la nivelul mucoaselor, incluzand conjunctiva, cavitatea bucală, esofag, vagin, uretră feminina, penis si anus.
Melanoamele noncutanate frecvent sunt diagnosticate la pacienții cu vârsta înaintată. MLM pare a avea un curs mai agresiv decât melanomul cutanat, cu toate că acest lucru se poate datora diagnosticarii intr-un stadiu mai avansat al bolii decât melanoamele cutanate rapid evidente.
6. Melanomul desmoplastic
Melanomul desmoplastic este o formă mai puțin frecventa de melanom, histologic manifestă prin melanocite dermice într-un răspuns stromal dens.
Aceste leziuni sunt, de obicei, de obicei, nonpigmente si deobicei si-au pierdut calea producției de melanină. Lipsa de pigmentare și răspunsul stromal dens de multe ori interfera cu diagnosticul clinic și histologic. Apar cel mai frecvent la nivelul capului și gâtului, dar poate să apară si în alt sedii.  Melanomul desmoplastic poate avea caracteristici neurotrope și au fost asociate cu o rată ridicată de recurente locale. Multiple studii susțin afirmația conform căreia melanomul desmoplastic pur are un risc semnificativ mai mic de metastazare ganglionara, cu doar 1,4% pozitivitate a ganglionului santinela, comparativ cu 18,5% la cei cu melanom desmoplastic mixt. A existat o dezbatere cu privire la posibilitatea de a abandona stadializarea histologică a ganglionilor limfatici regionali la pacienții cu melanom desmoplastic. Poate fi necesar să se ia în considerare un prag mai mare pentru efectuarea biopsiei ganglionului limfatic santinela (SNB), la pacienții cu melanom pur desmoplastic, dar nu există nici un consens cu privire la această chestiune.
7 Alte sedii decât pielea
Majoritatea melanoamelor sunt in piele, dar alte sedii includ ochii, mucoasele, tractul gastrointestinal, tractul urogenital și leptomeningele. Melanomul metastatic cu sediu primar necunoscut poate fi găsit doar în ganglionii limfatici.
Semne şi simptome
Istoric familial
Un istoric familial de alunite(mole) neregulate, proeminente este important. Aproximativ 10% dintre toti pacientii cu melanom au un istoric familial de melanom. Acesti pacienti de obicei dezvolta melanom la o varsta mai timpurie si tind sa aiba mai multi nevi displazici. De asemenea, acești pacienți sunt mai susceptibili de a avea mai multe tumori primare.
Prezența unui sindrom de melanom familial ar trebui sa fie luat în considerare la pacienții cu istoric familial de cancer pancreatic sau astrocitom. Mutatii ale genei supresoare tumorale CDKN2A (cunoscuta sub numele de p16) sunt cele mai frecvente anomalii genetice gasite la aceste familii.
Istoric personal
Orice antecedente de melanom sunt importante, deoarece pacienții au un risc crescut de a dezvolta un al doilea melanom. Sunt pacienți care au raportat mai mult de 8 melanoame primare. Melanoamele primare multiple predomina in special la pacienții cu nevi displazici multipli. Termenul mole atipic familial sau sindromul melanom(FAMM) este folosit pentru a descrie această tendință ereditară de a dezvolta mai multi nevi displazici și melanoame. Melanomul primar multiplu apare la 4-5%.
Expunerea la soare
Pacientul trebuie intrebat cu privire la expunerea anterioară la soare, incluzand arsurile solare severe in copilarie. Capacitatea de a se bronza este de asemenea importanta, pentru ca persoanele care se bronzeaza usor sunt mai putin susceptibile de a dezvolta un melanom decat cei care se ard cu ușurință.
Alunițele
Pacientul trebuie intrebat cu privire la orice modificări observate la nivelul alunitelor, orice modificare în mărime, culoare, sau simetrie, precum și sângerare sau ulcerații ale leziunii. Modificări ale unei leziuni preexistente în ceea ce priveşte culoarea, mărirea în lăţime sau grosime, prurit, ulceraţie, sângerare poate indica prezenta unui melanoma. De asemenea pacientul trebuie interogat despre antecedente personale sau familiale de sindromul nevilor multipli.
Examinare fizică
O examinare a pielii in totalitate este esențială atunci când se evaluează un pacient cu un nev atipic sau un melanom. Examenul pielii trebuie efectuat la evaluarea inițială a pacientului și în timpul tuturor vizitelor ulterioare. Un studiu a constatat că cele mai multe melanoame diagnosticate in timpul unei perioade de 3 ani, nu au fost simptomele pacientului, dar au fost descoperite doar pentru că dermatologul a  efectuat o examinare a pielii in totalitate; Mai mult decât atât, aceste melanoame descoperite intamplator au mai multe sanse de a fi leziuni mai subțiri sau in situ.
Esențială pentru o examinare bună a pielii este o sală de examinare bine luminata și un pacient complet dezbrăcat.
Fotografierea și noile tehnici seriale si analiza computerizată a imaginii pot fi folositoare.
În timpul unei examinări a pielii, se evaluează numărul total al nevilor prezenti pe pielea pacientului. Trebuie incercata diferențierea între leziunile tipice și atipice.
ABCD-ul pentru diferențierea melanoamelor incipiente de nevi benigni includ următoarele:
• A – Asimetria (melanomul este o leziune mai probabil sa fie asimetrica)
• B – nereguli la margini (melanomul are mai multe sanse de a avea margini neregulate)
• C – Culoare (melanomul mai probabil sa fie negru foarte inchis sau albastru și să aibă variații de culoare spre deosebire de o aluniță benignă, care cel mai adesea are culoare uniformă și culoarea este cafeniu sau maro)
• D – Diametru (o alunita  < 6 mm în diametru, este de obicei benigna)
            Modificări ale unei leziuni preexistente (nev) în ceea ce priveşte culoarea, mărirea în lăţime sau grosime, prurit, ulceraţie, sângerare poate indica prezenta unui melanom.
Examinarea ganglionilor limfatici si a sediilor metatstatice regionale
În cazul în care un pacient este diagnosticat cu melanom, trebuie să se examineze toate grupele de ganglioni limfatici. Melanomul poate difuza prin vasele limfatice, ceea ce duce la invazia ganglionilor limfatici regionali și hematogen ceea ce duce la implicarea oricărui bazin ganglionar din organism.
Melanomul are o tendinta mare de a metastaza regional probabil prin difuzarea intralimfatica.
Acestea sunt cele mai frecvente din primele metastaze. Prezența metastazelor regionale este o constatare de prognostic negativ; cu toate acestea, există șansă de vindecare si supravietuire fara semne de boala pe termen lung pentru pacientii cu metastaze regionale, iar acestia trebuie să fie tratati cu intentie curativa ori de câte ori este posibil.
Metastazele regionale sunt definite după cum urmează:
1- Recidiva locală este cel mai bine definită ca reapariția melanomului in cicatrice de la excizia inițială sau la marginea grefei de piele în cazul în care care a fost utilizata pentru închidere.
2- Metastaze Satelite  pot să apară fie simultan cu diagnosticul original sau apara după excizia inițială. De obicei, recurentele care sunt separate de cicatrice, dar în 2 – 5 cm de ea sunt considerate metastaze satellite.
3- Metastaze in transit sunt recidive regionale la distanta mai mare de 5 cm de cicatrice, dar proximal de ganglionii limfatici regionali.
4- Metastaze ganglionare regionale sunt, de obicei în bazinul ganglionar limfatic de drenaj, care se află în apropierea leziunii.
Melanoamele antebrațului dreneaza de obicei la un ganglion axilar. Cu toate acestea, ganglion limfatic regional mai proximal poate fi un ganglion epitrochlear sau pur și simplu un nodul subcutanat într-o locație atipică. Odată cu utilizarea limfoscintigrafiei și biopsia ganglionului limfatic santinela (SNB) de rutina în melanom, astfel de noduli cu locații atipice sunt din ce în ce mai frecvent definiti. Este uneori dificil să se facă distincția dacă o metastaza in  tranzit este o metastază regională a pielii sau o  metastaza ganglionara adevarata.
Diagnostic diferential
– Carcinom bazocelular
– Carcinom cu celule scuamoase
– Carcinom sebaceu
– Tumori metastatice ale pielii
– Tumori cu celule fuziforme pigmentate
– Mycosis Fungoides
– Tumora epitelioida (Spitz)
– Leziuni melanocitare benigne
– Nev displazic
– Nev albastru
– Fibroxanthom atipic
– Keratoza actinica pigmentata
– hemangiom histiocitoid
 Considerații de abordare
Diagnosticul de melanom este confirmat prin biopsie excizionala. Pacientii cu ganglionii limfatici mariti clinic  si nici o dovada de boala la distanta ar trebui sa fie supusi unei disecții regionale complete a ganglionilor limfatici. Biopsia ganglionului limfatic santinela este adecvat la pacienți selectați cu T >1mm.
Studiile de laborator care sunt indicate includ următoarele:
– hemograma (CBC)
– teste de biochimie serice
– Lactat dehidrogenaza (LDH)
Studiile imagistice sunt adesea obținute la pacienții cu melanom nou diagnosticați, pentru a exclude boala la distanta clinic oculta. Cu toate acestea, dovezile disponibile sugereaza ca studiile de imagistica preoperatorii au costuri semnificative și ofera beneficii minime la majoritatea pacienților cu melanom. O meta-analiza a testelor de diagnostic utilizate in stadializarea melanomului a aratat ca ultrasonografia este cel mai bun studiu de imagistica pentru a diagnostica implicarea ganglionilor limfatici și că PET/CT este cel mai bun studiu de imagistica pentru a cauta alte sedii de metastaze.
Date histologice
Cu toate că nici o caracteristică histologică unică nu este patognomonica pentru melanom, există multe trăsături caracteristice. Atipii citologice sunt notate practic întotdeauna, cu celule marite care conțin nucleu mare pleomorf, hipercrom cu nucleoli proeminenti. Numeroase figuri mitotice de multe ori sunt notate.
Un model de creștere pagetoid cu o creștere ascendentă a melanocitelor, astfel încât acestea nu mai sunt limitate la stratul bazal, este considerat patognomonic pentru melanom de unii patologi.
Desi coloratiile imunohistochimice, de obicei, nu sunt necesare pentru diagnostic, ele sunt realizate în general pentru completare. Atat S-100 cat și homatropine metilbromide(HMB45) sunt pozitive in melanom. S-100 este extrem de sensibila, cu toate că nu este specifica, pentru melanom, in timp ce HMB45 este foarte specifica și moderat sensibila pentru melanom. Cele 2 coloratii, pot fi utile, în diagnosticarea melanoamelor slab diferențiate.
Teste de biochimie
Testele de biochimie pot da un indiciu pentru posibila boala metastatică. De exemplu, un nivel ridicat de fosfatază alcalină poate semnala metastaze la nivelul osului sau ficatului, in timp ce nivelurile crescute al testelor funcționale hepatice (aspartat aminotransferazei [AST], alanin aminotransferază [ALT]) poate indica prezenta metastazelor in ficat.
Proteina totală și albumină furnizează informații privind starea generala de sănătate și starea de nutriție a pacientului și pot obține informații de prognostic.
Mai multe regimuri de chimioterapie pot fi toxice pentru rinichi; prin urmare, determinarea creatininei si ureei este necesară înainte de inițierea oricărui tratament.
Lactatul dehidrogenaza
Nivelul LDH este crescut în multe afecțiuni, inclusiv multe boli maligne. Desi cresterea LDH nu este specifica pentru melanom, aceasta poate fi utila la diagnostic si in urmarirea pacientilor cu melanom. Un LDH semnificativ crescut la diagnostic sau la  o vizită de urmărire poate indica metastaze la distanta, in special in plamani si ficat.
Cu toate că specificitatea și sensibilitatea acestui test sunt scăzute, mai multe studii arata ca un nivel de LDH crescut este un factor predictiv independent pentru prognostic nefavorabil. Nivelul LDH acum este considerat ca făcând parte din sistemul de stadializare pentru melanom.
Radiografie toracică
Pentru pacienții cu stadiul I sau II de boala, o radiografie toracică este adesea efectuata, cu toate că rezultatul său va fi probabil negativ. Pana in prezent, niciun studiu nu susține efectuarea unei Radiografii la acești pacienți, dar o radiografie toracică normala la diagnostic furnizeaza o baza pentru comparație viitoare.
Pacienții cu boală în stadiul III, boala in tranzit sau recurenta locala trebuie să efectueze o radiografie toracică sau CT toracic, deoarece plamanii sunt de multe ori primul sediu al bolii metastatice.
RMN cerebral
Imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) a creierului trebuie să fie efectuata unui pacient cu metastaze la distanță cunoscute pentru a detecta boala metastatica cerebrala asimptomatică. Acest lucru este valabil mai ales pentru pacienții luati în considerare pentru tratament cu doze mari de interleukina-2.
RMN cerebral la pacientii fara boala metastatica cunoscuta trebuie sa fie rezervat pentru acei pacienți care sunt simptomatici.
Computer tomograf
CT toracic
O scanare CT toracică trebuie să fie inclusa în stadializarea unui pacient cu stadiul IV de boala (de exemplu, pacient cu metastaze la distanta cunoscute) pentru a detecta leziunile metastatice asimptomatice.
La pacienții cu stadiul I, II sau III de  boala, CT toracic trebuie efectuat numai în cazul în care este indicat clinic.
CT abdominal
O scanare CT a abdomenului de multe ori se efectueaza atunci când se evaluează un pacient cu stadiul III, cu recurenta locala sau boala in tranzit. Cu toate că randamentul este scăzut, o scanare CT negativa furnizeaza o baza pentru comparație viitoare.
CT la nivelul bazinului
Acest studiu este indicat doar în cazul în care un pacient are recurență regionala locala sub talie, este simptomatic sau are boala metastatică cunoscuta cu antecedente de tumora primara sub talie.
Tomografie cu emisie de pozitroni(PET-CT)
PET nu este indicata în stadiul incipient al bolii (stadiul I sau II), dar o scanare PET poate ajuta la stadializarea pacienților cu implicare ganglionara cunoscută sau boala în tranzit sau leziuni satelite. Multe studii raporteaza ca PET are o sensibilitate mai mare decât studiile radiografice convenționale pentru detectarea bolii metastatice.
O meta-analiză a constatat ca  PET-CT este cel mai bun studiu de imagistica pentru a găsi alte sedii de metastaze.  In particular, fluorodeoxyglucose (FDG) PET/CT este un instrument valoros pentru detectarea metastazelor suplimentare, ca parte a evaluarii preoperatori a pacienților cu melanom avansat sau metastazat. In cele din urma, PET-CT adesea este util în evaluarea răspunsului bolii metastatice la tratament.
