GDPR Cookie Consent by Free Privacy Policy Generator

 

Ultima revizuire: 30 08 2018

 

 

Macroglobulinemia Wladenstrom (MW)

 

În 1948, Waldenström a descris o malignitate a celulelor limfoplasmacitoide care secretau IgM. Spre deosebire de mielom, boala a fost asociată cu limfadenopatie și hepatosplenomegalie, dar manifestarea clinică majoră a fost sindromul de hiperviscozitate. Boala se aseamănă cu bolile associate, leucemie limfocitară cronică, mielom și limfom limfocitar.

Etiologie

Aceasta isi are originea dintr-o celulă B din centrul post-germinal care a suferit mutații somatice și selecție antigenică în foliculul limfoid și are caracteristicile de celulă B cu memorie purtatoare de IgM. Macroglobulinemia Waldenström’s (MW) și mielomul IgM prezintă un curs clinic similar, dar opțiunile terapeutice sunt diferite. Diagnosticul de mielom IgM este de obicei rezervat pentru pacienții cu leziuni osoase litice și înfiltrație predominant cu celule plasmocitare CD138 + din măduva osoasă. Astfel de pacienți prezintă un risc mai mare de fracturi patologice decât pacienții cu MW. O apariție familială este obișnuită în MW, dar bazele sale moleculare sunt încă neclare. O mutație somatică distinctă MYD88 L265P a fost raportată la peste 90% dintre pacienții cu MW și majoritatea pacientilor cu IgM MGUS(gamapatie monoclonala cu semnificatie necunoscuta). Prezenta mutatiei este acum utilizata ca test de diagnostic pentru a discrimina MW de limfomul zonei marginale (MZL), mielomul secretor de IgM si leucemia limfocitara cronica (CLL) cu dferentiere plasmacitara.

Boala este similară mielomului, fiind puțin mai frecventă la bărbați și aparând cu o incidență crescută cu vârsta în creștere (mediana la 64 de ani). S-a raportat că IgM la anumiți pacienți cu macroglobulinemie poate avea specificitate pentru glicoproteina asociată mielinei (MAG), o proteină care a fost asociată cu boala demielinizantă a sistemului nervos periferic și poate fi pierdută incipient și într-o măsură mai mare decât proteina de bază a mielinei cunoscută la pacienții cu scleroză multiplă. Uneori, pacienții cu macroglobulinemie dezvoltă o neuropatie periferică, iar 50% dintre acesti pacienți sunt pozitivi pentru anticorpi anti-MAG. Neuropatia poate precede apariția neoplaziei.

Există speculații că întregul proces începe cu o reacție virală care poate provoca un răspuns anticorp care reacționează încrucișat cu o componentă normală a țesutului.

Semne si simptome

-Slabiciune- 66%,

-Anorexia-25%

-Neuropatie periferica-24%

-Scadere ponderala-17%

-Febra -15%

-Fenomen Raynaud-11%, se datoreaza crioglobulinemeiei si poate precede alte simptome serioase cu cativa ani.

 

 

Pot apare modificari ale statusului mental, letragie, stupoare. Infiltratia SNC cu celule maligne poate determina un sindrom de confuzie, pierderea memoriei, dezorientare si anomalii motorii cunoscute ca sindrom Bing-Neel.

Pacienții prezintă slăbiciune, durere și infectii recurente similar cu pacienții cu mielom, dar epistaxis, tulburări vizuale și simptome neurologice, cum ar fi neuropatia periferică, amețeli, dureri de cap și pareze tranzitorii sunt mult mai frecvente în macroglobulinemie.

Examenul fizic dezvăluie adenopatia și hepatosplenomegalia, iar examenul oftalmoscopic poate evidentia segmentarea vasculară și dilatarea venelor retiniene caracteristice stărilor de hiperviscozitate.

Spre deosebire de majoritatea limfoamelor indolente, splenomegalia și limfadenopatia sunt mai puțin frecvente (≤15%).

Purpura este frecvent asociată cu crioglobulinemie și, în cazuri rare, cu amiloidoză cu lanț ușor (AL).
Manifestările hemoragice și neuropatice sunt multifactoriale. Morbiditatea asociată cu MW este cauzată de asocierea a două componente principale: infiltrarea țesutului de către celulele neoplazice și, important, proprietățile fizico-chimice și imunologice ale IgM monoclonal. IgM monoclonal poate produce manifestări clinice prin mai multe mecanisme diferite legate de proprietățile fizico-chimice, interacțiunile nespecifice cu alte proteine, activitatea anticorpilor și tendința de depunere în țesuturi.

Sindromul de Hiperviscozitate

Sindromul de hipervascozitate poate fi amenintator de viata si se manifesta prin:

–  sangerare

–  ameteli

–  cefalee

–  tulburarea vederii

–  probleme vizuale si auditive

Modificarile vizuale de pilda perturbarea vederii, imagine dubla, sangerari spontane si la traume minore pot fi manifestarile principale.

Creșterea nivelului de IgM plasmatic conduce la hiperviscozitatea sângelui și la complicațiile acestuia. Mecanismele care stau la baza creșterii semnificative a rezistenței la fluxul sanguin și a tranzitului afectat rezultat prin sistemul microcirculator sunt: (1) o concentrație ridicată de IgM monoclonal, care poate forma agregate și poate lega apă prin componenta sa carbohidrata; și (2) interacțiunea lor cu celulele sanguine. IgM monoclonal crește agregarea eritrocitelor (formarea de rulouri) și vâscozitatea internă a eritrocitelor reducând în același timp deformabilitatea celulelor roșii. Prezența crioglobulinelor contribuie la creșterea vâscozității sângelui, precum și la tendința de a induce agregarea eritrocitelor. Viscozitatea serului este proporțională cu concentrația IgM până la 30 g/l, apoi crește brusc la niveluri mai ridicate.

