Definitie
Boala Waldenstrom  este o boala limfoproliferativa cronica, indolenta. Este o boala maligna clonala limfoplasmocitara in care celulele tip B produc cantitati excesive de proteina M tip IgM. Boala Wlaldenstrom este considerata a fi un lyimfom limfoplasmocitar. Se caracterizeaza prin prezenta unui nivel mare de macroglobulina(IgM), vascozitate serica crescuta si prezenta unui infiltrat limfoplasmocitar in maduva hematogena.
 Manifestarile clinice ale macroglobulinemiei Waldenstrom rezulta din prezenta paraproteinei IgM si a infiltratiei maduvei hematogene si a altor tesuturi cu celule limfoplasmocitare maligne.
Epidemiologie
Este o boala rara justificand 2% din toate hemopatiile maligne in SUA. In SUA anual se diagnosticheaza aproximativ 1500 cazuri. Incidenta mare este printre pacientii albi, la populatia de culoare fiind intalnita in 5% din cazuri. In UK incidenta anuala este de 10,3/1 milion. Este o boala a indivizilor in varsta, majoritate pacientilor fiind in decada a 7-a si a 8-a de viata. Varsta medie la diagnostic este de 65 de ani cu o usoara predominenta la barbati.
Etiologie
Nu exista un factor definit pentru macroglobulinemia Waldenstrom. Un rol posibil al factorilor genetici a fost sugerat de aglomerarea familiala a macroglobulinemiei Waldenstrom. Raportarea cazurilor familiale sugereaza o predispozitie genetica. Au fost implicate virusul hepatitei B, C si herpesvirusurile.
Patofiziologie
Manifestarile clinice ale bolii rezulta din prezenta a 2 factori importanti: secretia de paraproteine IgM si infiltratia cu limfoplasmocite a maduvei hematogene, a splinei, ficatului, ganglionilor limfatici.
Secretia de IgM monoclonal determina sindrom de hiperviscozitate, crioglobulinemie tip I si II, anomalii de coagulare, neuropatie periferica senzitivo-motorie, boala aglutininelor la rece si anemie, amiloidoza primara si depunerea de IgM amorf in tegument, tractul G-I rinichi si alte organe.  Infltratia tesuturilor cu limfoplasmocite implica maduva hematogena, splina, ganglionii limfatici si mai putin frecvent ficatul, plamanii, tractul G-I, rinichii, tegument, ochi si SNC. Infiltratia acestor organe determina numeroase semne si simptome clinice.
Semne si simptome
Slabiciune- 66%,
Anorexia-25%
Neuropatie periferica-24%
Scadere ponderala-17%
Febra -15%
Fenomen Raynaud-11%, se datoreaza crioglobulinemeie si poate precede alte simptome serioase cu cativa ani.
Pot apare modificari ale statusului mental, letragie, stupoare. Infiltratia SNC prin celule maligne poate determina un sindrom de confuzie, pierderea memorie, dezorientare si anomalii motorii cunoscute ca sindrom Bing-Neel.
Sindromul de hipervascozitate poate fi amenintator de viata si se manifesta prin:
–          sangerare
–          ameteli
–          cefalee
–          tulburarea vederii
–          probleme vizuale si auditive
Modificarile vizuale de pilda perturbarea vederii, imagine dubla, sangerari spontane si la traume minore pot fi manifestarile principale.
Semne clinice
-hepatomegalie-20%
-splenomegalie 15%
-Limfadenopatie-15%
-purpura – 9%
-manifestari hemoragice -7%
Edemul papillar , vene retiniene destinse, tortuoase(aspect de carnatii legati), hemoragii retiniene se pot vedea la examenul F.O.
Neuropatia este lent progresiva, distala, simetrica, si senzorimotorie
Manifestarile cutanate sunt reprezentate de:
–          purpura
–          boala tegumentara buloasa
–          papule pe extremitati
–          placi si noduli cutanati
–          urticarie cronica(sindrom Schnitzler)
–          livedo reticularis
–          acrocianoza
Inazia pulmonara este rara(3-5%) cu noduli, infiltrate pulmonare sau efuziune pleurala.
Insuficienta cardiaca este o manifestare neobisnuita.
Mase periorbitale datorita infiltratiei structurilor retro-orbitale si a glandelor lacrimale. Poate determina proptoza si paralizii ale nervilor oculari.
Leziunile osoase si amiloidoza sunt rare.