            Biopsia tumorală Pentru leziunile mai mici de 2cm se recomandă biopsia excizională care include înlăturarea leziunii în totalitate, cu o mică margine de tegument normal (1-3mm).
            Pentru leziunile mai  mari de 2 cm se recomandă biopsie incizională care trebuie să conţină centrul leziunii, grăsimea subcutanată şi tegument normal.
            Principii de anatomie patologica:
–          biopsia trebuie citita de un anatomopatolog experimentat in leziuni dermatologice
–          elementele minime pe care trebuie sa le includa un buletin histopatologic sunt: grosimea tumorala in mm Breslow, ulceratia histologica(prezenta sau absenta), ritmul mitotic dermal /mm, nivelul Clark pentru leziunile > 1mm, marginile periferice si profunde ale biopsiei(negative sau pozitive)
–          microsatelitoza: este definita ca prezenta unei aglomerari tumorale mai mari de 0,05 mm diametru in dermul reticular, paniculul adipos sau vasele sanguine de sub tumora invaziva principala dar separata de aceasta de cel putin 0,3 mm tesut normal. Satelitoza microscopica se asociaza mai frecvent cu metastazele ganglionare regionale decat grosimea tumorala.
–          Locatia tumorii
–          Regresia tumorii
–          Faza de crestere verticala
–          Invazia angiolimfatica
–          Neurotropismul
–          Subtipul histologic
–          Desmoplazia pura sau mixta(asociata cu celule fuziforme sau celule epiteloide.
            Evolutie
Probabilitatea de recidiva specifica stadiului
Probabilitatea recurenței depinde de stadiul bolii primare la prezentare. Odată cu creșterea stadiului la prima prezentare, riscul de recurenta creste si distribuirea recidivelor se modifica. Ratele de recidiva pentru melanomul  in situ complet excizat, sunt suficient de mici încât pacienții sunt considerati vindecati în urma exciziei, cu excepția faptului că anumite subtipuri pot să recidiveze local (de exemplu, lentigo malign).
Pentru pacienții care se prezintă cu melanoma stadiul I-II și care sunt liberi de boala dupa tratamentul initial,  recurentele sunt distribuite după cum urmează: aproximativ 15% – 20% sunt locale sau in/tranzit, aproximativ 50% apar în ganglionii limfatici regionali, iar 29% sunt metastaze in sedii la distanță.
La pacienții care se prezintă cu melanom stadiul III, recidivele sunt mai probabil de a fi la distanta(~ 50%), iar restul împărțit între sedii locale și ganglionare. Creșterea substadializarii stadiului III la prezentarea initiala este asociata cu o mai mare proporție a recidivelor la distanta.
Momentul aparitiei Recurenței
In general, melanomul in stadiu incipient recidiveaza mai rar, dar într-o perioadă de timp mai lunga, în timp ce melanomul in stadiu tardiv recidiveaza  mai des si intr-o perioadă de timp mai scurta. Pentru toate stadiile de melanom, riscul de recurență în general, scade cu timpul (de la diagnostic), deși nu ajunge la zero niciodata.  Studiile indică faptul că riscul de recidiva se plafoneaza între 2% până la 5%. Recurența tardiva(mai mult de 10 ani de la diagnosticare), este bine documentată, în special pentru pacienții care se prezintă inițial cu melanom stadiu incipient. Datele din mai multe studii sugerează că timpul necesar pentru ca riscul de recurență sa ajunge la platoul cel mai scăzut depinde de stadiul bolii la prezentare. Intr-un studiu retrospectiv al pacienților care s-au prezentat initial cu melanomul  stadiul I (N = 1568), 80% din cele 293 recurente s-au dezvoltat în primii 3 ani, dar unele recurente (<8%) au fost detectate la 5 până la 10 ani de la data initiala a tratamentului. Un studiu prospectiv a constatat că pentru pacienții cu stadiul I sau II, la prezentarea initiala, riscul recurenței a atins un nivel scăzut la 4,4 ani de la diagnostic. Pentru pacienții care se prezintă inițial cu boală în stadiul III, riscul de recurență a atins nivelul scăzut după numai 2.7 ani. Recidiva la sedii la distanță apar într-un interval de timp mai lung decât recurentele locale sau regionale și toate tipurile de recurență (locale, regionale și la distanță) se dezvolta mai rapid la pacienții care au avut boală mai avansată la prezentarea  initiala.  Cu toate acestea, peste 95% din recurentele ganglionare și la distanta observate au fost detectate în termen de 3 ani pentru melanomul stadiu IIIA și IIIB, și în termen de 2 ani pentru melanomul stadiul IIIC. Pe scurt, pacienții care au boală mai avansată la prezentare sunt mai susceptibili de recurență și  vor recidiva mai repede. Pacienţii care au boală mai puțin avansată la prezentare recidiveaza mai putin probabil și va recidiva mai lent, cu întârzieri lungi asociate cu dezvoltarea recidivelor in sedii la distanta. La pacienții care au avut deja o recurență, recidivele ulterioare tind să se producă la interval progresiv mai scurte.
Metastazele regionale
Melanomul are o tendinta mare de a metastaza regional probabil prin difuzarea intralimfatica.
Orice pacient cu metastaze regionale este considerat stadiul III.
Acestea sunt cele mai frecvente din primele metastaze. Prezența metastazelor regionale este o constatare de prognostic negativ; cu toate acestea, există șansă de vindecare si supravietuire fara semne de boala pe termen lung pentru pacientii cu metastaze regionale, iar acestia trebuie să fie tratati cu intentie curativa ori de câte ori este posibil.
Metastazele regionale sunt definite după cum urmează:
1- Recidiva locală este cel mai bine definită ca reapariția melanomului in cicatrice de la excizia inițială sau la marginea grefei de piele în cazul în care care a fost utilizata pentru închidere.
2- Metastaze Satelite  pot să apară fie simultan cu diagnosticul original sau apara după excizia inițială. De obicei, recurentele care sunt separate de cicatrice, dar în 2 – 5 cm de ea, sunt considerate metastaze satellite.
3- Metastaze in transit sunt recidive regionale la distanta mai mare de 5 cm de cicatrice, dar proximal de ganglionii limfatici regionali.
4- Metastaze ganglionare regionale sunt, de obicei în bazinul ganglionar limfatic de drenaj, care se află în apropierea leziunii.
Astfel, de exemplu, melanoamele antebrațului dreneaza de obicei la un ganglion axilar. Cu toate acestea, ganglionul limfatic regional mai proximal poate fi un ganglion epitrochlear sau pur și simplu un nodul subcutanat într-o locație atipică. Odată cu utilizarea limfoscintigrafiei și biopsiei ganglionului limfatic santinela (SNB) de rutina în melanom, astfel de noduli cu locații atipice sunt din ce în ce mai frecvent definiti. Este uneori dificil să se facă distincția dacă o metastaza in  tranzit este o metastază regională a pielii sau o  metastaza ganglionara adevarata.
Metatstaze la distanta
Orice pacient cu metastaze la distanta este considerat stadiul IV. Metastazele la distanță pot afecta pielea sau țesuturile moi la distanță de un sediu primar cunoscut  sau viscerele, oasele sau creierul. Prognosticul este mai bun pentru metastazele cutanate și ale țesutului subcutanat, care sunt considerate M1a, decât pentru metastazele pulmonare (M1B) sau alte metastaze la distanta (M1c). In plus, un LDH seric crescut în caz de metastaze la distanta este asociat cu un prognostic prost si este considerat boala M1c.
Momentul aparitiei metastazelor la distanță
Este mai puțin frecvent la pacienții cu melanom de se prezenta initial cu boala stadiul IV. Cei mai multi pacienti care dezvolta metastaze la distanta fac acest lucru după un interval de la tratamentul inițial pentru boala localizată sau pentru boala metastatică regional.
De multe ori, metastazele devin evidente în termen de 2 până la 3 ani de la diagnosticare, dar metastaze întârziate sunt commune  si pentru melanom, metastaze regionale sau la distanță au apărut după intervale de timp măsurate în decade. În general, intervalul pentru detectarea metastazelor la distanta este mai scurt pentru pacienții care se prezintă inițial cu boala stadiu avansat(de exemplu, stadiul IIB-III) și este cel mai lung pentru pacienții care se prezintă cu melanoame subțiri localizate clinic (de exemplu, stadiul IA).
Modelele de Metastaze
Aproximativ 60% până la 80% din primele metastaze sunt la sedii locale sau regionale, incluzand ganglionii limfatici regionali. Cele mai frecvente sedii de metastaze viscerale sunt plămânul, ficatul (aproximativ 10% fiecare) și metastazele cutanate la distanta. Dupa o metastaza initiala, metastazele ulterioare sunt mai frecvent viscerale sau la distanta si apar din ce in ce multe. Sedii comune viscerale ale metastazelor sunt plămânul, ficatul, creierul, tractul gastro-intestinal (în special  intestinal subtire), oasele și glanda suprarenală.
Factori de prognostic in metastazele la distanta
Noile terapii sistemice active pentru melanomul avansat a schimbat prognosticul pacienților. Cu toate acestea, nicio urmarire  pe termen nu este disponibila pentru cele mai recente studii. Fara tratament sau cu terapiile de cele mai multe ori ineficiente, pacienții cu melanom stadiul IV au o supravietuire medie de 12 luni, de  6- 9 luni pentru cei care s-au prezentat cu boala metastatica viscerala(M1c), de 15 luni pentru cei care au prezentat numai metastaze cutanate și in ganglionii limfatici(M1a) iar pacienții cu metastaze pulmonare ca unicul sediu de afectare viscerala (M1b) au avut un prognostic intermediar. Factorii de prognostic negativ în melanomul stadiul IV mai include, un număr mare de sedii metastatice, nivel crescut de LDH și status performanță prost.
Riscul de a dezvolta un al doilea melanom primar
Pacienții vindecati de un melanom primar inițial au un risc crescut de dezvolta un al doilea melanom primar. Cu toate că ratele variază, cele mai multe studii au raportat că ~ 2% până la 10% dintre pacienții cu primul melanom primar vor dezvolta al doilea melanom primar secundar. Riscul de dezvolta un al doilea melanom primar(secundar) in general, scade cu timpul de la diagnosticarea primului melanom primar. Aproximativ o treime(33%) din  melanoamele primare secundare sunt identificate în același timp sau în primele 3 luni de la diagnosticul primului melanoma primar si aproximativ jumatate(50%) sunt diagnosticate în primul an. Pentru pacienții care au dezvoltat deja  2 melanoame primare, riscul de a dezvolta un al treilea melanoma este mai mare (16% până la 1 an, 31% până la 5 ani) . Melanoamele primare secundare au sansa să apară în aceeași regiune a corpului ca și leziunea inițială si sunt de obicei, mai subțiri decât leziunea inițială, posibil datorită supravegherii clinice crescute. Probabilitatea de a dezvolta un al doilea melanom primar este crescută prin prezența nevilor atipici/displazici și un istoric familial pozitiv de melanoma.
            Screening-ul constă în istoric şi examinarea întregului corp la lumina zilei. Pentru populaţia generală peste vârsta de 20 de ani se recomandă un examen al tegumentului la 3 ani, iar la populaţia cu risc crescut se recomandă examen clinic anual.
            Prevenţia se face prin evitarea expunerii la soare între orele 1000 şi 1600, utilizarea de substanţe protectoare, haine protectoare, autoexaminarea, excizia nevilor atipici la pacienţii cu istoric personal de melanom.
          Examenul Histopatologic
1.Creştere
Melanoamele au două faze de creștere, radiala și verticala. În timpul fazei de creștere radială, celulele maligne cresc într-o manieră radială în epiderm. Cu timpul, cele mai multe melanoame trec la faza de creștere pe verticală, în care celulele maligne invadeaza dermul si dezvolta capacitatea de a metastaza.
2.Microstadializare
a. Grosimea tumorii primare Breslow constituie un parametru prognostic.    Se  măsoară grosimea tumorii de la nivelul stratului granular al epidermului până la cele mai profunde celule melanocitare. Probabilitatea de a metastaza  este mai mare când grosimea tumorii depăşeşte 1,75-2mm.
pT1- tumora ≤ 0,75 mm în grosime
pT2- tumora > 0,75 mm dar ≤ 1,5 mm în grosime
pT3- tumora >1,5mm dar ≤ 4 mm în grosime
pT4 – tumora > 4 mm în grosime
            Pe baza profunzimii invaziei locale se apreciază riscul de recidivă locală şi  metastazare  la distanţă:
–     melanomul malign cu profunzimea invaziei < 1 mm: riscul de recidivă locală şi metastazare la distanţă este mai mic de 5%
–     melanomul malign cu profunzimea invaziei între 1mm – 4mm are un risc crescut de metastaze regionale de până la 40% şi de metastazare la distanţă de 20%
–     melanomul malign cu profunzimea invaziei > 4mm are un risc de metastaze regionale de 60% şi de metastazare la distanţă de 70%
b. Nivelul de invazie Clark
q       Nivelul Clark I: leziunea se află în epiderm, fără a invada membrana bazală.
q       Nivelul Clark II: leziunea a depăşit membrana bazală, invadând dermul papilar.
q       Nivelul Clark III: leziunea invadează interfaţa derm papilar/derm reticular.
q       Nivelul Clark IV: leziunea invadează dermul reticular.
q       Nivelul Clark V: leziunea invadează grăsimea subcutanată subiacentă.
3.Evaluarea indexuluii mitotic
Pentru evaluarea indexului mitotic, anatomopatologul contorizează numărul de celule într-o anumita cantitate de tesut de melanom, care sunt în proces de diviziune. O rată mai mare mitotica înseamnă că procesul canceros este mai probabil să crească și să se răspândească. Rata mitotica este utilizata la stadializarea melanomului subțire.
4.Microsatelitoza
Microsatelitoza este definita ca „prezența cuiburilor tumorale mai mari de 0,05 mm în diametru in dermul reticular, panniculus sau vasele de sub tumora invaziva principala, dar separat de acesta de cel puțin 0,3 mm de țesut normal. “Sateliții microscopici ” sunt mai puternic asociati cu meatastaze in ganglionii limfatici regionali decat grosimea melanomului primar.
5.Testarea BRAF Deși există un interes în tehnicile moleculare de prognostic mai noi, cum ar fi profilul expresiei genelor, pentru a diferentia un melanom cu risc scazut pentru metastazare comparativ cu unul cu risc ridicat, testarea genetica de rutină a melanoamelor cutanate primare (înainte sau dupa biopsia ganglionului limfatic santinela) nu este recomandata in afara unui studiu clinic.
In absența bolii metastatice, nu se recomandă testarea BRAF a melanomul cutanat primar.