Creșterea viscozității plasmei poate, de asemenea, să contribuie la producerea inadecvată de eritropoietină, care este motivul major al anemiei la acești pacienți. Sinteza renală a eritropoietinei este corelată invers cu viscozitatea plasmei.

Manifestările clinice se referă la tulburări circulatorii care pot fi cel mai bine apreciate prin oftalmoscopie, care prezintă vene retiniene destinse, tortuoase, hemoragii și edem papilar. Simptomele apar de obicei atunci când concentrația IgM monoclonal depășește 50 g/l sau când vâscozitatea serica este mai mare de 4 centipoise (cp), dar există variabilitate individuală, unii pacienți neprezintănd nicio dovadă de hiperviscozitate chiar la 10 cp.

Cele mai frecvente simptome sunt sângerarea mucoaselor oronasale, tulburările vizuale datorate sângerării retiniene și amețeli care, pot merge pana la stupoare sau comă. Insuficiența cardiacă poate fi agravată, în special la vârstnici, datorită vâscozității sanguine crescute, volumului plasmatic expandat și anemiei. Transfuzia intempestiva a celulelor roșii poate exacerba hiperviscozitatea și poate precipita insuficiența cardiacă.

Crioglobulinemia

IgM monoclonal se poate comporta ca o crioglobulină in până la 20% dintre pacienți și este, de obicei, de tip I(crioglobulinemia) și asimptomatică în majoritatea cazurilor. Crioprecipitarea depinde în principal de concentrația de IgM monoclonala; din acest motiv plasmefereza sau schimbul de plasmă sunt de obicei eficiente în această condiție.

Simptomele rezultă din scăderea fluxului sanguin în vasele mici și includ fenomenul Raynaud, acrocianoza și necroza regiunilor mai expuse la frig, cum ar fi vârful nasului, urechilor, degetelor de la maini si picioare, ulcerul maleolar, purpură și urticarie la frig. Manifestările renale sunt rare. Crioglobulinele mixte (tip II) constând din complexe IgM-IgG pot fi asociate cu infecții cu virus hepatitic C.

 

Activitatea de autoanticorpi

IgM monoclonal poate să își exercite efectele patogene prin recunoașterea specifică a antigenelor autologe, cele mai notabile fiind constituenții nervului, determinanții imunoglobulinelor și antigenele celulelor roșii din sânge.

Neuropatia asociată cu imunoglobulină M

Neuropatia periferică asociată cu IgM este frecventă la pacienții cu MW, cu rate de prevalență estimate de 5 – 40 %. Aproximativ 8% dintre neuropatiile idiopatice sunt asociate cu o gamopatie monoclonală, cu preponderență IgM (60%) urmată de IgG (30%) și IgA (10%)  Leziunea nervului este mediată de diverse mecanisme patogenetice:

(1) activitatea anticorpilor IgM față de constituenții nervului care provoacă polineuropatii demielinizante;

2) depozite granulofibrilare endoneuriale de IgM fără activitate de anticorpi, asociate cu polineuropatie axonală;

(3) ocazional prin depuneri tubulare în endoneurium asociat cu crioglobulină IgM; și rareori

(4) prin depozite de amiloid sau prin infiltrarea cu celule neoplazice a structurilor nervoase.

Jumătate dintre pacienții cu neuropatie IgM au un sindrom clinic distinct care este asociat cu anticorpi împotriva unei componente minore de 100 kDa de glicoproteină a nervului cunoscută ca glicoproteina asociată cu mielina (MAG). Anticorpii anti-MAG sunt în general IgMk monoclonali și de obicei, prezintă de asemenea reactivitate cu alte glicoproteine ​​sau glicolipide care au aceeasi factori determinanți antigenici ca si MAG. Neuropatia asociată cu anticorpi anti-MAG este de obicei distală și simetrică, afectând atât funcțiile motorii cât și cele senzoriale; este progresiva lent, cu o lungă perioadă de stabilitate. Majoritatea pacienților prezintă plângeri senzoriale (parestezii, dureri de disconfort, disestezii sau dureri lancinante), dezechilibru și ataxie de mers, din cauza lipsei propriocepției; muschii picioarelor sunt atrofiați în stadiu avansat.

Anemia hemolitica cu Aglutinina la rece

IgM monoclonal poate avea activitate de aglutinină la rece, adică poate recunoaște antigene specifice celulelor roșii la temperaturi sub 37 ° C, producând anemie hemolitică cronică. Această afecțiune apare la mai puțin de 10% dintre pacienții cu MW și este asociată cu titruri de aglutinină rece mai mare de 1: 1000 în majoritatea cazurilor. Componenta monoclonală este de obicei un IgMk și reacționează cel mai frecvent cu antigene I/i de pe celulele roșii. Anemia hemolitică cronică ușoară până la moderată poate fi exacerbată după expunerea la frig. Hemoglobina rămâne de obicei peste 70 g/l. Hemoliza este de obicei extravasculară, mediată prin eliminarea celulelor roșii opsonizate de C3b prin sistemul fagocitar mononuclear, în special în ficat. Hemoliza intravasculară cu distrugerea completă a membranei eritrocitare este rara.