Diagnostic
 -hemograma cu trombocite, indici eritrocitari, frotiu sanguin
– Electroforeza de proteine serice si imunodozarea cantitativa a imunoglobulineler
– determinarea vascozitatii serice,
– examinarea maduvei hematogene
– uneori biopsia ganglionara(cand maduva hematogena este normala)
Diagnosticul  se bazeaza pe :
 -prezenta imunoglobulinei monoclonale IgM in sange evidentiata la electorforea de proteine si imunoelectorforeza.
– Punctia medulara: crestera numarului de limfocite, limfocite plasmocitoide si mastocite in maduva hematogena; limfocitele sunt pozitive pentru acidul periodic Schiff datorita continutului mare in polizaharide. Daca se suspecteaza amiloidoza primara atunci depozitele de amiloid se evicdentiaza prin coloratia cu rosu de Congo al preparatelor de biopsie medulara sau biopsia grasimii abdominale.
– vascozitatea sanguina  > 4(normal1,4-1,8)
– biopsia ganglionara in cazul in care maduva hematogena este normala este interpretata ca limfom malign limfocitar bine diferentiat sau plasmocitar.
Anemia normocroma normocitara, leucopenia si trombocitopeniia pot fi prezente. Anemia este prezenta la 80% din pacienti cu boala simptomatica. Un frotiu de sange periferic evidentiaza hematii in rulourim, limfocite plasmocitoide. Neutropenia poate fi observata. Trombocitopenia se intalneste la 50% din pacientii ci diateza hemoragica
LDH poate fi crescut la unii pacienti indicand extensia invaziei tisulare.
VSH este mult crescut in majoritatea cazurilor
Bete 2 microglobulina este crescuta direct proportional cu masa tumorala si este imortanta in determinarea prognosticului.
Lanturi usoare de tip K  pot fi gasite in urina. Proteinuria Bence Jones este observata la 40% din pacienti si depaseste1g/dl la 3% din pacienti.
Electroforeza de proteine serice evidentiaza un spike monoclonal in zona de migrare beta-gama. Imunoelectroforeza cu imunofixare identifica tipul imunoglobulinei ca fiind IgM. Uneori pot apare 2 tipuri de proteina monoclonala. Imunoglobulinele normale sunt scazute la 50% din pacienti.
           La flow citometrie se evidentiaza celula de tip B cu IgM de suprafata cu urmatorii antigeni: sIgM +, CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD23+
Anomalii cromozomiale variate sunt obisnuite in macroglobulinemia Waldenstrom. Deletia 6q a fost observata la 40%90% din pacienti
Diagnostic diferential
Leucemia limfatica cronica
LMNH
Gamapatia monoclonala cu origine necunoscuta
Mielom multiplu
Complicatii
– Sindrom de hipervascozitate
– perturbarera vederii secundara sindromului de hipervascozitate
– diaree si malabsorbtia secundara afectarii gastro-intestinale
– boala renala(mai putin frecventa)
– amiloidoza inimii, rinichilor, ficat, plaman si articulatii
– manifestari hemoragice secundare disfunctiei plachetare si anomaliilor factorilor de coagulare si fibrinogenului datorita interreactiei cu proteina IgM
– fenomen Raynaud secundar crioglobulinemiei
– predispozitie crescuta la infectii datorita disfunctiei celulelor B sau T
– insuficienta cardiaca
– Incidenta crescuta de limfoame, mielodisplazie si leucemie.
Prognostic
Boala Waldenstrom este o boala indolenta si pacientii supravietuisc in medie 6,5 ani.
Pacientii cu infiltratie medulara nodulara supravituiesc mai mult decat pacientii cu infiltratie difuza.
Factorii de prognostic prost sunt:
–          varsta > 65 ani
–          Hb < 10g/dl
–          Albumina < 4 g/dl
–          Beta 2 microglobulina crescuta.
Supravietuirea la 5 ani este de 67%-78%
Supravietuirea la 10 ani este de 49%-66%
Cauzele cele mai frecvente de deces includ progresia procesului proliferativ, infectia, insuficienta cardiaca, insuficiente renala, accidentele vasculare si hemoragiile G-I. Transformarea intr-o varianta imunoblastica mai agresiva apare in 6% din cazuri.