4.Raportul anatomopatologic trebuie sa contina:
-grosimea Breslow
-prezenta sau absenta ulceratiei
-Ritmul mitotic dermal

-nivelul Clark(pentru leziunile nonulcerate unde ritmul mitotic nu este determinat, pentru leziunile  ≤ 1 mm)
-Microsatellitosis(prezenta sau absenta)
-evaluarea marginilor periferice sau profunde
-desmoplazia pură prezenta sau absenta
Pentru raportul de patologie,  NCCN recomandă ca minim, includerea grosimii Breslow, statusul ulcerației, ritmul mitotic (# / mm2), statusul marginilor profunde și periferice (pozitive sau negative), prezența sau absența microsateliților, daca este prezenta desmoplazia pura și nivelul Clark pentru leziunile nonulcerate  ≤  1,0 mm în cazul în care ritmul mitotic nu este determinat. În mod ideal, indexul mitotic ar trebui să fie raportat pentru toate leziunile, deoarece este un predictor independent al rezultatelor. Atunci când se suspectează melanom pur desmoplastic, consultul multidisciplinar incluzand un dermatopathologist cu experiență este recomandat pentru determinarea opțiunilor de stadializare și de tratament.
CGH sau FISH trebuie luate în considerare pentru a detecta prezența mutatiilor genice in caz leziuni echivoce histologic. Deși există un interes în tehnici moleculare mai noi de prognostic, cum ar fi profilul expresiei genelor pentru a ajuta la diferențierea tumorilor benigne de cele maligne, sau pentru a ajuta diferentierea melanoamelor cu risc scazut comparat cu risc crescut pentru metastaze, testarea genetică de rutina a melanoamelor cutanate primare (inainte sau după biopsia ganglionului limfatic santinelă [SLN]) nu este recomandata in afara unui studiu clinic.
Pentru pacienții în stadiul III, se recomandă raportarea numărului de ganglioni pozitivi, numărul total de ganglioni examinati si prezența sau absența extensiei tumorale extraganglionar.
În plus, se recomandă înregistrarea dimensiunii și localizarii tumorii prezente în ganglionul santinela pozitiv. Pentru pacientii stadiul IV, medicul este responsabil pentru raportarea numărului și sediilor de boala metastatică. Pe lângă confirmarea histologica a bolii metastatice ori de câte ori este posibil, patologii trebuie   să testeze și să raporteze prezența sau absența mutatiilor genetice (BRAF, KIT) care pot avea un impact pe opțiunile de tratament la pacienții cu melanom metastatic. Deoarece acești inhibitori ai BRAF sau KIT sunt recomandati numai pentru pacienții cu boală avansată, analize mutaționale BRAF si c-KIT sunt utile clinic numai pentru pacienții cu boală avansată având în vedere aceste terapii moleculare directionate.
In absenta bolii metastatice, testarea melanomului cutanat primar pentru mutatii BRAF nu se recomandă  .
Evaluarea si stadializare clinica   
După ce diagnosticul de melanom cutanat a fost confirmat, trebuie obținut un istoric detaliat al antecedentelor personale și de familie, incluzand orice istoric personal de melanom anterior sau nevi displazici. Examinarea fizica a pacienților cu melanom invaziv, trebuie să puna o atenție deosebită pe zona locoregionala și ganglionii limfatici locoregionali ai melanomului stabilit. O examinare dermatologică completă este recomandată pentru toți pacienții cu melanom nou diagnosticati. Pacienții pot fi stadializati clinic după microstadializarea histopatologica a tumorii primare și un istoric și examen fizic complet(H & P), așa cum este descris mai sus. Pacienții cu melanom in situ sunt stadiul 0. Pacienții cu melanom invaziv (non in-situ) si ganglionii negativi clinic sunt stadiul I-II. Ghidurile NCCN stadializeaza suplimentar stadiul I în trei grupe pe baza riscului de afectare a ganglionilor limfatici. Pacienții cu ganglioni regionali palpabili, precum și cei cu boala în transit sau boala microsatellita sunt stadiul clinic III. Pacientii cu metastaze la distanta sunt stadiul clinic IV, și ar trebui să fie subclasificati ulterior prin înregistrarea tuturor sediilor metastatice si a LDH seric (în limite normale sau crescute).
Pe baza evaluarii preliminare si stadializarii clinice, pacientii sunt stratificati într-una dintre cele șase grupuri ulterioare de workup si tratament:
– Stadiul 0 (melanom in situ); sau stadiul IA sau IB, cu o grosime ≤ 0,75, indiferent de alte caracteristici (de exemplu, ulcerație, indice mitotic)
.- Stadiul IA cu o grosime in mm de 0.76-1.0, fara ulcerații și index mitotic 0 per mm2
– Stadiul IB cu o grosime de 0,76 –  1,0 mm, cu ulcerații sau indice  mitotic ≥ 1 pe mm2; sau stadiul IB sau II cu grosime de 1,0 mm, cu orice caracteristică (de exemplu, cu sau fără ulcerații, orice index mitotic) și ganglioni clinic prezenti.
– Stadiul  III cu  cu ganglioni detectati clinic (palpabili) pozitivi, noduli satelliti microscopic (de la evaluarea leziunii primare) și / sau boala în tranzit
– Metastaze Satelite  pot să apară fie simultan cu diagnosticul original sau apar după excizia inițială. De obicei, recurentele care sunt separate de cicatrice, dar la  2cm – 5 cm de ea sunt considerate metastaze satellite.
Metastaze in transit sunt recidive regionale la distanta mai mare de 5 cm de cicatrice, dar proximal de ganglionii limfatici regionali.
Metastaze ganglionare regionale sunt, de obicei în bazinul ganglionar limfatic de drenaj, care se află în apropierea leziunii.
– Stadiul IV (boala metastatica la distanta)
Cele mai frecvente sedii de metastaze viscerale sunt plămânul și ficatul (aproximativ 10% fiecare); și metastazele cutanate la distanta sunt de asemenea frecvente. Sedii comune viscerale ale metastazelor sunt plămânul, ficatul, creierul, tractul gastro-intestinal (în special  intestinal subtire), oasele și glanda suprarenală.
Evaluarea și stadializarea Patologică
Stadiul 0, I și II
S-a subliniat importanța unei examinări fizice atente a sediului primar, a căilor limfatice regionale și a  bazinului ganglionar limfatic si restului pielii. Cu toate ca ultrasonografia bazinului ganglionar nu este un substitut pentru biopsia SLN, ultrasonografia ar trebui să fie luata în considerare la pacientii cu un examen fizic al ganglionilor limfatici regionali echivoc înainte de biopsia ganglionului santinela(SLNB). Anomaliile sau leziunile suspecte la ultrasunografia bazinului ganglionar ar trebui să fie confirmate histologic. Imagistica de rutina în secțiune transversală (CT, PET / CT sau RMN-ul) nu este recomandata pentru acești pacienți.
Teste de sânge de rutină nu sunt recomandate pentru pacienții cu melanom in situ sau în stadiul I și II de boala.
Biopsia ganglionului santinela
Nu se recomanda biopsia ganglionului santinela(SLNB) pentru pacienti cu melanom in situ (stadiul 0). Conform datelor, grosimea Breslow este principalul factor asociat cu pozitivitatea SLN. În general, nu se recomanda biopsia ganglionului santinela(SLN) pentru leziunile stadiul IA sau IB, care sunt foarte subțiri (≤ 0.75 mm), cu excepția cazului in care exista incertitudine cu privire la caracterul adecvat al microstadializarii. Factorii de risc convenționali cum ar fi ulcerație, ritm mitotic ridicat și invazia limfovasculară sunt puțin frecvente în melanoame cu grosime  ≤ 0,75 mm. În cazuri rare cand exista un singur factor de risc crescut, decizia cu privire la biopsia SLN ar trebui lăsată la latitudinea pacientului și a medicului curant. Biopsia SLN ar trebui să fie, în general, discutata și oferita pentru pacienții cu stadiul IB cu risc mai mare (> 1 mm grosime, sau 0.76-1.0 mm grosime, cu ulcerații sau ritm mitotic ≥1 pe mm2) sau melanom stadiul II.
Biopsia SLN este un instrument important de stadializare, dar nu a fost demonstrat ca imbunatateste supravietuirea specifica bolii in randul tuturor pacientilor. S-a sugerat că biopsia SLN este asociata cu o ameliorare a SV fara metastaze la distanta in randul pacientilor cu melanom malign cu grosimea de 1,2-3,5 mm comparativ cu melanoame de grosime similara, care sunt observate inițial și ulterior dezvolta clinic metastaze ganglionare.
Se recomanda Ultrasonografia bazinului ganglionar inainte de biopsia SLN pentru pacientii cu melanom cu un examen fizic al ganglionilor limfatici echivoc. Ultrasonografia bazinului ganglionar nu este un substitut pentru biopsia SLN. Ultrasonografia negativa a bazinului ganglionar nu este un substitut pentru biopsia ganglionilor limfatici suspecti clinic. Anomaliile sau leziunile suspecte la Ultrasonografia bazinului ganglionar ar trebui să fie confirmate histologic.
Examinarea patologică meticuloasă a tuturor ganglionilor santinelă este obligatorie.
La pacienții care altfel ar fi candidați pentru biopsia SLN, decizia de a nu o efectua se poate baza pe comorbidități semnificative sau preferinta individuala a pacientului. Există controverse în ceea ce privește criteriile de diagnostic pentru probabilitatea unui ganglion santinelă pozitiv și semnificația prognostică a ganglionului santinelă în melanomul desmoplastic pur. Clinicienii pot lua în considerare renunțarea la biopsia SLN la pacientii cu melanom desmoplastic pur confirmat.
Stadiul III
Stadiul III prin ganglion santinela pozitiv
S-a recunoscut randamentul scăzut al screeningului prin CT sau scanarea PET/CT la pacientii cu un ganglion limfatic santinelă pozitiv. Bazat pe rezultatele studiilor raportate în literatura de specialitate, a existat un consens că imagistica în secțiune transversală ar putea fi luata în considerare la momentul initial pentru stadializare (categoria 2B) sau pentru a evalua semne sau simptome specifice (categoria 2A).
Stadiul III prin ganglioni regionali clinic pozitivi
Pentru pacienții care se prezintă cu stadiul clinic III de boala, care au ganglioni pozitivi clinic (e) se crede că este necesar să se confirme suspiciunea de boala metastatica regionala, de preferință cu FNA sau cu core biopsy, biopsie incizională sau excizionala a ganglionilor limfatici mariti clinic. În cazul în care FNA este non-diagnostica în situatia de mare suspiciune clinică, este adecvata biopsia excisionala planificata, avand in minte disectia ganglionilor limfatici terapeutica (TLND). O scanare CT pelvina este recomandată în caz de  limfadenopatie inghinofemurala pentru a exclude o limfadenopatie pelviena sau retroperitoneala asociata. Stadiul III prin noduli “în transit”
Pentru grupul mic de pacienți care se prezintă cu stadiul III prin microsatellitoza sau boala “în tranzit”, evaluarea descrisa mai sus pentru stadiul III prin boala ganglionara clinica, incluzand confirmarea histologică a metastazelor “în transit” si imagistica în secțiune transversal(CT, RMN, PET-CT), este adecvata. Biopsia SLN poate fi luata în considerare pentru pacienții cu boală stadiul III prin nodul solitar “in transit” rezecabil (recomandare categoria 2B
Stadiul IV
Pentru pacienții care se prezintă cu stadiul IV de boala metastatica la distanta, este necesar să se confirme suspiciunea de boala metastatică fie cu FNA sau core biopsy, biosie incizională sau excizionala a metastazelor. Analizele genetice (mutatii BRAF sau KIT) sunt adecvate pentru pacienții luati în considerare pentru tratamentul cu terapie directionata sau în cazul în care statusul mutațional este relevant pentru eligibilitatea de participare la un studiu clinic. Pentru a se asigura că material metastatic adecvat este disponibil pentru analiza mutațională, este de preferat biopsia (core biopsy, biopsia excizionala sau incisionala), în cazul în care terapia inițială este sistemică.
Metastazele cerebrale nu sunt de obicei tratate fără confirmare histologică.
Se recomanda CT abdominală / pelvină si toracic, cu sau făra PET/CT la pacienții cu melanom stadiul IV. Deoarece pacienții cu melanom metastatic, au o incidenta mare de metastaze cerebrale, RMN sau CT cerebral cu contrast trebuie efectuate la prezentare la pacientii cu stadiul IV de boala. RMN-ul cerebral este, de asemenea, recomandat în cazul în care pacienții au simptome chiar minime sau constatări fizice sugestive pentru implicarea SNC sau în cazul în care rezultatele de imagistica ar afecta deciziile cu privire la tratament. Cu toate că LDH nu este un marker sensibil pentru detectarea bolii metastatice, se recunoaște valoarea sa de prognostic. Se recomandă ca  LDH seric sa fie obținut la diagnosticarea bolii în stadiul IV. Alte teste de sânge se pot face la latitudinea medicului curant.
Pentru stadializare(rezumat) se recomandă:
·        istoric, examen clinic,
·        hemoleucogramă, teste biochimice renale, hepatice, LDH,
·        radiografie pulmonară, scintigrafii osoase, hepatice şi cerebrale (numai în caz de suspiciune de metastaze),
·        C.T. pulmonar, hepatic, cerebral numai în caz de suspiciune de metastaze sau std. III si IV de boală,
·        limfoscintigrafie pentru detectarea ganglionului santinelă
·        examenul histologic şi  imunohistochimic al ganglionului santinela.
·        RMN cranian se recomanda la pacientii cu metastaze la distanta pentru a detecta o boala metastatica asimptomatica. La pacientii fara metastaze se recomanda numai in cazul aparitiei simptomelor.
·        Ecografia este cel mai bun test imagistic pentru a diagnostica invazia ganglionara.
·        PET/CT(FDG) este cel mai bun studiu imagistic pentru a depista alte sedii metastatice. Se recomanda la pacientii cu metastaze ganglionare, metastaze in tranzit sau satelite si la pacientii cu boala metastatica sau avansata pentru a depista alte sedii la distanta de boala.
Biopsia ganglionului limfatic santinela(SLNB)
 Biopsia SLN ar trebui să fie, în general, discutata și oferita la pacienții cu stadiul IB cu risc mai mare (> 1 mm grosime, sau 0.76-1.0 mm grosime, cu ulcerații sau ritm mitotic ≥1 pe mm2) sau melanom stadiul II.
Lactic-dehidrogenaza (LDH) constituie un marker tumoral pentru boala metastatică hepatică sau pulmonara. LDH este crescut in multe afectiuni inclusiv boli maligne. Desi specificitatea si sensibilitatea acestui test este scazuta s-a aratat ca LDH este un factor predictiv pentru prognostic prost. Nivelul lDH este cosiderat parte a sistemului de stadializare in melanom
Nivelul polipeptidului S-100 β Pacienţii pozitivi  pentru acest marker au o supravieţuire mai mică  de 2,7 ori decât pacienţii negativi.