Aglutinarea celulelor roșii în circulația pielii cauzează, de asemenea, sindromul Raynaud, acrocianoza și livedo reticularis. Se pot produce macroglobuline cu proprietăți atât ale crioglobulinelor, cât și ale aglutininelor reci cu specificitate anti-Pr.

Depunere tisulara de Imunoglobulina M

Proteina monoclonală poate fi depozitată în mai multe țesuturi sub formă de agregate amorfe. Depunerea liniară a IgM monoclonal de-a lungul membranei bazale a pielii este asociată cu boala cutanată buloasă.

Depunerile de IgM amorfe din derm rezultă în papule de depozit IgM pe suprafata extensoare a

extremităților, denumită macroglobulinemie cutis.

Depunerea IgM monoclonal în lamina propria și/sau submucoasa intestinului poate fi asociată cu diaree, malabsorbție și sângerare gastrointestinală.

Implicarea rinichiului este mai puțin frecventă și mai puțin severă în MW decât în ​​mielom, probabil deoarece cantitatea de lanț ușor excretată în urină este, în general, mai mică în MW decât în ​​mielom și din cauza absenței factorilor care contribuie, cum ar fi hipercalcemia. În schimb, macromoleculele IgM sunt mai susceptibile de a precipita in glomeruli renali, formând depuneri subendoteliale de proteine ​​IgM agregate care ocluzioneaza capilarele glomerulare. O proteinurie ușoară și reversibilă poate rezulta și majoritatea pacienților sunt asimptomatici. Depunerea lanțului ușor monoclonal ca depozite amiloide fibrilare (amiloidoză AL) este mai puțin frecventă la pacienții cu WM.

Expresia clinica și prognosticul sunt similare cu cele ale altor pacienți cu amiloidoză AL implicând inimă (44%), rinichi (32%), ficatul (14%), plămânii (10%), nervii periferici sau autonomi (38%) și țesuturile moi (18%).

Incidența implicării cardiace și pulmonare este mai mare la pacienții cu IgM monoclonal decât la alte izotipuri de imunoglobulină.

MANIFESTĂRI LEGATE DE INFILTRAREA TISSULARA CU CELULE NEOPLAZICE

Infiltrarea tisulară de către celulele neoplazice este mai puțin frecventă, dar poate implica diferite organe și țesuturi, incluzând ficatul, splina, ganglionii limfatici, plămânii, tractul gastrointestinal, rinichii, pielea, ochii și sistemul nervos central.
Plaman

Implicarea pulmonară sub formă de mase, noduli, infiltrate difuze sau efuziuni pleurale este mai puțin frecventă; incidența globală a constatărilor pulmonare și pleurale este de aproximativ 4%. Tusea este cel mai frecvent simptom la prezentare, urmat de dispnee și durere toracică. Rezultatele radiografice ale toracelui includ infiltrate parenchimatoase, mase confluente și efuziuni.
Tractul gastro-intestinal

Malabsorbția, diareea, sângerarea sau obstrucția pot indica implicarea tractului gastro-intestinal la nivelul stomacului, duodenului sau intestinului subțire.
Sistemul renal

În contrast cu mielomul, infiltrarea interstițiului renal cu celulă limfoplasmacitoidă poate să apară în MW, iar masele renale sau perirenale nu sunt neobisnuite.
Pielea

Pielea poate fi locul infiltratului limfoplasmacitic dens, similar cu cel observat în ficat, splină și ganglionii limfatici, care formează plăci cutanate și, rareori, noduli. Urticaria cronică și gamamatia monoclonala IgM sunt cele două caracteristici cardinale ale sindromului Schnitzler , care, de obicei, nu este asociat inițial cu caracteristicile clinice ale WM, deși evoluția la WM nu este neobisnuita. Astfel, este importantă urmărirea atentă a acestor pacienți.
Articulatii

Invazia structurilor articulare și periarticulare de către celulele maligne MW este rar raportată.

 

Invazia pulmonara este rara(3-5%) cu noduli, infiltrate pulmonare sau efuziune pleurala.

Insuficienta cardiaca este o manifestare neobisnuita.

Mase periorbitale datorita infiltratiei structurilor retro-orbitale si a glandelor lacrimale. Poate determina proptoza si paralizii ale nervilor oculari.

Leziunile osoase si amiloidoza sunt rare.

 

Semne clinice

-hepatomegalie-20%

-splenomegalie 15%

-Limfadenopatie-15%

-purpura – 9%

-manifestari hemoragice -7%

Examen fund de ochi: edemul papillar , vene retiniene destinse, tortuoase(aspect de carnatii legati), hemoragii retiniene se pot vedea la examenul F.O.

Neuropatia este lent progresiva, distala, simetrica, si senzorimotorie

Manifestarile cutanate sunt reprezentate de:

–   purpura

–   boala tegumentara buloasa

–   papule pe extremitati

–   placi si noduli cutanati

–   urticarie cronica(sindrom Schnitzler)

–   livedo reticularis

–   acrocianoza

 

ANOMALII SANGUINE

Anemia este cea mai frecventă constatare la pacienții cu MW simptomatică și este cauzată de o combinație de factori: scăderea supraviețuirii celulelor roșii, eritropoieza scăzută, expansiunea moderată a volumului plasmatic, producția de hepcidină conducând la defectul reutilizării fierului și pierderea sângelui din tractul gastrointestinal tract. Frotiul de sânge este de regulă normocrom și normocitic, iar formarea de rulouri este adesea pronunțată. Volumul mediu al celulelor roșii poate fi crescut în mod fals, datorită agregării eritrocitelor. În plus, estimarea hemoglobinei poate fi inexactă, adică falsă, datorită interacțiunii dintre proteina monoclonală și diluantul utilizat în unele analizoare automate.