Tratament
Ca modalitati de trament exista:
1.      plasmafereza in cazul in care este crescuta vascozitate sanguina
2.      Corticoterapie, agenti alkilanti, analogi de nucleozide, anticorpi monoclonaliIrituximab) sau o combinatie a lor
3.      Posibil bortezomib, thalidomide, sau lenalidomide
Pacientii care indeplinesc criteriile de macroglobulinemie Waldenstrom(proteina monoclonala in ser IgM, infiltrati limfocito-plasmocitara in maduva hematogena sau ambele) fara afectare organica sunt considerati ca au boala indolenta si sau  macroglobulinemie Waldenstrom smalldering. Acesti pacientii nu necesita niciun tratament si sunt urmariti prin determinarea periodica a componentului monoclonal IgM, imunoglobulinelor si a vascozitatiii serice.
Indicatiile pentru initierea unui tratament activ include prezenta:
            -sindrom de hipervascozitate cu tulburari oculare si neurologice, neuropatie periferica, amiloidoza, crioglobulinemie simptomatica, citopenii
            -boala progresiva(inclusiv anemie progresiva)
           -dezvoltarea de simptome constitutionale
Tratamentul de urgenta  Sindromul de hipervascozitate trebuie tratat prompt  si consta in plasmafereza de urgenta. Principiul pe care se bazeza acest tratament este faptul ca 80% din IgM se afla in in spatiul intravascular. Aproximativ 2-4 unitati de plasma trebuie inlaturate la 1-2 saptamini deoarece efectele produse nu sunt permanente si plasma este inlocuita cu albumina si ser fiziologic. . Chimioterapia trebuie considerata curind dupa stabilizare pentru a reduce productia de paraproteine de catre limfocitele maligne.
Terapia medicamentoasa
Tratamentul de prima linie consta din agenti alkilanti, analogi de nucleozide, anticorpi monoclonali si polichimioterpie. Nu exista studiii randomizate care sa indice cea mai buna terapie.
  1. Rituximab  un anticorp monoclonal anti CD 20 produce rate de raspuns de 20-50% indiferent de expunerea anterioara la chimioterpie. Timpul piana la raspuns este lent si depaseste 3 luni in medie.
                         Doza: 375 mg/m2 IV la 4 saptamini  timp de 6-8 cure
2. Fludarabina si Cladribina sunt eficiente la pacientii care sunt rezistenti la agenti alkilanti sau care recidiveaza dupa tratamentul cu agenti alkilanti. Rata de raspuns la fludarabina este de 36% cu 3% raspunsuri complete. Rata de raspuns la cladribina a fost intre 60-90%.
Fludarabina 25 mg/m2 X 5 zile IV in 30 min Repeta la 28 de zile
Cladribina 0,09 mg/kg/zi IV X 7 zile in perfuzie continua. Repeta la 20-35 de zile
  1. Clorambucil este frecvent utilizat ca tratament initial in special la pacientii in varsta. Rata de raspuns este de 60%
Doza:  0,1 mg/kg/zi timp de 3-6 saptamini  sau
            0,4 mg/kg/doza X2/saptamina piana la aparitia raspunsului sau toxicitatii.
  1. Ciclofosfamida este mai putin eficienta decat clorambucilul
                      Doza : 50-100 mg/2/zi p.o. sau 1-5 mg/kg/zi tratament continuu pina la aparitia remisiunii sau toxicitati sau
                                      100-200 mg /m2 X 4-5 zile . Repeta la 21 de zile
  1. Polichimioterapia Cele mai frecvente cure de polichimioterie asociaza:
-fludarabina plus rituximab
              fludarabina 25 mg/m2 X 5 zile IV in 30 min
                                               rituximab375 mg/m2 IV
                                                 Repeta la 4 saptamini  timp de 6-8 cure
                                    – fludarbina plus ciclofosfamida
                                        Fludarabine: 25 mg/m² IV /zi x 3 zile
                                       Ciclophosphamide: 250 mg/m² IV /zi x3 zile
                                                       Repeta la 28 de zile x 6 cicluri)
– cladribina plus ciclofosfamida
– cladribina plus ciclofosfamida si rituximab
                                    –  R CHOP
  1. Terapia de salvare:
 – talidomida 200mg/zi timp de 21 de zile repta la 28 de zile
 – bortezomib 1,3 mg/m2 in zilele 1,4, 8, 11 sc saiu IV repeta dupa 11 zile de pauza
 – Everolimus
 – Alemtuzumab
 – Transpalnt cu celule stem