Stadializare
 Stadializare clinică include microstadializarea melanomului primar și evaluarea clinică / radiologica pentru metastaze. Prin convenție, ar trebui să fie utilizata după excizia completă a melanomului primar cu evaluarea clinica pentru  metastazele regionale și la distanță.
Stadializare patologica include microstadializarea melanomului primar și informatii patologice despre ganglioni limfatici regionali după limfadenectomia partiala sau completă. Pacientii cu stadiu patologic 0 sau stadiul IA  fac excepție; nu necesită evaluarea patologica a ganglionilor limfatici.
Micrometastazele sunt diagnosticate dupa biopsia ganglionului limfatic santinela si limfadenectomia de completare (în cazul în care se efectuează).
Macrometastazele sunt definite ca metastaze ganglionare detectabile clinic confirmate prin limfadenectomie terapeutică sau în cazul in care metastazele ganglionare prezinta extensie extracapsulara macroscopica.
Metastaza în tranzit sunt recidive regionale care implică tegumentul sau ţesutul subcutanat la distanta mai mare de 5 cm de tumora primară sau cicatricea operatorie, dar nu depăşeşte(proximal de) bazinul ganglionilor limfatici regionali.
Metastaze Satelite  pot să apară fie simultan cu diagnosticul original sau apara după excizia inițială. De obicei, recurentele care sunt separate de cicatrice, dar în 2 – 5 cm de ea sunt considerate metastaze satellite.
Microsatelitoza  este definita ca „prezența cuiburilor tumorale mai mari de 0,05 mm în diametru in dermul reticular, panniculul adipos sau vasele de sub tumora invaziva principala, dar separat de acesta de cel puțin 0,3 mm de țesut normal. “Sateliții microscopici ” sunt mai puternic asociati cu meatastaze in ganglionii limfatici regionali decat grosimea melanomului primar.
Stadializarea AJCC a melanomului malign (2010)
Tumora primară (T)
pTx- tumora primară nu poate fi evaluate(chiuretata, regresie marcata)
pT0- nu există semne de tumoră primară
pTis- melanom in situ, nivel Clark  (leziune malignă neinvazivă, hiperplazie melanocitară atipică, displazie melanocitară severă)
pT1 – tumora ≤ 1 mm în grosime şi invadează dermul papilar (nivel Clark II)
                        a. fara ulceratie si mitoze < 1/mm2; b. Cu ulceratie sau mitoze ≥ 1/mm2
pT2 – tumora > 1mm dar < 2 mm în grosime şi/sau invadează interfaţa derm papilar/derm reticular (nivel Clark III)
                        a. fara ulceratie; b. cu ulceratie
pT3 – tumora > 2 mm ≤ 4 mm în grosime şi/sau invadează dermul reticular (nivel Clark IV)
pT3a – fara ulceratie
pT3b – cu ulceratie
pT4 – tumora > 4 mm în grosime
pT4a – fara ulceratie
pT4b – cu ulceratie
Ganglionii limfatici regionali (N)
Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi(anterior eliminate pentru alt motiv)
N0- nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1- metastaze într-un singur ganglion limfatic
                        a.micrometastaza(clinic ocult)
                        b. macrometastaza(clinic aparent)
N2 – metastaze in 2-3 ganglioni limnfatici
                        N2a.- micrometastaze
                        N2b.-macrometastaze
                        N2c.-metastaze in tranzit, noduli satelilti fara metastaze ganglionare
Metastaza în tranzit implică tegumentul sau ţesutul subcutanat la mai mult de 5 cm de tumora primară, dar nu depăşeşte ganglionii limfatici regionali. Nodulii satelitii sunt situati la o distanţă  de 2- 5 cm de tumora primară
                        N3 – 4 sau mai multi ganglioni metastatici sau bloc ganglionar sau metastaze in tranzit sau satelite cu metastaze ganglionare
Metastaze la distanţă (M)
M0 – nu există metastaze la distanţă
M1a – metastaze cutanate sau în ţesutul subcutanat sau ganglioni limfatici în afara ganglionilor limfatici regionali, LDH normal
M1b- metastaze pulmonare, LDH normal
M1c- Toate tipurile de metastaze viscerale sau la distanta asociate cu LDH crescut
Stadii
Std.0                 pTis                        N0                        M0
Std.I            pT1a                        N0                       M0
Std.IB              pT1b, pT2a            N0                       M0
Std.IIA              pT2b, pT3a          N0                        M0
Std.IIB              pT3b, pT4a         N0                        M0
Std.IIC              pT4b                     N0                        M0
Std.III              orice T               N1-3                             M0
Std IIIA         pT(1-4)a             N1a-N2a                      M0
Std IIIB          pT(1-4)b            N1a-N2a                      M0
                            pT(1-4)a           N1b-N2b-N2 c            M0
                    orice T                        N3                               M0
Std.IV     Orice T              Orice N                                 M1
Tratament
Indicatie Terapeutica
Stdadiu I şi IIA(T2b,T3a), IIB(T3b, T4a), IIC(T4b)
a)      pTis(melanoma in situ).  Se indică excizie chirurgicală largă şi urmărire
b)     pT1A,B(< 1mm) şi pT2A (> 1mm), fara ulceratie. Se indică excizie chirurgicală largă şi urmărire
c)     pT2B (> 1 mm), cu ulceratie şi pT3(2-4 mm). Se recomandă excizie chirurgicală largă, limfoscintigrafie sau injectare de colorant în jurul tumorii pentru a depista ganglionul limfatic santinelă urmat de biopsia ganglionului limfatic santinelă:
1)     ganglion limfatic santinelă negativ. Se indică  urmărire.
2)     ganglion limfatic santinelă pozitiv. Se recomandă, trial clinic, observatie sau terapie adjuvantă: Interferon α
c)     pT4(>4mm). Tratamentul indicat este excizia chirurgicală largă plus biopsia ganglionului santinelă. In cazul in care ganglionul este pozitiv se recomanda trial clinic, observatie sau terapie adjuvantă cu Interferon.
 Pentru stadiile IA dupa interventie se recomanda observatie.
Pentru stadiile IB, IIA dupa interventie se recomanda trial clinic daca este disponibil sau observatie.
Pentru stadiile IIB, IIC dupa interventie se recomanda trial clinic daca este disponibil sau observatie sau interferon alfa(categoria 2b), high dose, timp de 1 an.
Stdadiul III
Disectia ganglionara limfatica completa(CLND) contribuie la stadializare. Impactul său asupra controlului bolii regionale și supraviețuirii globale este focusat de studii clinice in curs de desfasurare. Factorii care prezic pozitivitatea ganglionilor limfatici non-santinela includ incarcatura tumorala a ganglionului santinela, numărul de ganglioni pozitivi și grosimea/ulcerația tumorii primare.
A) Ganglion santinela pozitiv. Se recomandă disecţie ganglionară terapeutică. Dacă restul ganglionilor limfatici sunt negativi se recomandă:
– trial clinic sau
-urmărire postterapeutică sau
-interferon alfa sau
-ipilimumab doze mari(categoria 2b).
B)  Adenopatii clinic palpabile. Se recomandă disecţie ganglionară terapeutică.
Dacă ganglionii limfatici sunt pozitivi se recomanda:
– trial clinic sau
-observatie sau
-terapie adjuvantă cu Interferon alfa sau
-ipilimumab doze mari(categoria 2b) sau
-biochimioterapie(categoria 2b) sau
-radioterapie pe regiunea ganglionara la pacienti selectati cu risc crescut bazat pe localizare, marime, numarul ganglionilor invadati si/sau extensia macroscopica extranodala(categoria 2b).
Dacă ganglionii limfatici sunt negativi se recomandă urmărire postterapeutică.
C)   Metastaze în tranzit (75% apar la membrele inferioare) Metastaza in-tranzit este definita ca tumora intralimfatica în piele sau țesutul subcutanat la mai mult de 2 cm de tumora primară, dar nu dincolo de cel mai apropiat bazin ganglionar limfatic regional.
I. Optiuni terapeutice locale
a) Se indică  rezecţie chirurgicală pentru leziunile mici şi în număr limitat.(urmată de terapie adjuvantă cu Interferon).
b). Injectii intralezionale cu:
– Talimogene laherparepvec(T-VEC), (categoria 1). T-VEC a fost asociat cu o rată de răspuns (cu o durată de ≥ 6 luni) de 16% la pacienții selectati cu melanom metastatic, inoperabil. Eficacitatea a fost observată în stadiul IIIB, IIIC și stadiul IV M1a si a fost mai probabila la pacientii netratati anterior.
– BCG(categoria 2b)
– Interferon (categoria 2 b)
– Interleukina 2(categoria 2)
c)Terapia ablativa locala(categoria 2b)
d) Imiquimod topic pentru leziuni dermale superficiale(categoria 2b)
e) Se recomanda RT pentru boala nerezecabila(categoria 2 b)
II. Optiuni terapeutice regionale
pentru pacienţii cu metastaze în tranzit multiple la membre, opţiunile terapeutice sunt:
– perfuzie/infuzie izolată a membrului(ILI, ILP) în scop terapeutic cu Melfalan
III) Terapia sistemica
Daca dupa terminarea tratamentului pacientul nu mai prezinta niciun semn de boala se recomanda trial clinic sau observatie sau Interferon alfa(categoria 2b) sau ipilimumab(categoria 2b).
-Interferonul poate fi administrat ca interferon alfa în doză mare timp de un an sau ca peginterferon alfa-2b până la 5 ani. Interferonul adjuvant a fost demonstrat ca îmbunătățeste DFS (categoria 1), dar nu există niciun impact asupra supraviețuirii globale. Schema de administrare a interferon alfa-2b este: 20 milioane UI / m2 IV de cinci ori pe săptămână timp de 4 săptămâni, apoi 10 milioane UI / m2 SC de 3 ori pe săptămână pentru 48 saptamani, tratamentul timp de un 1 an.
– Peginterferon alfa-2b a fost aprobat pentru tratamentul adjuvant al melanomului cu afectare ganglionară microscopica sau macroscopica in termen de 84 de zile de la rezectia chirurgicala definitiva, incluzand limfadenectomie completă; recomandări de dozare sunt 6 pg / kg / saptamanal, SC, opt doze urmate de 3 pg/ kg/sapt SC, timp de până la 5 ani.
Ipilimumab adjuvant este asociat cu o ameliorare a supraviețuirii fără recidivă. Impactul acestuia asupra supravietuirii generale nu a fost raportat. Doza recomandată de ipilimumab (10 mg / kg) a fost asociata cu evenimente adverse, care au dus la întreruperea tratamentului la 52% dintre pacienți. A existat o rată a mortalitatii de 1% legată de droguri. Ipilimumab este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu melanom cutanat cu afectare patologică a ganglionilor limfatici regionali > 1 mm, care au fost supusi rezectiei complete, incluzand limfadenectomie totală; regimul recomandat este de 10 mg / kg iv odată la 3 săptămâni, timp de patru doze,  urmate de 10 mg / kg la 12 saptamani timp de până la 3 ani.
Stdadiul IV- Metastatic
Ca metode de evaluare se recomanda:
– FNA este preferata, în cazul în care se planifica initial rezecția. Biopsie(core, excizionala sau incizionala) initiala este preferata daca terapia sistemica trebuie administrata.
-LDH
– Se recomanda imagistica pentru stadializare și evaluarea semnelor si simptomelor specificie. CT abdominal / pelvin si toracic cu contrast, RMN cerebral cu substanță de contrast și / sau FDG PET/CT.  CT zona ORL cu substanță contrast se recomanda  în cazul în care se indica din punct de vedere clinic. Scanările se efectueaza cu contrast dacă nu există contraindicații. Contrastul nu este necesar pentru screening-ul CT al toracelui pentru metastaze pulmonare.
I Daca boala metastatica este limitata , rezecabila se recomanda:
– rezectia chirurgicala. Daca dupa interventie nu mai sunt semne de boala se recomanda observatie sau trial clinic. Daca dupa rezectia chirurgicala exista boala reziduala se trateaza ca si boala metastatica diseminata.
-Observatie sau
-Terapie sistemica
II Daca boala metastatica este diseminata cu metastaze cerebrale se recomanda initial rezectia paliativa si/sau RT urmata de terapia bolii metastatice diseminate.
III Daca este boala metastatica diseminata fara metastaze cerebrale se recomanda:
-terapia sistemica (de preferat) sau
-trial clinic sau
-injectie intralezionala cu T-VEC sau
-Rezectie paliativa si/sau RT pentru pacientii simptomatici sau
– best supportive care
1) Metastaze cutanate Se recomandă excizie chirurgicală urmată de terapie sistemica.
2) Metastaze pulmonare
a)      La pacienţii fără semne de boală extrapulmonară şi cu timp de dedublare al tumorii mai mare de 60 zile (se măsoară  prin radiografii pulmonare seriate) se indică rezecţie chirurgicală urmată de terapie terapie sistemica.
b)      La pacienţii nerezecabili se indică  terapie sistemica
3) Metastaze gastrointestinale. Se recomandă rezecţie chirurgicală de paliaţie (în caz de obstrucţie, perforaţie sau sângerare) asociat cu terapie sistemica.
4) Metastaze hepatice. Se indică terapie sistemica.
5) Metastaze suprarenale. Tratamentul recomandat este  rezecţie chirurgicală asociat cu terapie sistemica.
6) Metastaze osoase.  Se indică radioterapie asociata cu terapie sistemica.
7) Metastaze cerebrale. Se recomandă radioterapie craniană 30Gy în 10 fracţiuni asociată cu terapie sistemica.
TERAPIA SISTEMICA in linia I a in Boala Metatstatica sau Nerezecabila
  1. Imunoterapia
1.-Monoterapia anti PD-1
   – Pembrolizumab
    –Nivolumab(categoria 1)
2.-Nivolumab/Ipilimumab
     B.    Terapie Tintita daca exista BRAF mutant
1. terapia preferata(preferata)    
-Dabrafenib/Trametinib(categoria 1)
-Vemurafenib/Cobimetinib(categoria1)
2. Monoterapie
-Vemurafenib(categoria 1)
-Dabrafenib(categoria 1)
C. Trial Clinic
Terapia Sistemica in linia a II a in Boala Metatstatica sau Nerezecabila
  1. In caz de Boala progresiva sau beneficiu maxim de la terapia tintita BRAF si status de perferformanta 0-2 se recomanda terapia recomandata in linia I la care se adauga:
– High-dose IL -2
– Biochimioterapie(categoria 2b)
– agenti Citotoxici
– Imatinib pentru tumori cu mutatii activatoare de C-KIT
– trial Clinic
             B.  In cazul in care statusul de perferomanta este 3-4 se recomanda Best Supportive Care
Modalităţi terapeutice
I Tratament chirurgical
Excizia chirurgicală largă este singura terapie eficientă pentru melanomul malign primar. Marginea de rezecţie fără tumoră  se recomandă să fie de:
–          0,5-1  cm pentru melanom in situ,
–         1 cm pentru invazie în profunzime ≤ 1 mm,
–         1-2 cm pentru invazie în profunzime  1,01-2 mm,
–         2 cm pentru invazie în profunzime de 2-4 mm
–         2 cm pentru invazie în profunzime > 4 mm.