Leucocitele și numărătoarea trombocitelor sunt de obicei în intervalul de referință la prezentare, deși pacienții pot ocazional prezenta trombocitopenie severă. Limfocitele B monoclonale care exprimă IgM de suprafață și markerii celulei B de diferențiere tardivă sunt detectate în mod obișnuit în sânge prin citometrie în flux. Rata ridicată de sedimentare a eritrocitelor este aproape întotdeauna prezentă și poate fi primul indiciu al prezenței macroglobulinemiei. Anomalia de coagulare detectată cel mai frecvent este prelungirea timpului de trombină. Ar trebui să fie suspectată amiloidoza AL la toți pacienții cu sindrom nefrotic, cardiomiopatie, hepatomegalie sau neuropatie periferică. Diagnosticul necesită demonstrarea birefringenței verzi în lumina polarizată a depozitelor de amiloid colorate cu roșu congo.

Maduva hematogena

Central pentru diagnosticul MW este demonstrarea, prin biopsie osoasa, a infiltrației măduvei de către o populație de celule limfoplasmocitice caracterizată prin limfocite mici cu evidențierea maturării plasmocitoide și a celulelor plasmocitare. Infiltrarea măduvei poate fi difuză, interstițială sau nodulară, de obicei cu un model de infiltrare intertrabecular. Un model exclusiv paratrabecular de infiltrare este neobișnuit și ar trebui să ridice posibilitatea unui limfom folicular. Ca si mielomul, boala implică măduva osoasă, dar spre deosebire de mielom, aceasta nu cauzează leziuni osoase sau hipercalcemie.

Măduva osoasa arată > 10% înfltrație cu celule limfoplasmocitare (IgMs +, CD19 +, CD20 + și CD22 +, rareori CD5 +, dar CD10- și CD23-), cu o creștere a numărului de celule mastocitare. Ca si mielomul, un component M este prezent în ser în exces de 30 g/l (3 g/dl), dar spre deosebire de mielom, mărimea paraproteinei IgM are ca rezultat o excreție renală mică și doar 20% din pacienti excreta lanţuri usoare. Prin urmare, boala renală nu este obișnuită. Izotipul de lanț ușor este kappa în 80% din cazuri.

Imunofenotipul celulei trebuie confirmat prin citometrie în flux și/sau imunohistochimie. Imunoprofilul celular: sIgM + CD19 + CD20 + CD22 + CD79 + este caracteristică pentru MW. Până la 20% din cazuri pot exprima fie CD5, CD10, fie CD23. În aceste cazuri, leucemia limfocitară cronică și limfomul celulelor mantalei trebuie excluse.

Încluziunile nucleare positive pentru acid periodicSchiff (corpii Dutcher-Fahey) constând în depozite IgM în spațiul perinuclear și uneori în vacuole intranucleare pot fi văzute ocazional în celulele limfoide.

Un număr crescut de mastocite, de obicei în asociere cu agregatele limfoide, este frecvent întâlnit și prezența lor poate ajuta la diferențierea MW de alte limfoame cu celule B.

Testarea MYD88 a probelor de măduvă poate ajuta la clarificarea diagnosticului de MW de alte entități secretoare de IgM. Utilizarea celulelor B sânguine poate, de asemenea, să permită determinarea stării MYD88 prin analize PCR a alelelor specifice, în special la pacienții cu MW netratați.

Anomalii Imunologice

Electroforeza de înaltă rezoluție combinată cu imunofixarea serului și a urinei este recomandată pentru identificarea și caracterizarea proteinei monoclonale IgM. Lanțul ușor al IgM monoclonal este Κ la 75-80% dintre pacienți. Mai mult de o componentă M poate fi prezentă. Concentrația proteinei monoclonale serice este foarte variabilă, dar în majoritatea cazurilor se situează în intervalul de 15 până la 45 g/l. Densitometria ar trebui adoptată pentru a determina nivelele IgM pentru evaluările seriate, deoarece nefelometria nu este sigură și prezintă variații mari de laborator. Prezența aglutininelor  la rece sau a crioglobulinelor poate afecta determinarea nivelurilor de IgM și, prin urmare, trebuie să se efectueze teste pentru aglutinine și crioglobuline la rece la diagnosticare. Dacă sunt prezente, probele serice ulterioare trebuie analizate la 37 ° C pentru determinarea nivelului seric de IgM monoclonal. Deși proteinuria Bence Jones este frecvent prezentă, aceasta depășește 1 g/24 h în numai 3% din cazuri. Dacă valorile IgM sunt ridicate la pacienții cu MW, valorile de IgA și IgG sunt cel mai adesea deprimate și nu se recuperează după tratamentul cu succes.

 

Viscozitatea Serica

Datorită dimensiunilor sale mari (aproape 1.000.000 daltoni), cele mai multe molecule IgM sunt reținute în compartimentul intravascular și pot exercita un efect nejustificat asupra vâscozității serice. Viscozitatea serică poate fi măsurată dacă pacientul are semne sau simptome de sindrom de hiperviscozitate. Nivelul vâscozității serice este neregulat din cauza lipsei standardizării în majoritatea laboratoarelor clinice. Ca atare, deductiile derivate din nivelurile serice ale IgM pot fi mai fiabile. Pacienții au devenit, de obicei, simptomatici la niveluri de vâscozitate serică de 4 cp și mai sus, care se referă la niveluri serice ale IgM de peste 6000 mg/dL. Pacienții pot fi simptomatici la vâscozitatea serică scăzută și la nivelul IgM mai scazut și la acești pacienți pot fi prezente crioglobuline.

Sângerările nazale recurente, durerile de cap și tulburările vizuale sunt simptome comune la pacienții cu hiperviscozitate simptomatică. Printre primele semne clinice de hiperviscozitate se numără apariția hemoragiilor punctiforme periferice și mid-periferice și a hemoragiilor retiniene cu aspect de pată, care sunt appreciate cu oftalmoscopie indirectă. În cazurile mai severe de hiperviscozitate, în zona maculară pot apărea hemoragii în formă de punct, pata și flacără, care apar in zona maculara împreună cu venele dilatate și tortuoase cu constricții focale rezultand aspectul de „salam legat”, precum și edem papilar.

Imagistica

Imagistica prin rezonanta magnetica (MRI) a coloanei vertebrale, impreuna cu tomografia computerizata (CT) a abdomenului si bazinului, sunt utile in evaluarea statusului bolii. Implicarea maduvei poate fi documentata prin studiile RMN ale coloanei vertebrale la mai mult de 90% dintre pacienti; CT al abdomenului și pelvisului prezintă ganglioni măriti la aproximativ 40% dintre pacienții cu MW.

Biopsia nodului limfatic

Biopsia nodului limfatic poate prezenta arhitectură conservată sau înlocuire prin infiltrarea celulelor neoplazice cu modele citologice limfoplasmocitoide, limfoplasmocitice sau polimorfe.

Reactia de polimerizare a lantului (PCR)

Boala reziduală după chimioterapia cu doze mari si salvare cu celule stem alogene sau autologe poate fi monitorizată prin metode bazate pe PCR folosind primeri specifici pentru regiunile variabile ale Ig monoclonale.

Diagnostic

– hemograma cu trombocite, indici eritrocitari, frotiu sanguin

– Electroforeza de proteine serice si imunodozarea cantitativa a imunoglobulineler

– determinarea vascozitatii serice,

– examinarea maduvei hematogene

– uneori biopsia ganglionara (cand maduva hematogena este normala)

Diagnosticul  se bazeaza pe :

-prezenta imunoglobulinei monoclonale IgM in sange evidentiata la electorforea de proteine si imunoelectorforeza.

– Punctia medulara: crestera numarului de limfocite, limfocite plasmocitoide si mastocite in maduva hematogena; limfocitele sunt pozitive pentru acidul periodic Schiff datorita continutului mare in polizaharide. Daca se suspecteaza amiloidoza primara atunci depozitele de amiloid se evidentiaza prin coloratia cu rosu de Congo al preparatelor de biopsie medulara sau biopsia grasimii abdominale.

– vascozitatea sanguina > 4(normal 1,4-1,8)

– biopsia ganglionara in cazul in care maduva hematogena este normala este interpretata ca limfom malign limfocitar bine diferentiat sau plasmocitar.

Anemia normocroma normocitara, leucopenia si trombocitopeniia pot fi prezente. Anemia este prezenta la 80% din pacienti cu boala simptomatica. Un frotiu de sange periferic evidentiaza hematii in rulouri, limfocite plasmocitoide. Neutropenia poate fi observata. Trombocitopenia se intalneste la 50% din pacientii cu diateza hemoragica

LDH poate fi crescut la unii pacienti indicand extensia invaziei tisulare.

VSH este mult crescut in majoritatea cazurilor

Bete 2 microglobulina este crescuta direct proportional cu masa tumorala si este importanta in determinarea prognosticului.

Lanturi usoare de tip K  pot fi gasite in urina. Proteinuria Bence Jones este observata la 40% din pacienti si depaseste1g/dl la 3% din pacienti.

Electroforeza de proteine serice evidentiaza un spike monoclonal in zona de migrare beta-gama. Imunoelectroforeza cu imunofixare identifica tipul imunoglobulinei ca fiind IgM. Uneori pot apare 2 tipuri de proteina monoclonala. Imunoglobulinele normale sunt scazute la 50% din pacienti.

La flow citometrie se evidentiaza celula de tip B cu IgM de suprafata cu urmatorii antigeni: sIgM +, CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD23+

Anomalii cromozomiale variate sunt obisnuite in macroglobulinemia Waldenstrom. Deletia 6q a fost observata la 40% – 90% din pacienti.

 

 

TRATAMENT

Tratamentul de urgenta

Sindromul de hipervascozitate trebuie tratat prompt  si consta in plasmafereza de urgenta. Principiul pe care se bazeza acest tratament este faptul ca 80% din IgM se afla in in spatiul intravascular. Aproximativ 2-4 unitati de plasma trebuie inlaturate la 1-2 saptamini deoarece efectele produse nu sunt permanente si plasma este inlocuita cu albumina si ser fiziologic.  Chimioterapia trebuie considerata curind dupa stabilizare pentru a reduce productia de paraproteine de catre limfocitele maligne.

Supraviețuirea mediană a persoanelor este de aproximativ 50 luni, similară cu cea a MM.

Cu toate acestea, mulți pacienți cu MW au boală indolentă care nu necesită tratament. Parametrii preterapeutici incluzând vârsta mai înaintată, sexul masculin, simptomele generale și citopeniile definesc o populație cu risc înalt.  Tratamentul nu este inițiat decât dacă boala este simptomatică sau se agraveaza anemia, hiperviscozitate, limfadenopatia sau hepatosplenomegalia.