Biopsia ganglionului santinela
Limfadenectomia selectivă  este recomandată la pacienţii cu tumori primare cu invazie în profunzime > 1mm.
Pentru localizările pe trunchi, cap şi gât unde drenajul limfatic este imprevizibil se recomandă limfoscintigrafie.
Prin injectarea radionuclidului (Tc99) în jurul tumorii primare radionuclidul  este captat de macrofagele ganglionare şi apoi după 2 ore ganglionul este evidenţiat prin scintigrafie. Prin camera gama intraoperator se detectează punctul cel mai radioactiv. Se biopsiază ganglionul santinelă şi dacă este pozitiv se face disecţie ganglionară.
Ganglionul santinelă se mai poate identifica prin injectarea de albastu blue patent.
Ganglionul biopsiat se secţionează în 10 felii de 8-10 mm din care 4 se colorează cu H-E, 2 pentru S-100,1 pentru HMB-45. Antigenele S-100 şi HMB-45 sunt antigene de diferenţiere asociate melanomului.  Sunt utile în diagnosticul  melanomului amelanocitic şi a tumorilor nediferenţiate.
La pacienţii la care s-a efectuat biopsia ganglionului santinelă şi acesta a fost pozitiv, s-a efectuat disecţie ganglionară completa. Dintre aceştia numai 24%-33% au avut ganglionii invadaţi. Pozitivitatea ganglionului santinelă a fost între 15%-26% şi a fost în funcţie de profunzimea invaziei tumorii primare.  La o profunzime a  invaziei > 2mm, 18% au avut ganglion santinelă pozitiv, iar la o invazie > 3mm, 17% au avut ganglion santinelă pozitiv.
Biopsia SLN ar trebui să fie, în general, discutata și oferita pentru pacienții cu stadiul IB cu risc mai mare (0.76-1.0 mm grosime, cu ulcerații sau ritm mitotic ≥1 pe mm2) sau melanom stadiul II(>1mm).
În general, biopsia ganglionului limfatic santinela(SLNB) nu este recomandata pentru melanoame primare ≤ 0.75 mm grosime, cu excepția cazului în care există o incertitudine semnificativă cu privire la caracterul adecvat al microstadializarii.
Biopsia SLN este un instrument important de stadializare, dar nu a fost demonstrat ca imbunatateste supravietuirea specifica bolii in randul tuturor pacientilor. S-a sugerat că biopsia SLN este asociata cu o ameliorare a SV fara metastaze la distanta in randul pacientilor cu melanom malign cu grosimea de 1,2-3,5 mm comparativ cu melanoame de grosime similara, care sunt observate inițial și ulterior, dezvolta clinic metastaze ganglionare.
Disecţia ganglionară terapeutică este indicată la pacienţii care au adenopatii clinic palpabile sau este pozitiv ganglionul limfatic santinela. Disectia ganglionara limfatica completa contribuie la stadializare. Impactul său asupra controlului bolii regionale și supraviețuirii globale este focusat de studii clinice in curs de desfasurare. Factorii care prezic pozitivitatea ganglionilor limfatici non-santinela includ incarcatura tumorala a ganglionului santinela, numărul de ganglioni pozitivi și grosimea/ulcerația tumorii primare.
În cazul în care ganglionul santinelă este negativ, disectia ganglionilor limfatici regionali nu este indicata. Pentru pacienții cu stadiul III de boala, prin ganglion santinela pozitiv, o disectie completa a bazinului ganglionar implicat ar trebui să fie discutata și oferita.
Pacienții care prezintă ganglioni pozitivi clinic fara dovezi radiologice de metastaze la distanță ar trebui să se supună exciziei largi a sediului primar(dacă este prezent) și disectia completa a bazinului ganglionar implicat. În situatia unei limfadenopatii inghinale, o disectie pelvina este recomandată în cazul în care PET/CT sau scanarea CT pelvin evidentiaza afectarea ganglionilor limfatici iliaci și/sau obturatori. Disecția pelvină ar trebui să fie luata în considerare pentru ganglioni inghino-femurali clinic pozitivi sau daca trei sau mai multi ganglioni inghinofemurali sunt invadati(categoria 2B). Pentru leziunile primare la nivelul capului și gâtului cu ganglionii limfatici clinic sau microscopic pozitivi în glanda parotida, o parotidectomie superficială este insuficientă și se recomandă evidare ganglionara a bazinului ganglionar de drenaj.
Perfuzia izolată a membrului  este indicată la pacienţii cu melanom al extremităţilor cu metastaze în tranzit sau leziuni satelite inoperabile. S-a dezvoltat ca o modalitate terapeutică de salvare a membrului prin eliberarea de droguri citostatice locoregional în doze foarte mari care sistemic nu ar putea fi tolerate. Pentru membrele inferioare se canulează artera şi vena iliacă externă iar pentru membrul superior vasele axilare. Agentul folosit este Melfalanul în regim  de hipertermie (temperatura de 380– 410C). Durata terapiei a fost între 45’ şi 120’.
II Terapii locale si  regionale
Dacă pacientul are un număr limitat de metastaze în tranzit, în special leziuni dermice, care nu pot fi supuse exciziei chirurgicale, trebuie luat în considerare injecții locale intralezionale. Pacienții cu cel puțin o leziune cutanata, subcutanata sau leziune ganglionara sau agregarea leziunilor cu diametru > 10 mm în diametru, pot fi candidați potriviți pentru intralezionala injecție cu T-VEC. Injecția intralezionala cu T-VEC este un opțiunea recomandată pentru pacienții cu stadiul III inoperabil prin “boala în tranzit”. Dacă T-VEC nu este disponibil, injectare intralezionala de IL-2 este o altă opțiune, ca si injecția cu BCG sau IFN. Toate aceste opțiuni sunt recomandari de categoria 2B.
Pe baza studiilor non-comparative, ablația cu laser, imiquimod topic, sau RT sunt optiuni de categoria 2B care pot ajuta paliativ sau pentru controlul regional la pacienți selectați cu boala în transit nerezecabila. Imiquimod topic poate fi considerat o opțiune în metastazele cutanate de volum scazut.
Terapia locală
Excizia cu margini clare este pilonul de bază pentru tratament metastazelor în transit rezecabile. Desi boala in tranzit are o probabilitate ridicata a implicării ganglionare regionale oculte clinic și un ganglion santinelă pozitiv în prezența metastazelor în tranzit are un prognostic de rău augur, impactul biopsiei SLN asupra rezultatelor este necunoscut. Pentru pacienții pentru care rezecția nu este fezabilă, rezecțiile anterioare au fost ineficiente sau care refuză o intervenție chirurgicală, abordarile non-chirurgicale locale pentru tratarea melanomului stadiul III cu metastaze în tranzit includ injectii intralezionale, terapia de ablație locală, imiquimod topic și RT.
Injecțiile intralezionale
O varietate de agenți au fost testati ca injecții intralezionale pentru melanom.
Talimogene Laherparepvec
Talimogene laherparepvec (T-VEC) este un agent care utilizează un virus herpes simplex modificat pentru a induce liza celulelor tumorale și pentru a oferi expresia localizata a GM-CSF la  leziunile injectate.
T-VEC a  produs rate de raspuns semnificative durabile(DDR) in tumorile injectate și un efect de “spectator” asupra altor tumori non-viscerale și viscerale neinjectate. La o medie de urmărire de 44 luni, pacienții tratați cu T-VEC comparativ cu GM-CSF au arătat o mai mare DDR (16,3% față de 2,1%) și rata de răspuns global (26,4% vs. 5,7%,  răspuns complet la 11% față de <1%).  Efectul T-VEC asupra răspunsului a fost mai mare la pacienții cu boală mai puțin avansată.
Pentru T-VEC, fenomenele toxice comune au fost oboseala, frisoane, febră, greață, simptome asemănătoare gripei, durere la locul de injectare și varsaturi.  Efecte toxice legate de tratament de gradul 3-4 au avut loc la 11% dintre pacienți și a inclus reacții la locul de injectare (de exemplu, celulită, durere, edem periferic) și efecte toxice sistemice (oboseală, vărsături și alte simptome asemănătoare gripei).
Interleukina-2
Injectiile intralezionale cu IL-2 sunt susținute de un număr de studii clinice. Rata de răspuns complet pentru  leziunile injectate cu IL 2 poate atinge 70%. Cu toate că ratele de răspuns sunt mai mari în leziunile cutanate, rate de răspuns bune au fost observate si în leziunile subcutanate. Injectiile intralezionale cu IL-2 sunt mult mai puțin toxice decât dozele mari IV de IL-2. IL-2 intralezional este de obicei asociata cu o reactie inflamatorie la locul de injectare cu edem, eritem, durere și uneori necroza. Efectele sistemice comune includ febra si alte simptome asemănătoare gripei (frisoane, oboseală, greață și voma și uneori, dureri de stomac, diaree și cefalee) care sunt de obicei ușoare și de multe ori răspund la analgesice.
Agenți injectabil intralezional mai putin utilizati
IFN a fost utilizat ca agent de injecție intralezional pentru tratarea melanomului in tranzit, deși există dovezi publicate foarte puține care susțin această abordare.
Bacillus Calmette-Guerin (BCG) intralezional  ofera răspunsuri complete sau parțiale cel puțin tranzitorii în majoritatea leziunilor injectate, cu rate de răspuns mult mai mari în metastazele cutanate fata de cele subcutanate. Deși ratele de raspuns initial sunt ridicate pentru leziunile injectate, BCG intralezional este asociat cu un număr semnificativ de reactii locale și ocazional sistemice. BCG a fost în mare parte înlocuit de alte opțiuni locale de injectare și este rar utilizat în practica clinică.
Rose Bengal, un colorant fotosensibilizant, este un agent experimental in dezvoltare ca o alta metoda pentru chemoablatia metastazelor prin injectare intralezionala (Rose Bengal soluție salină 10%) Are o activitate similară cu alti agenti intralezional, dar nu este disponibilă în prezent în afara studiului clinic
Alte terapii locale
ablație locală
Eficacitatea ablației cu laser cu dioxid de carbon, pentru tratamentul metastazelor de melanom, este raportata într-un număr de analize retrospective noncomparative (15-100 pacienți / studiu). Ablația poate fi realizata în mod eficient cu toxicitate minimă, dar aceasta tehnica a fost în mare parte înlocuită de mai multe abordari contemporane.
Terapia topică
La pacienții cu metastaze în tranzit, rapoarte de caz sugerează că imiquimod în monoterapie poate oferi raspunsuri complete și parțiale la pacienți cu metastaze cutanate, dar este mai puțin probabil să fie eficient pe pe metastazele dermice profunde sau subcutanate. Alte studii au aratat ca imiquimod utilizat în combinație cu o alta terapie locală poate oferi rate ridicate de raspuns durabil la pacienții cu melanom.
Imunoterapia topica folosind diphencyprone (DPCP), cunoscută și sub numele diphenylcyclopropenone, a fost studiata la pacienții cu melanom cu “boala în transit” fie singur, fie în combinație cu alte terapii concomitente.  Un studiu retrospectiv a inclus 50 pacienții cu melanom în tranzit metastatic, subcutanat, tratat cel puțin o lună cu DPCP. Raspuns complet cutanat a fost observat la 46% dintre pacienți, iar alti 38% au prezentat răspuns parțial. DPCP nu este aprobat de FDA pentru aceasta indicatie, dar poate să fie disponibil în cadrul studiilor clinice.
Radiații
Radioterapia poate fi utilizata pentru pacienții selectați cu recidiva simptomatica regionala inoperabila pentru care nu există opțiuni mai bune. O varietate largă de doze a fost utilizată.
Perfuzia sau infuzia membrului izolat
Pentru pacienții cu melanom regional recurent neadecvati pentru terapie topică sau locala, administrarea regională a chimioterapiei citotoxice prin perfuzia membrelor izolate(ILP) sau infuzia membrelor izolate (ILI) sunt concepute pentru a administra doze mari la o extremitate afectată evitând toxicitatea asociata cu expunerea sistemică la medicament. Aceste abordări permit livrarea de chimioterapie in conditii de hipertermie, sugerate de unele studii pentru a imbunatati eficacitatea medicamentelor agentilor citotoxici dar, asociată cu creșterea toxicitatii. Aceste abordări sunt limitate la pacienții cu metastaze regionale limitate la o extremitate. ILP, prima dintre aceste tehnici care urmează să fie dezvoltata, a fost introdusa în anii 1950 și a fost rafinata și modificata pentru a îmbunătăți rata de răspuns și a minimiza toxicitatile. Deși alți agenți au fost folositi pentru ILP și multe trebuie sa fie încă testate, melfalan (L- fenilalanină muștar) este agentul citotoxic cel mai frecvent utilizat, de multe ori în combinație fie cu actinomicină D sau cu TNF-alfa. Ratele de răspuns după ILP s-au îmbunătățit pe masura ce metoda a fost rafinata. O trecere în revistă sistematică(intre 1990-2008) a pacientilor cu melanom metastatic, inoperabil stadiul IIIB-IIIC al membrelor, a raportat o rata generala de răspuns medie de 90% (64% -100%) și o rata a raspunsului complet medie de 58%.   Dezavantajele ILP includ  complexitatea tehnică și invazivitatea  procedurii, care o fac dificilă (sau contraindicata) la vârstnici și pacienții fragili. In anii 1990, ILI(infuzia membrelor izolata) a fost dezvoltata ca o abordare simpla și mai puțin invasiva, disponibila la aplicatii repetate și sigura pentru a fi utilizata la pacientii vârstnici. Melphalan este frecvent utilizat pentru ILI, de multe ori cu actinomicină D. Adăugarea de papaverină pentru vasodilatația cutanată crește rata de răspuns, dar si riscul toxicitatii regionale. ILI este asociata cu rate mai mici de toxicitate și de morbiditate comparativ cu ILP.
III.Radioterapia
 Se ia in considerare RT în următoarele situații:
Tratamentul adjuvant la pacienții selectați cu factori incluzând, melanom desmoplastic profund, neurotropism extins sau boala recurenta la nivel locala.
-Tratamentul adjuvant la pacienții selectati dupa rezecția unor ganglioni apreciabili clinic cu extensie tumorală extraganglionara.