Panelul a fost de acord că inițierea terapiei este adecvată pentru pacienții cu simptome constituționale, cum ar fi febră recurentă, transpirații nocturne, oboseală ca urmare a anemiei sau scădere în greutate. Limfadenopatia și/sau splenomegalia simptomatică progresivă oferă motive suplimentare pentru a începe tratamentul. Anemia cu o valoare a hemoglobinei de 10 g/dl sau mai mică sau un număr de trombocite de 100 × 109 / L sau mai puțin datorită infiltrației măduvei, justifică de asemenea tratamentul. Anumite complicații, cum ar fi sindromul de hiperviscozitate, neuropatia periferică sensibilă simptomatică, amiloidoza sistemică, insuficiența renală sau crioglobulinemia simptomatică, pot fi de asemenea indicații pentru terapie.

Pentru pacienții care sunt candidați la transplantul de celule stem autologe, care în mod obișnuit este rezervat pacienților cu vârsta sub 70 de ani, panelul a recomandat ca expunerea la agenți de alchilare sau analogi nucleozidici să fie limitată. Utilizarea analogilor nucleozidici trebuie abordată cu prudență la pacienții cu WM, deoarece se pare că există un risc crescut pentru aparitia transformării bolii, precum și pentru mielodisplazie și leucemia mielogenă acută.

Agenți de alchilare orală

Medicamentele de alchilare orală, singure și în terapie combinată cu glucocorticoizi, au fost evaluate în mod extensiv în tratamentul WM.

Chlorambucil a fost administrat atât in schemă continuă (adică, o schemă zilnică de dozare), cât și in schemă intermitentă. Pacienții care primesc clorambucil pe o schemă continuă primesc în mod obișnuit 0,1 mg/kg pe zi, în timp ce în programul intermitent, pacienții primesc de obicei 0,3 mg/kg timp de 7 zile, la fiecare 6 săptămâni. Într-un studiu prospectiv, nu a fost observată o diferență semnificativă în rata generală de răspuns între aceste scheme, cu toate că durata mediană a răspunsului a fost mai mare la pacienții cărora li s-a administrat doza intermitentă față de doza de clorambucil continuă (46 luni vs 26 luni). În ciuda duratei favorabile a răspunsului median în acest studiu pentru utilizarea schemei intermitente, nu a fost observată nici o diferență în supraviețuirea globală mediană. Mai mult, o incidență crescută pentru dezvoltarea mielodisplaziei și a leucemiei mieloide acute cu programul intermitent (trei din 22 pacienți) comparativ cu programul continuu de clorambucil (zero la 24 de pacienți) a determinat preferința de a utiliza dozarea continuă de clorambucil.

Utilizarea glucocorticoizilor în asociere cu terapia cu agent de alchilare a fost, de asemenea, studiată.

Clorambucil 8 mg/m2 plus prednison 40 mg/m2 administrat pe cale orală timp de 10 zile la fiecare 6 săptămâni, a condus la un răspuns major (de exemplu reducerea IgM cu mai mult de 50%) la 72%.

Factorii pretratament asociati cu o supraviețuire mai scurtă în întreaga populație a pacienților care au primit clorambucil ca singur agent au fost  varsta > de 60 ani, sexul masculin, hemoglobină mai mică de 10 g / dl, leucocite mai mici de 4 × 109 / L și trombocite mai mici de 150 × 109 / l. Organomegalia, semne de hiperviscozitate, insuficiență renală, nivelul IgM monoclonal, limfocitoză sanguină și procentul celulelor limfoide medulare nu au fost corelate în mod semnificativ cu supraviețuirea.

Terapia cu analogi nucleozidici

Cladribina administrată ca singur agent prin perfuzie intravenoasă continuă, prin perfuzie zilnică de două ore sau prin injecții subcutanate timp de 5 – 7 zile a determinat răspunsuri majore la 40% – 90% dintre pacienții care au primit terapie primară, în timp ce la pacientii tratati anterior, raspunsurile au variat de la 38% – 54%. Timpul median pana la atingerea raspunsului la pacientii care au raspuns la cladribina a variat de la 1,2 luni la 5 luni.

Rata generală a răspunsului cu perfuzie zilnică de fludarabină, administrată în principal pe schemele de 5 zile, la pacienții netratați anterior și tratați, a variat de la 38%-100% si 30%-40%, respectiv, similare cu raspunsurile la cladribine. Timpul median până la obtinerea răspunsului la fludarabină (3 luni – 6 luni) a fost, de asemenea, similar cu cladribina. În general, ratele de răspuns și duratele răspunsurilor au fost mai mari la pacienții care au primit analogi nucleozidici ca terapie inițială, deși în mai multe studii în care atât pacienții netratați cât și cei tratați anterior au fost înscriși, nu s-a raportat nicio diferență în rata globală de răspuns.

Mielosupresia apare frecvent după expunerea prelungită la oricare dintre analogii nucleozidici. O scădere susținută a limfocitelor T CD4 + și CD8 +, măsurată la 1 an de la inițierea terapiei, este notabilă. Mortalitatea asociată tratamentului ca o consecință a mielosupresiei și/sau infecțiilor oportuniste care pot fi atribuite imunosupresiei a apărut la 5% din pacienții tratați în unele serii cu analogi nucleozidici. Factorii care prezic un răspuns mai bun la analogii nucleozidici includ vârsta mai mică la începutul tratamentului (<70 ani), hemoglobina prealabilă mai mare (> 95 g / l), numărul trombocitelor mai mare (> 75 × 109 / L) și un interval lung între terapia de primă linie și inițierea unui analog nucleozidic la pacienții care suferă de recădere. Există date limitate privind utilizarea unui analog alternativ de nucleozidă la pacienții tratați anterior. Trei din patru pacienți (75%) au răspuns la cladribină după o remisiune nementinuta la fludarabină, în timp ce doar unul din 10 (10%) cu boală rezistentă la fludarabină a răspuns la cladribină.