-Ganglioni inoperabili, metastaze in tranzit, noduli satelilti
Radioterapie paliativa
a. Metastazele cerebrale
– Radiochirurgie stereotactica, fie ca adjuvanta fie ca tratament primar
– Radioterapie cerebrala a intregului craniu, fie ca adjuvant (categoria 2B) sau ca tratament primar
b. Alte țesuturi moi și / sau metastaze osoase simptomatice sau potențial simptomatice
 Radioterapia se recomandă in scop adjuvant sau paliativ. În scop paliativ se recomandă în tratamentul metastazelor în tranzit, metastazelor cutanate, cerebrale, osoase. Dozele utilizate au fost de 20 Gy în 5 fracţiuni sau 30 Gy în 10 fracţiuni.
IV.Terapia Sistemica
Terapia Sistemica Adjuvanta
Interferon
Din cauza inconsecvenței rezultatelor, nu se recomandă utilizarea de doze mici sau intermediare de  IFN alfa.
IFN adjuvant in doza mare și IFN pegilat sunt opțiuni adecvate pentru pacienții cu boală stadiul III complet rezecata. Aceasta recomandare este de categoria 2A pentru pacienți cu ganglioni santinelă pozitivi sau ganglioni pozitivi clinic. Există dovezi de nivel inalt care sprijina terapia cu IFN pentru imbunatatirea supravietuirii fara recidiva la acești pacienți, dar efectul IFN pe Supravietuirea Generala nu a cunoscut semnificație statistică prin urmarirea pe termen lung. IFN în doze mari se administreaza timp de un an, sau IFN pegilat timp de până la cinci ani.
Faza de inducţie: se administrează 20 MU/m2  IV, zilnic 5 zile/săptămână, timp de 4 săptămâni.
În faza de întreţinere: se administrează 10MU/m2 SC.  de 3x/săptămână timp de 48 de săptămâni. 2. Peginterferon alfa 2b6mg/kg/saptamina, SC, 8 doze si apoi 3 mg/kg/saptamina, SC, timp de 5 ani
b.Doze mari de Ipilimumab
 Ipilimumab este un anticorp monoclonal direcționat împotriva receptorului CTLA-4.
Se recomanda doze mari de ipilimumab în monoterapie ca opțiune de tratament adjuvant pentru 1) melanom rezecat stadiul IIIA cu metastaze > 1 mm; 2) melanom rezecat stadiul IIIB-C; sau 3) recurență ganglionara rezecata. Entuziasmul pentru această abordare este temperat de ratele ridicate de toxicitate severă asociată cu doza recomandată adjuvanta și durata tratamentului. Beneficiu de la doze mari de ipilimumab la subgrupul de pacienti cu stadiul IIIA este mai puțin bine definit.
IV.Terapia Sistemica
Tratamentul bolii metastatice
 Alegerea unui tratament se bazează pe evaluarea fiecărui pacient.
Terapia combinată Nivolumab/Ipilimumab este asociată cu o supravietuire libera de boala ameliorata  comparativ cu un singur agent nivolumab sau ipilimumab, cu pretul unei toxicitati semnificativ crescute. In comparatie cu terapia cu un singur agent, impactul terapiei combinate nivolumab/ipilimumab privind supraviețuirea globală nu este cunoscut.
La pacienții netratați anterior cu melanom stadiul IIIC sau stadiul IV, combinația Vemurafenib/Cobimetinib a fost asociata cu o PFS si o Rata de Raspuns imbunatatite în comparație cu vemurafenib în monoterapie. Impactul asupra supraviețuirii globale în comparație cu un singur agent vemurafenib este necunoscut.
Se considera a doua linie de terapie sistemica în cazul în care medicamentul nu a fost utilizat in prima linie si nu este din aceeași clasă.
Re-inducția cu ipilimumab poate fi luata în considerare pentru anumiți pacienți care nu au prezentat o toxicitate sistemică semnificativă în timpul tratamentului anterior cu ipilimumab și care recidiveaza după răspunsul clinic inițial sau progresia dupa boala stabila > 3 luni.
IL-2 in doze mari nu trebuie utilizata pentru pacienții cu rezerve organice inadecvate, status de performanță prost sau metastaze cerebrale netratate sau active. Pentru pacienții cu metastaze cerebrale mici si fara edem peritumoral semnificativ, terapia cu IL-2 poate fi luata în considerare (categoria 2B). Terapia trebuie limitata la o instituție cu personal medical cu experiență în administrarea și gestionarea acestor regimuri.
Terapia sistemică de primă linie
Pentru terapia de prima linie a bolii inoperabile sau metastatice, opțiunile de tratament recomandate includ imunoterapie checkpoint, terapie țintită BRAF pentru pacientii cu boala BRAF-mutant, sau studiu clinic.
a. Pentru pacientii cu BRAF mutant sau BRAF de tip sălbatic opțiunile de imunoterapie checkpoint în această situatie includ anti-PD-1 în monoterapie cu pembrolizumab (categoria 2A) sau nivolumab (categorie 1) sau  terapie combinată ipilimumab/nivolumab (categoria 2A).
Inhibitorii checkpoint s-au dovedit a fi eficienti, indiferent de statusul mutational BRAF. Se consideră că toate opțiunile de imunoterapie checkpoint sunt adecvate pentru boala metastatica cu  BRAF mutant sau BRAF de tip sălbatic.
Cu toate ca Ipilimumab este aprobat de FDA pentru tratamentul melanomului inoperabil sau metastatic, incluzand atât boala tratată anterior cat si boala netratata, ipilimumab în monoterapie nu mai este o optiune de prima linie recomandată de NCCN, datorită rezultatelor mai bune cu anti PD-1 in monoterapie sau terapie combinată ipilimumab/nivolumab comparativ cu monoterapia ipilimumab.
Selecția între monoterapia cu anti-PD-1și terapia combinata cu nivolumab/ipilimumab ar trebui să fie informată de considerentul că desi terapia combinată ofera un PFS mai bun, este asociata cu un risc mult mai mare de reacții toxice grave mediate imun. Prin urmare, selecția de tratament trebuie să în considerare starea generala de sanatate a pacientului, istoricul medical, terapiile concomitente, comorbiditățile cu monitorizarea proactiva și gestionarea evenimentelor adverse.
b. Pentru pacienții cu boala metastatica-BRAF mutanta, optiunile de prima linie de terapie direcționata BRAF  includ combinatia de inhibitori BRAF/MEK cu Dabrafenib/ Trametinib sau Vemurafenib/ Cobimetinib, sau
un singur agent inhibitor BRAF cu Vemurafenib sau Dabrafenib. Toate aceste regimuri sunt de categoria 1 pe baza rezultatelor din studiile de faza 3 in prima linie de tratament. Ambele vemurafenib si dabrafenib sunt aprobate de FDA ca monoterapie pentru tratamentul pacienților cu melanom inoperabil sau metatstatic cu mutația BRAF V600E detectata.
Dabrafenib/trametinib și vemurafenib/cobimetinib sunt regimuri de tratament combinat aprobate de FDA pentru tratamentul pacientilor cu melanom inoperabil sau metastatic cu mutatii BRAF V600E sau V600K.
Se recomandă ca status-ul mutațional BRAF să fie testat cu ajutorul unui test aprobat de FDA sau de către o unitate autorizată de CLIA. Se recomandă ca tesutul pentru analize genetice să fie obținut de la orice biopsie a unei metastaze (de preferat) sau dintr-un material arhivat.
Se consideră un singur agent inhibitor al BRAF în monoterapie și terapia combinată cu inhibitori BRAF/MEK ca optiuni de  tratament adecvat pentru boala metastatică cu orice tip de mutatie activatoare BRAF (include V600E, V600K, V600R, V600D și altele).
Cu toate ca trametinib este aprobat de FDA pentru monoterapie pentru a trata pacienții cu melanom inoperabil sau metastatic cu mutatie BRAF V600E, monoterapia cu  trametinib nu mai este o opțiunea terapeutica recomandată datorită eficacității relativ slabe în comparatie cu monoterapia cu inhibitor BRAF și terapie combinata cu inhibitori  BRAF/MEK.
Printre opțiunile recomandate de terapie directionata-BRAF, combinatia de inhibitori BRAF/MEK este de preferat fata de inhibitor BRAF în monoterapie, pe baza rezultatelor din studii clinice de faza III, in prima linie care prezintă rezultate îmbunătățite și risc similar de toxicitate.
Pentru pacienții cu mutații BRAF V600 documentate, selecția între imunoterapie checkpoint de linia I si terapie țintită BRAF poate fi dificilă având în vedere lipsa studiiilor clinice comparative de faza III.
Având în vedere faptul că răspunsurile la imunoterapie checkpoint poate necesita mai mult timp pentru a se dezvolta, terapia țintită BRAF poate fi preferată în cazurile in care boala este simptomatica sau rapid progresiva sau starea generala de sanatate a pacientului pare să se deterioreze. Pacienții cu melanom metastatic, asimptomatic, cu volum redus  pot fi buni candidați pentru imunoterapie checkpoint, deoarece poate necesita timp pentru ca un raspuns antitumoral imun durabil sa apara. Profilele de siguranță și abordările terapeutice ale evenimentelor adverse diferă în mod semnificativ pentru terapia țintită BRAF față de imunoterapie checkpoint; selecția tratamentului ar trebui, prin urmare, să ia în considerare starea generala de sanatate a pacientului, istoricul medical, terapii concomitente, comorbidități și complianta.
A doua-line de terapie sistemica sau Terapie ulterioară
Pentru pacienții care au progresat pe prima linie de tratament sau ating beneficiu clinic maxim de la terapia directionata BRAF-(dacă este BRAF mutant), opțiunile pentru a doua linie de tratament depinde de statusul de performanță ECOG. Pacienţii cu status de performanța prost(PS 3-4), ar trebui să li se ofere cel mai bun tratament de sustinere(best supportive care).
Pacienții cu status de performanta bun (PS 0-2) au o varietate de opțiuni în funcție de statusul  BRAF și istoricul tratamentului. Pe baza rezultatelor pozitive a studiilor din faza III, care susțin terapiile din prima linie, imunoterapia checkpoint si terapia directionata-BRAF au fost încorporate în ghiduri în a doua linie sau terapie ulterioara pentru pacienții care se califica: nivolumab, pembrolizumab, asocierea nivolumab/ipilimumab,  dabrafenib, vemurafenib, asocierea dabrafenib/trametinib sau combinația vemurafenib/cobimetinib. Aceste regimuri sunt optiuni recomandate de categoria 2A (mai degrabă decât categoria 1) pentru a doua linie sau terapie sistemică ulterioara. Rezultatele studiilor din faza II sau faza IV la pacienții cu boală avansată anterior tratati sprijina a doua linie de terapie sau terapie sistemică ulterioară pentru unele dintre acestea opțiuni (de exemplu, vemurafenib, dabrafenib, pembrolizumab).
In plus fata de imunoterapia checkpoint recomandata pentru prima linie, a doua linie și tratamentul ulterior al bolii metastatice, ipilimumab in monoterapie este o opțiune la pacienții care au au primit terapie sistemică anterioară pentru boala metastatică.
Dintre opțiunile recomandate pentru a doua linie și terapia ulterioară, se recomandă luarea în considerare doar a acelor agenți care nu au mai fost folositi si nu sunt din aceeasi clasa cu agenții primiti anterior de  pacient. Pacienții tratați cu ipilimumab care au prezentat boala stabila cu durata de trei luni după o  inductie de 12 săptămâni sau raspuns partial sau remisiune completa, care ulterior, prezinta progresia melanomului, pot primii re-inducție cu patru doze de ipilimumab 3 mg/kg la fiecare trei săptămâni. Deși agentii anti-CTLA-4 (Ipilimumab) și anti-PD-1(nivolumab, pembrolizumab) sunt si agenți imunoterapici checkpoint, acestea nu sunt considerate clase identice, deoarece au tinte moleculare diferite.
Pentru pacienții care au primit anterior ipilimumab, tratamentul ulterior cu anti-PD-1 este o opțiune recomandată și vice-versa. Pacienții care au progresat sau au obtinut un raspuns maxim la terapia anterioara cu inhibitor  BRAF, este puțin probabil să beneficieze de combinatia cu inhibitori BRAF/MEK. De asemenea, pacienții care au progresat sau au atins un raspuns maxim la terapia combinata cu inhibitori BRAF/MEK, este puțin probabil să raspunda la monoterapia cu inhibitor BRAF sau la o alta combinatie cu inhibitori BRAF/MEK.
Pentru pacienții care au progresat pe imunoterapia checkpoint(și terapie țintă BRAF dacă este BRAF mutant), opțiuni suplimentare pentru a doua linie sau terapie ulterioară includ doze mari de IL-2, biochemotherapie (categoria 2B), agenti citotoxici și imatinib pentru tumori cu mutații activatoare ale c-KIT.
Nu se cunoaște care dintre aceste opțiuni poate oferi beneficii, deoarece nu exista studii.
Administrarea inhibitorilor checkpoint
Ipilimumab este aprobat de FDA pentru tratamentul melanomului inoperabil sau metastatic in doză de 3 mg / kg, administrat o dată la 3 săptămâni pentru un total de 4 doze. Tratamentul trebuie să continue până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila pentru cele 3 regimuri aprobate care conțin agenți anti-PD-1: nivolumab, pembrolizumab și asocierea nivolumab/ipilimumab. Din cauza lipsei de date cu terapia anti-PD-1 pe termen lung, durata optimă de tratament este necunoscută. În absența toxicitatii inacceptabile, este o practică comună de a continua tratamentul anti-PD-1 pana la răspunsul maxim. Deși nu există o definiție standard pentru raspunsul maxim, acesta este de obicei definit ca nicio regresie suplimentara a tumorii la cel puțin 2 scanări consecutive efectuate  la distanta de cel putin 12 săptămâni. Tratamentul după răspunsul maxim este controversat. Continuarea tratamentului anti-PD-1 pentru un ciclu de 12 săptămâni după ce răspunsul maxim a fost atins este folosit în practica clinică.
Regimurile de dozare recomandate de NCCN sunt prezentate mai jos:
Ipilimumab  3 mg/kg la 3 saptamani,  4 doze, pauza 12 saptamani, se administreaza până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.
Nivolumab in monoterapie 3 mg/kg la 2 saptamani pentru 2 ani
Nivolumab in combinatie (cu ipilimumab) 1 mg/kg la 3 sapt. pentru 4 doze,  apoi 3 mg/kg la 2 sapt. timp de maxim 2 ani.