Terapia cu anticorpi anti-CD20

Rituximab este un anticorp monoclonal chimeric care vizează CD20, un antigen larg exprimat pe celule limfoplasmocitice în MW. Mai multe studii retrospective și prospective au indicat faptul că rituximab, atunci când este utilizat în doze standard (adică 4 perfuzii intravenoase săptămânal de 375 mg/m2) a determinat răspunsuri majore la aproximativ 30% dintre pacienții tratați anterior și netratați. Chiar și pacienții care au obținut răspunsuri minore au beneficiat de rituximab prin îmbunătățirea hemoglobinei si a numarului de trombocite și prin reducerea limfadenopatiei și/sau splenomegaliei. Timpul mediu până la eșecul tratamentului în aceste studii s-a constatat că variază între 8 luni și 27 de luni. Pacienții aflați într-o schemă extinsă de rituximab compusă din patru cure săptămânale in doza de 375 mg/m2 pe săptămână, repetate 3 luni mai târziu printr-o alta cura de 4 săptămâni, au demonstrat o rată de răspuns majoră de aproximativ 45%, cu estimări ale timpului până la progresie de la 16 – 29 luni.

La mulți pacienți cu MW, o creștere tranzitorie a IgM serică poate să apară imediat după inițierea tratamentului cu rituximab. O astfel de creștere nu denotă eșecul tratamentului și majoritatea pacienților se vor întoarce la nivelul IgM seric din urma cu 12 săptămâni. Unii pacienți continuă să prezinte o creștere prelungită a IgM, în ciuda unei scăderi aparente a celulelor tumorale din măduvă. Cu toate acestea, pacienții cu valori inițiale ale IgM serice mai mari de 50 g/dl sau vâscozitate serică mai mare de 3,5 cp pot fi în mod deosebit expuși riscului unui eveniment legat de hiperviscozitate și plasmafereza trebuie luată în considerare la acești pacienți înainte de tratamentul cu rituximab. Datorita probabilității scăzute de răspuns la pacienții cu valori mai mari ale IgM, precum și posibilitatea ca valorile serice ale IgM și vâscozitatea sângelui să crească brusc, monoterapia cu rituximab nu trebuie utilizată ca terapie unică pentru tratamentul pacienților expuși riscului de apariție a semnelor și simptomelor de hiperviscozitate .

Timpul până la răspuns după rituximab este lent și depășește 3 luni în medie. Timpul până la cel mai bun răspuns într-un studiu a fost de 18 luni. Pacienții cu valori inițiale ale IgM serice mai mici de 60 g/dl au mai multe șanse de a răspunde, indiferent de implicarea medulară a celulelor tumorale. O analiză a 52 de pacienți care au fost tratați cu rituximab ca singur agent a constatat că rata de răspuns obiectiv a fost semnificativ mai scăzută la pacienții care au avut fie albumină serică scăzută (<35 g / l), fie o proteină monoclonal serică mai mare de 40 g / L. Prezența ambilor factori prognostici adversi a fost asociata cu un timp scurt pana la progresie (3,6 luni). Pacienții care au avut albumină serică normală și niveluri relativ scăzute de proteine monoclonale serice au obținut un beneficiu substanțial de la rituximab cu un timp până la progresie mai mare de 40 de luni.

Inhibitori ai proteazomului

Atât bortezomibul, cât și carfilzomibul au fost evaluati în studiile prospective la pacienții cu MW, deși acesta din urmă numai în terapia asociată (discutat mai jos). Într-un studiu retrospectiv, 10 pacienți cu WM refractar sau recidivat au fost tratați cu bortezomib administrat intravenos la o doză de 1,3 mg / m2 în zilele 1, 4, 8 și 11 într-un ciclu de 21 de zile, pentru un total de patru cicluri. Majoritatea pacienților au fost expuși la toți agenții activi pentru MW și opt pacienți au primit trei sau mai multe regimuri. Timpul mediu până la progresia pacienților care răspund este de așteptat să depășească 11 luni. Rata globală de răspuns a fost de 70 – 85%, scaderea nivelului IgM minora la ≥ 25% și majora la 50%. Răspunsurile au apărut la o medie de 1,4 luni. Timpul mediu până la progresia a fost de 7,9 luni, iar cele mai frecvente toxicități de grad III / IV au fost neuropatia senzoriala (22,2%), leucopenia (18,5%), neutropenia, amețeli (11,1%) și trombocitopenie (7,4%).

Terapii combinate

Combinația de rituximab, dexametazonă și ciclofosfamidă a fost utilizată ca terapie primară pentru tratarea a 72 de pacienți cu MW la care un răspuns major a fost observat la 74% dintre pacienții din acest studiu, iar supraviețuirea fără progresia bolii a fost de 67%. Terapia a fost bine tolerată, deși un pacient a murit de pneumonie interstițială.

Două studii au examinat ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina și prednisonul (CHOP) în asociere cu rituximab (R-CHOP). Într-un studiu randomizat care a implicat 69 de pacienți, dintre care cei mai mulți aveau MW, adăugarea rituximabului la CHOP a determinat o rată globală mai mare a răspunsului (94% față de 67%) și timpul median până la progresie (63 luni față de 22 luni) fata de pacienții tratați numai cu CHOP.