Pembrolizumab  2 mg/kg la 3 sapt. maxim  2 ani
Siguranță
Tratamentul toxicitatii imune
Evenimentele adverse(EA) legate de tratament, au loc la un procent mare de pacienți tratați cu agenti anti-CTLA-4 sau agenți anti-PD 1, iar EA gradul 3-4  apar la aproximativ 20% dintre pacienții care au primit terapie cu un singur agent și la ~ 50% dintre pacienții tratați cu ipilimumab in monoterapie sau terapie combinata nivolumab/ipilimumab.  Selectarea atentă a pacienților, monitorizarea si tratamentul atent al EA sunt esențiale pentru administrarea în condiții de siguranță a tuturor acestor agenți. Printre alți factori, selecția pacienților trebuie să ia în considerare vârsta, comorbiditățile (boli ale căror manifestări ar putea fi confundate cu toxicitatea legata de imunitate), medicamente concomitente (terapii imunosupresoare) și statusul general de performanță. Pacienții cu boli autoimune sunt în general exclusi de la tratamentul cu imunoterapie checkpoint.
Etichetele produselor pentru ipilimumab, nivolumab și pembrolizumab oferă indicații specifice pentru monitorizarea și gestionarea EA. Clinicienii trebuie să se educe despre modelul toxicității și recunoașterii acestor fenomene toxice precum și despre strategiile de gestionare.
Există două mari categorii de monitorizare și de gestionare a EA: una pentru regimuri ce conțin ipilimumab și una pentru monoterapie anti-PD-1.
Regimuri ce conțin ipilimumab
Monitorizarea atentă a EA potențial letale la pacienții care au primit ipilimumab este essentiala. În plus față de interogatoriu proactiv al simptomelor, educatia pacientului si a nursei și comunicarea frecventă cu echipa de îngrijire sunt esențiale pentru identificarea și gestionarea eficientă a EA.
O abordare recomandata pentru multe EA moderate până la severe este oprirea sau  întreruperea tratamentului și administrarea de corticosteroizi sistemic. Diareea este un EA de grad, cel mai frecvent 3-4, asociat cu imunoterapie checkpoint; cazuri severe au fost tratate cu doze mari de corticosteroizi. Pentru enterocolită severă care nu raspunde la corticosteroizi sistemic (în decurs de 1 săptămână), se recomandă infliximab 5 mg / kg; o singură doză este suficientă pentru a rezolva colita severă în cele mai multe cazuri. Budesonide nu este recomandat pentru tratamentul profilactic al enterocolitei. Infliximab poate fi utilizat ca o abordare de linia a II a pentru tratarea altor tipuri de EA severe refractare la steroizi. Pentru hepatotoxicitate severa refractara la doze mari de corticosteroizi, adăugarea de micofenolat este recomandată în loc de infliximab. Aceasta recomandare se bazează pe preocuparea pentru o posibilă hepatotoxicitate de la infliximab. In timp ce pacientii sunt pe o  asociere de terapie de supresie imunitara (de exemplu, prednison plus micofenolat), acestia au un risc de infecții oportuniste și ar trebui să fie luati în considerare pentru profilaxia unei infectii cu pneumocystis. Dermatitele mediate imun uneori raspund la corticosteroizi topici, dar steroizi sistemici pot fi necesari pentru reacții care nu răspund la aplicarea topică.
Se recomandă, de asemenea consultarea unui dermatolog cu experiență în EA cutanate.
Endocrinopatiile necesita adesea terapia de substituție hormonală, chiar după ce corticosteroizi au fost redusi treptat. Clinicienii ar trebui sa caute in mod activ simptomele de hipofizită, deoarece semnele sunt subtile, de multe ori prezentând dureri de cap sau de astenie.
Anti-PD-1 in Monoterapie
Monitorizarea si managementul EA pentru pacientii care au primit anti-PD-1 în monoterapie este similar cu cel pentru regimurile ce conțin ipilimumab. Frecvența EA de gradul 3-4 care necesita tratament este mai mica cu anti-PD-1 în monoterapie, comparativ cu regimurile terapeutice ce conțin ipilimumab. Pentru pacienții cu hipofizită preexistenta din cauza ipilimumab, terapia anti-PD-1 poate fi administrată dacă pacienții sunt pe o terapie de substitutie adecvata fiziologic.
Gestionarea toxicitatii inhibitorilor BRAF
Pentru pacienții pe terapie cu inhibitori BRAF, se recomandă evaluarea dermatologică regulata cu trimitere la un dermatolog pentru a monitoriza complicațiile pielii. Deși dabrafenib nu este asociat cu fotosensibilitate semnificativa, evaluarea pielii regulat și trimiterea la un dermatolog este totusi recomandata deoarece se pot dezvolta leziuni secundare ale pielii.  Febra este frecventă la pacienții care au primit dabrafenib și ar trebui să fie tratata prin întreruperea dabrafenib și utilizarea de antipiretice precum acetaminofen și/sau antiinflamatoare nesteroidiene. După rezolutia febrei, poate fi incercata reluarea dabrafenib sau dabrafenib/trametinib la doză redusă.
Pacienții tratați cu vemurafenib sau dabrafenib ar trebui, de asemenea, educati pentru a raporta durerile si tumefactia articulara.
Gestionarea toxicitatii interleukinei-2 și Biochemotherapiei
Este necesară precauție în administrarea de doze mari de IL-2 sau biochimioterapie din cauza gradului ridicat de toxicitate raportata. Pacienții pot încerca biochimioterapia paliativ sau pentru a obtine un răspuns care ar putea face ca ei sa devina  eligibili pentru alte terapii. In orice caz, în cazul în care o astfel de terapie este considerată, se recomanda pacientilor sa primeasca tratamentul la instituții cu expertiză în domeniu. Contraindicațiile pentru IL-2 includ rezerve inadecvate de organe, status de performanță prost și afectare cerebrala activă sau netratata. In plus, exista îngrijorarea față de toxicitate sinergica potentiala intre ipilimumab și IL-2 in doze mari, în special în tractul gastro-intestinal.
Tratamentul pacienților cu metastaze cerebrale
Pentru pacienții cu metastaze cerebrale, tratamentul bolii SNC de obicei, are prioritate într-un efort de a întârzia sau a preveni hemoragia intratumorala, convulsiile sau disfuncția neurologică. Tratamentul metastazelor cerebrale din  melanom se bazeaza pe simptome, numărul leziunilor prezente și localizarea leziunilor. Radioterapia (SRS și/sau WBRT) poate fi administrata fie ca tratament primar sau ca tratament adjuvant dupa rezectia chirurgicala. Comparativ cu WBRT, SRS poate avea o mai bună siguranță pe termen lung si permite documentarea timpurie  a bolii SNC stabile, permițând astfel accesul mai devreme la agenți sistemici și trialuri clinice  care necesita boala stabila la nivelul SNC. Pentru pacienții cu mutația BRAF care se prezintă cu boala sistemica și boala SNC, terapia sistemica cu inhibitori BRAF sau BRAF/MEK este uneori oferita ca terapie de primă linie, iar radioterapia folosită ca o consolidare în funcție de necesități. După tratamentul creierului, opțiunile pentru managementul sediilor extracraniene sunt aceleași ca și pentru pacientii fara metastaze cerebrale. Terapia cu Ipilimumab este asociata cu potențial pentru controlul bolii pe termen lung în afara de boala  SNC.
La pacienții cu metastaze cerebrale si extracraniene, terapia sistemica poate fi administrata în timpul sau după tratamentul  bolii SNC, cu excepția dozelor mari de IL-2, care au o eficiență scăzută la pacienții cu metastaze cerebrale netratate anterior și care ar putea agrava edemul din jurul metastazelor netratate. Există dezacord cu privire la valoarea  terapiei cu IL-2 la pacientii cu metatsaze cerebrale mici, dar fara un edem peritumoral semnificativ; IL-2 poate fi considerata în cazuri selectate (categoria 2B). Interacțiunile dîntre RT si terapiile sistemice trebuie să fie luate în considerare foarte atent, deoarece există potențial pentru creșterea toxicității, în special cu terapie tintita BRAF concomitentă sau secvențială și radioterapie.
Tratamentul recurențelor
Boala persistentă sau recurența locala cicatriciala
S-a recunoscut distincția între adevărata recurență locala cicatriciala după excizia inițială inadecvată (care, cel mai probabil reprezintă boala persistenta local) si recurenta locala dupa excizia initiala adecvata,(care probabil reprezintă boala limfatica dermala care apare în apropierea cicatricii de excizie). În prima situație, prognosticul după re-excizie este legat de microstadializarea recurenței, in timp ce in ultimul scenariu  prognosticul este similar cu prognosticul bolii recurente regional. Pentru boala persistenta sau recurență cicatriciala locala după terapia primară inadecvata, este necesară o biopsie pentru confirmare. Biopsia trebuie să fie aceeași ca și pentru tumorile primare. Evaluarea  trebuie să fie similara cu cea al tumorii primare bazate pe caracteristicile microstadializarii. Se recomanda re-excizia marginilor adecvat cu sau fără mapare limfatica și biopsia SLN în funcție de caracteristicile tumorii primare. Tratamentul adjuvant trebuie să se bazeze pe stadiul patologic al recurenței și ar trebui să fie similar cu cel a tumori primare la stadiu echivalent.
Recurente locale, satelite și / sau în tranzit
Recurența clinică inițială trebuie să fie confirmata patologic de fiecare dată când este posibil sau dacă este indicat clinic. Patologia trebuie să fie confirmata prin FNA cu examen citologic, core biopsie, biopsie incizională sau exccizionala. Recidivele locale sau satelite sunt la nivelul dermului profund sau grăsimii subcutanate în interiorul cicatricii melanomului sau metastazele satelite adiacente cicatricii melanomulului. Tesut din recurență (de preferat) sau țesut arhivat ar trebui să fie evaluat pentru statusul mutațional în cazul în care pacientul este luat în considerare pentru terapia specifică sau inscriere intr-un studiu clinic, care include statusul mutational ca un criteriu de eligibilitate. Imagistica initiala (CT și / sau PET / CT sau RMN) este recomandată pentru stadializare si evaluarea semnelor sau simptomelor specifice(categoria 2B).
Participarea la un studiu clinic ar trebui să fie luata în considerare în toate cazurile de recurenta locala, satelita, sau în tranzit. În absența bolii  extra-regionale, se recomandă excizia chirurgicală completă cu margini libere ori de câte ori este posibil. Cartografierea limfatică cu biopsia SLN poate fi luata în considerare la pacienții cu boală în transit rezecabila, pe o bază individuală(categoria 2B). Semnificația prognostica a unui ganglion santinela (SLN) pozitiv la pacienții cu recurență regionala locala stabilita este neclară. Opțiunile pentru tratamentul recurentelor inoperabile, locale, satelite, sau în transit includ injecție intralezionala cu T-VEC, perfuzie/infuzia membrului izolat cu melfalan sau terapia sistemică (așa cum se recomandă pentru boala metastatica). Următoarele sunt alternative de categoria 2B: injectii intralezionale cu BCG, IFN alfa, sau IL-2, imiquimod (topic pentru leziuni cutanate superficiale), terapia de ablație locală sau RT. După remisiune complete(CR) la oricare dintre aceste modalități, opțiunile includ participarea la studiu clinic sau observare. Pentru cei liberi de boala dupa intervenția chirurgicală, o opțiune suplimentară de tratament adjuvant este IFN alfa in doze mari(categoria 2B).
Recurenta ganglionara
Pentru pacienții care se prezintă cu recurență ganglionara regionala, diagnosticul clinic  trebuie confirmat prin FNA (de preferat) sau core biopsy, biopsie incizională sau excizionala. Țesutul din recurența(preferat) sau tesutul arhivat trebuie evaluat pentru statusul mutațional în cazul în care pacientul este luat în considerare pentru terapie țintită sau inscriere intr-un studiu clinic care include statusul mutational ca un criteriu de eligibilitate. Imagistică initiala(CT și/sau PET/CT sau RMN) este recomandata pentru stadializare și evaluarea semnelor sau simptomelor specifice (categoria 2B).
Pentru pacienții care nu au fost supusi disectiei complete a ganglionilor limfatici anterior sau au avut o disectie ganglionara limfatica incompleta, se recomandă disectie ganglionara completa(CLND). După rezecția completă a recurenței ganglionare, opțiuni pentru tratamentul adjuvant includ studiu clinic, observare sau, la pacienții care nu au fost tratați anterior, IFN alfa in doză mare  sau IFN alfa pegilat, sau doze mari de ipilimumab (categoria 2B) sau biochimioterapie (categoria 2B). Radioterapia adjuvanta la bazinul ganglionar poate fi luata în considerare la pacienții cu risc ridicat, selectati în funcție de mărime, locație și numărul de ganglioni implicati și/sau extensie extraganglionara macroscopică (categoria 2B). Pentru pacienții cu recidiva ganglionara incomplet rezecata, boala inoperabila sau boli sistemice, opțiunile includ terapia sistemică(de preferat), studiu clinic, RT paliativa, injectie intralezionala cu T-VEC sau cel mai bun tratament de susținere.
Rcidiva la distanță
Pentru pacienții care se prezintă cu recurenta la distanta, evaluarea si opțiunile de tratament sunt similare cu cele prezentate anterior pentru pacienții care se prezintă inițial cu boala metastatica, stadiul IV.
Recomandări de tratament cu un singur agent pentru melanom avansat sau metastatic
–  studiu clinic este de preferat
Pembrolizumab 2 mg / kg iv la 21de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă; este indicat ca tratament de prima linie pentru melanomul malign inoperabil sau metastatic;  sau
Ipilimumab 3 mg / kg IV timp de 90 min, la 21 de zile  pentru un total de patru doze  sau
Dacarbazină 2-4.5 mg / kg / zi IV timp de 10 zile; poate repeta la 4 săpt; sau 250 mg/m2 IV în zilele 1-5; se poate repeta la 3 săpt sau
Temozolomide 150 mg/m2 PO în zilele 1-5; se repeta la 28 zile; poate crește doza la 200 mg/m2 PO în zilele 1- 5 sau
Interleukina2.600.000 U/kg IV la 8h (maximum 14 doze); următoarele nouă zile de repaus, se repetă pentru încă 14 doze (maximum 28 de doze pe cura, in functie de toleranta, recomandare aprobata de FDA) sau
Nivolumab 3 mg / kg iv la 2 saptamani până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă; agent unic în tratamentul de prima linie al melanomului nerezecabil sau metastatic cu BRAF V600 de tip sălbatic sau mutații pozitive.
Vemurafenib 960 mg PO la 12 h (pentru pacienții cu mutatie BRAF V600E); nu este indicat pentru melanom cu BRAF de tip sălbatic.
Dabrafenib 150 mg PO X 2 /zi (pentru mutatie BRAF V600E); nu este indicat pentru melanom cu BRAF de tip sălbatic
Trametinib 2 mg PO X 4/zi (pentru mutatii BRAF V600E sau V600K); nu este indicat la pacienții care au primit tratament anterior cu inhibitor BRAF
Recomandări de agenti in Combinație pentru melanomul avansat sau metastatic
Nivolumab 1 mg/kg IV timp de 60 de minute, urmat de ipilimumab de 3 mg / kg IV timp de 90 min, in ziua 1, odată la 3 săptămâni pentru 4 doze la pacientii cu melanomul inoperabil sau metastatic, netratați anterior cu BRAF V600 de tip sălbatic sau mutatie-pozitiva; dozele ulterioare cu un singur agent nivolumab sunt de 3 mg / kg IV la 2 saptamani până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila  sau
– Dacarbazină 220 mg / m2 iv in zilele 1-3, plus carmustina 150 mg / m2 IV în ziua 1 plus cisplatină 25 mg / m2 IV în zilele 1-3; se repetă ciclul cu dacarbazină și cisplatină la 21 de zile; ciclu cu carmustina se repeta la 42 de zile sau
– Interferon alfa-2b (15 milioane UI / m2 iv in zilele 1-5, 8-12, 15-19 ca terapie de inducție sau 10 milioane UI / m2 SC de 3 ori pe săptămână după terapia de inducție), plus dacarbazina 200 mg/m 2 IV în zilele 22-26 sau
Pentru pacienții cu mutații BRAF, regimurile sunt următoarele:
Trametinib 2 mg x 4/zi, PO plus dabrafenib 150 mg PO de doua ori pe zi pentru melanom inoperabil sau metastatic cu mutatii BRAF V600E sau V600K.
Cobimetinib 60 mg PO x 4/zi, în zilele 1-21 plus vemurafenib 960mg PO x 2/zi, în zilele 1-28, la fiecare 28 de zile pentru melanom inoperabil sau metastatic la pacienții cu mutatii BRAF V600E sau V600K.
Progresia bolii in urma tratamentului cu ipilimumab
Opțiunile de tratament pentru melanomul inoperabil sau metastatic si progresia bolii in urma tratamentului ipilimumab sunt următoarele:
Pembrolizumab 2 mg zi/kg IV la 21 de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă și în cazul în care mutația BRAF V600 este pozitivă, se recomanda un inhibitor al BRAF.
Nivolumab 3 mg zile / kg iv la 14 zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă; și dacă exista mutatia BRAF V600  pozitivă, se recomanda un inhibitor BRAF
Imunoterapie oncolitica
Talimogene laherparepvec este o terapie virala oncolitica modificata genetic indicata pentru tratamentul local   la pacienții cu recurenta de melanom după intervenția chirurgicală initiala cu leziuni cutanate, subcutanate și ganglionare inoperabile.
Este administrat prin injectare în leziunile cutanate, subcutanate și / sau ganglionare care sunt vizibile, palpabile, sau detectabile prin ghidaj ecografic.
Dozarea și volumul injecției depind de doza inițială, a doua doză, sau dozele ulterioare și în funcție de mărimea leziunii.
Protocoale de Terapie Sistemica
Imunoterapia 
 1. Ipilimumab 3 mg/kg IV in 90 min;  la 21zile, 4 doze
  Drog
Doza
Adminstrare
Ipilimumab
3 mg/kg IV
 IV la 3 saptamini IV in 100 mL NS in 1 h si 30  minute, foloseste filtru in line de 0,22 microni.
Repeta la 3 saptamini, 4 cicluri
      Daca boala este stabila mai mult de 3 luni, exista raspuns complet sau partial, se considera repetarea curei de tratament(reinductie) la progresia bolii;
inca 4cicluri la 3 saptamini.
Ipilimumab este un anticorp directionat fata de antigenul CTLA-4(citotoxic T lymocite antigen -4). Ipilimumab stimuleaza celule T si se asociaza cu reactii adverse imune in special la pacientii cu boli autoimune pina la 60% din pacienti. Diareea a fost efectul advers imun cel mai frecvent
   2. Pembrolizumab(Keytruda)
        Pembrolizumab 2 mg/kg IV la 21 de zile  pana ce boala progreseaza sau apare toxicitate inaccceptabila. Indicat pentru melanomul nerezecabil sau metastatic si boala progresiva dupa ipilimumab si inhibitor BRAF daca are mutatie   BRAF V600
KEYTRUDA este un blocant al receptorului 1 de deces celular programat(PD-1) indicat la pacienții cu melanom inoperabil sau metastatic si progresia bolii în urma terapiei cu ipilimumab sau inhibitor BRAF, dacă exista mutatie BRAF V600.
   3. Nivolumab(Opdivo)
Nivolumab este un anticorp blocant al receptorului-1 (PD-1) decesului celular programat
                  Nivolumab 3 mg / kg IV in perfuzie de 60 de minute la fiecare 2 săptămâni pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.
  4. Nivolumab plus Ipilimumab: Nivolumab 1 mg / kg, IVP urmat de ipilimumab în aceeași zi, la fiecare 3 săptămâni pentru 4 doze, apoi
Nivolumab 3 mg / kg, IVP in 60 de min. la fiecare 2 săptămâni pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.
Terapia tintita impotriva BRAF mutante
Aproape jumatate din pacientii cu melanom malign prezinta o mutatie activata a kinazei de semnalizare intracelulara BRAF. Vemurafenib este un inhibitor specific al semnalizarii prin gena BRAF mutanta
   5.    Vemurafenib 960 mg PO la 12 ore, pentru pacientii cu mutatie BRAF V600E( nu se recomanda la pacientii cu melanom cu  wild type BRAF.
Vemurafenib s-a asociat cu o supravietuire generala si supravietuire fara semne de boala ameliorate. Rata de raspuns in jur de 53% iar supravietuirea medie a fost de 15,9 luni. Complicatiile cutanate s-au asociat frecvent cu acest agent: 18% din pacienti au dezvoltat carcinom cutanat scuamos sau keratocarcinom, 12% au prezentat reactii de fotosensibilitate gradul 2 si3 . Artralgiile au aparut la 21% din pacientii tratati cu venurafenib.
   6.   Dabrafenib 150 mg PO X 2 /zi ( pentru pacientii cu mutatie BRAF V600E; nu se recomanda la pacientii cu melanoma cu  wild type BRAF)
Drog
Doza
Administrare
Dabrafenib(Tafinlar)
150 mg X2/zi (la 12 ore)
PO
                               Un ciclu este egal cu 4 saptamini. Se administreaza pana la progresia bolii sau           toxicitate inacceptabila.
.
Dabrafenib este un inhibitor BRAF si se recomanda la pacientii cu melanom malign metastatic cu mutatie BRAF V600E. Efectele secundare cele mai frecvente au fost toxicitatea tegumentara, febra, artralgiile si cefaleeea. Comparativ cu Vemurafenib, dabrafenibul s-a asocit cu mai putine carcinoame cutanate scuamoase sau keratocarcinoame(6%), febra la 11%
 6.  Trametinibe 2 mg PO/ zi (pentru pacientii cu mutatie BRAF V600E sau V600K ); nu se recomanda la pacientii care au primit anterior inhibitori BRAF).
Trametinibe este un inhibitor oral cu molecula mica al MEK1 si MEK2 care sunt in aval de gena BRAF in calea de trasductie a semnalului. Se recomanda la pacientii cu melanom malign metastatic cu mutatii ale genei BRAF V600E sau V600K. Trametinib a ameliorat supravietuirea fara semne de boala si supravietuirea la 6 luni. Efectele secundare cele mai frecvente au fost rash, diaree si edemul peroiferic. Nu se asociaza cu reactii adverse tegumentare.
7.    Trametinib plus Dabrafenib
 Trametinib 2 mg PO/zi plus 
 Dabrafenib 150 mg PO X 2/zi
    pentru   melanomul nerezecabil sau metastatic cu mutatie BRAF V600E sau V600K
Agenti citotoxici
1 .Dacarbazine
TRATAMENT:
Drog
Doza
Administrare
Dacarbazine (DTIC)
1100 mg/m2
IV in 500 -1000 mL SF sau G 5% in 1-2 ore
sau
Dacarbazine(DTIC)
200 mg/m2/zi zilele 1-5
IV in 500 -1000 mL SF sau G 5% in 1-2 ore
Repeta la 21 de zile pana la 4 cicluri sau progresia bolii sau efecte secundare intolerabile
2 .    Temozolomide 150 mg/m2 PO zilele  1-5;
        Se repeta la 28 de zile; Poate creste doza la 200 mg/m2 PO in zilele 1-5
Drog
Doza
Administrare
Temozolomide
200 mg/m2/zi zilele 1-5
PO, la culcare
Repeta la 28 ziele, maxim 8 cicluri.
Se intrerupe tratamentul in caz de progresie clinica sau radiologica.
 Pentru pacientii care au primit anterior chimioterapie pentru melanom malign metastatic se incepe cu doza de 150 mg/m2/zi si se creste ulterior daca este bine tolerat
 II Polichimioterapie
1. Dacarbazine, Caremustine, Cisplatin
Drog
Doza
Administrare
Dacarbazine
220 mg/m2/zi, zilele 1-3
IV in 500 -1000 mL SF sau G 5% in 1-2 ore
Cisplatin
25 mg/m2/zi, zilele 1-3
IV in 100 – 250 mL* SF in 20 – 30 min
Caremustine 
150 mg/m2  ziua 1
IV
daca doza de  Cisplatin ≤60 mg foloseste 100 mL SF, daca doza de  Cisplatin > 60 mg foloseste 250 mL SF
Repeta ciclul cu dacarbazine and cisplatin  la 21zile; repeta ciclul cu  carmustine la 42 zile
             Prognostic
Factorii prognostici cei mai importanţi sunt microstadializarea tumorii (nivelul şi grosimea tumorală) şi absenţa sau prezenţa metastazelor ganglionare.
1. Nivelul de invazie Clark
Nivelul de invazie Clark                                Supravieţuirea la 5 ani
                        Nivelul I                                                        100%
                        Nivelul II                                                          85%
                        Nivelul III                                                          65%
                        Nivelul IV                                                        50%
                        Nivelul V                                                         15%
 2. Profunzimea invaziei Breslow
 Profunzimea invaziei                                                Supravieţuirea la 5 ani
               Melanom in situ                                                    100%
                        < 0,75 mm                                                  97-98%
                        ≥ 0,75–1,5 mm                                              90%
                        1,5 – 3 mm                                                      75%
                        > 3 mm                                                           55%
3. Ulceraţia tumorală constituie un factor prognostic nefavorabil.
4. Invazia ganglionară şi numărul ganglionilor invadaţi au influenţă  nefavorabilă asupra supravieţuirii:
                  Ganglioni invadaţi                                   Supravieţuirea la 3 ani
                              1 ganglion                                                40%
                        2 – 4 ganglioni                                               26%
                           ≥ 5 ganglioni                                               15%
Supravieţuire
Stadiul IA: Supraviețuire la 5 ani de 95%
Stadiul IB: Supraviețuire la 5 de  aproximativ 91%
Stadiul IIA: Supraviețuire la 5 ani de 77-79%
Stadiul IIB: Supraviețuire la 5 ani de 63-67%
Stadiul IIC: Supraviețuire la 5 ani de 45%
Stadiul IIIA: Supraviețuire la 5 ani de 63-70%.
Stadiul IIIB: Supraviețuire la 5 ani de 46-59%
Stadiul IIIC: Supraviețuire la 5 ani de 24-29%
Stadiul IV:
Boala MIA: Supraviețuire la 5 ani de 19%.
Boala M1B:  Supraviețuire la 5 ani  de 7%.
Boala M1c:  Supraviețuire la 5 ani este de 10%
 
Urmarire
Până în prezent, nu există date care să susțină faptul că detectarea pre-simptomatica a metastazelor viscerale imbunatateste rezultatele pacientului.
  1. Recomandări comune pentru toți pacienții
Examinarea pielii și controlul cel puțin o dată pe an, pe viață este recomandata pentru toți pacienții cu melanom, inclusiv a celor care sunt fara semne de boala(NED) după tratamentul fazei 0, melanom in situ. Examenele anuale trebuie să fie efectuate cu grijă, deoarece examinarea clinică regulata are cel mai mare beneficiu diagnostic; aceasta este metoda cea mai rentabilă pentru depistarea precoce a bolii tratabile si ofera un beneficiu suplimentar de diagnostic prin imagistica directionata de simptome sau constatarile clinice. Pacienții cu factori de risc asociați cu un risc crescut de melanoame primare ulterioare, cum ar fi melanoame  multiple anterioare, antecedente familiale de melanom si prezenta de nevi atipici/displazici, ar trebui să fie înscriși in programe de supraveghere mai intensive și pot beneficia de adjuvante, cum ar fi fotografii totale ale corpului cu rezolutie inalta.  Clinicienii ar trebui să educe toți pacienții despre autoexaminarea pielii postterapeutic regulat și al ganglionilor  limfatici în cazul în care au avut melanom stadiul IA- IV .
Ultrasonografia ganglionilor limfatici poate fi luata în considerare pentru pacienții cu ganglioni limfatici echivoci la examenul fizic, pentru pacienții cărora li s-a oferit, dar nu au făcut biopsia ganglionului santinela(SLN), pentru pacienții la care biopsia SLN a fost indicata, dar nu a fost posibila sau nu a fost de succes, sau la pacienții cu un SLN pozitiv, care nu a făcut disectie ganglionara terapeutica completa(CLND). Nu se recomandă de rutină teste de sânge pentru a detecta recurenta.
  1. Recomandări specifice
Stadiul IA-IIA
Pentru pacienții cu melanom stadiul IA-IIA, un examen clinic si istoric cuprinzător, cu accent specific pe ganglionii limfatici regionali și piele, ar trebui să se efectueze la fiecare 6 până la 12 luni, timp de cinci ani și apoi annual. Imagistica pentru screeningul bolii metastatice/recurente asimptomatice nu este utila pentru pacienți.
Stadiul IIB-IV
Pentru pacienții cu melanoma stadiul IIB-IV, un un examen clinic si istoric cuprinzător ar trebui să fie efectuat la fiecare 3 până la 6 luni timp de 2 ani; apoi la fiecare 3 până la 12 luni timp de 3 ani; și apoi anual, in functie de examenul clinic. Deși nu este recomandat la momentul inițial, radiografia si CT toracic, RMN cerebral și/sau PET/CT la fiecare 3 până la 12 luni ar putea fi luate în considerare pentru screeningul bolii recurente la latitudinea medicului (categoria 2B). Deoarece cele mai multe recurente se manifestă în primii 3 ani (în funcție de stadiu și alti factori de risc), imagistica de rutina pentru screeningul recurentelor asimptomatice nu este recomandată dupa  3-5 ani de la terminarea tratamentului definitiv. Metastazele cerebrale anterioare crec riscul de noi metastaze cerebrale si succesul tratamentului crește odată cu scăderea incarcaturii tumorale cerebrale.
Prin urmare, o supraveghere mai frecventă cu RMN cerebral este recomandata pentru acesti pacienti cu metastaze cerebrale anterioare.