Carfilzomibul asociat cu un risc scăzut de neuropatie periferică legată de tratament a fost evaluat în asociere cu rituximab și dexametazonă (CARD) la pacienții cu MW. Rata generală de răspuns cu acest regim a fost de 87,1%

 

Terapii Noi

Utilizarea Ibrutinib a fost recent aprobată de FDA pentru tratamentul pacienților simptomatici cu MW. Ibrutinib vizează ținta BTK, o țintă a ibrutinibului care este activată de MYD88. Într-un studiu multicentric care a examinat rolul ibrutinib la pacienții cu MW tratati anterior, rata generală de răspuns a fost de 91%. Pacienții din acest studiu au primit 420 mg pe zi de ibrutinib pe cale orală.

Everolimus este un inhibitor oral al mTOR care este activ în MW. Un studiu multicentric a examinat everolimus la 60 de pacienți tratați anterior, care au prezentat o rată globală de răspuns (ORR) de 73%, 50% dintre pacienți obtinand un răspuns major. Supraviețuirea mediană fără progresie în acest studiu a fost de 21 de luni.

Terapia cu chimioterapie in doze mari si transplant cu celule stem.

Registrul european al transplantului măduvei osoase a raportat cea mai mare experiență atât pentru transplantul  autolog, cât și pentru transplantul de celule stem alogene (SCT) în MW. Printre 158 de pacienți cu MW care au primit SCT autolog, incluzând în principal MW cu recidivă sau refractară, rata de supraviețuire fără progresie de boala la 5 ani a fost de 39,7%, iar supravietuirea generala la 5 ani a fost de 68,5%

 

Regimuri Preferate

Bendamustine + rituximab

Zilele 1–2: Bendamustine 90mg/m2 IV, ±

Ziua 1: Rituximab 375mg/m2 IV.

Repeta la 4 saptamani x 4 cicluri

 

Bortezomib + dexamethasone + rituximab Zilele 1, 4, 8, si 11: Bortezomib 1.3mg/m2 IV + dexamethasone 40mg IV.

Ziiua  11: Rituximab 375mg/m2 IV.

Repeta x 4 cicluri consecutive ca inductie si urmata de  4 cicluri de mentinere, fiecare administrate la 3 luni distanta

Bortezomib + dexamethasone8 Zilele 1, 4, 8, si  11: Bortezomib 1.3mg/m2 IV

Zilele 1, 4, 8, si  11: Dexamethasone 40mg IV.

Repeta x  4 cicluri consecutive ca inductie si urmata de  4 cicluri de mentinere, fiecare administrate la 3 luni distanta

Alte Regimuri  
CaRD (Carfilzomib + rituximab + dexamethasone) Inductia:

Zilele 1, 2, 8, 9, 15 si 16: Carfilzomib 20mg/m2 infuzie IV de 20-minute (cyclu 1), apoi 36mg/m2 infuzie IV de 30-minute (ciclurile 2–6)

Ziua 1, 2, 8 si 9: Dexamethasone 20mg IV

Zilele 2 si 9: Rituximab 375mg/m2

Mentinere:

Zilele 1, 2, 8, 9, 15 si 16: Carfilzomib 36mg/m2 IV

Zilele 1  si 2: Dexamethasone 20mg IV

Ziua   2: Rituximab 375mg/m2.

Repeta la 21 de zile x  6 cicluri de inductie, apoi dupa 8 saptamani mai tarziu, incepe mentinere la 8 saptamani x 8 cicluri.

Cladribine ± rituximab Zilele 1–5: Cladribine 0.1mg/kg subcutan, ±

Ziua 1: Rituximab 375mg/m2 IV.

Repeta la 4 saptamani x  4 cicluri.

Bendamustine6 Zilele 1-2: Bendamustine 90mg/m2 IV in10 minute sau IV in 30 minute

sau

Zilele 1-2: Bendamustine 70mg/m2 in 10 minute sau IV in 30 minute (daca varsta este inaintata, a primit anterior analogi nucleosidici, insuficienta renala).

Repeta la 4 saptamani x  6 cicluri

Bortezomib ± rituximab Zilele 1, 8 si 15: Bortezomib 1.6mg/m2 IV, ±

Zilele 1, 8, 15 si 22 in cilurile 1 si 4: Rituximab 375mg/m2 IV.

Repeta la 28 de zile  x  6 cicluri

Bortezomib + dexamethasone Zilele 1, 4, 8  si 11: Bortezomib 1.3mg/m2 IV

Zilele 1, 4, 8  si 11: Dexamethasone 40mg IV.

Repeta x 4 cicluri  consecutive ca terapie de inductie si urmata de 4 cicluri de mentinere, fiecare administrate la 3 luni distanta

 

Cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + prednisone + rituximab Ziua 1: Cyclophosphamide 750mg/m2 IV + doxorubicin 50mg/m2 IV + vincristine 1.4mg/m2 (max 2mg) IV + rituximab 375mg/m2 IV

Zilel 1–5: Prednisone 100mg orally.

Repeta la 3 saptamani x 6 cicluri

Fludarabine + cyclophosphamide + rituximab Ziua 1: Rituximab 375mg/m2 IV

Zilel 2–4: Fludarabine 25mg/m2 IV + cyclophosphamide 250mg/m2 IV.

Repeta la 28 de zile  pentru maxim 6  cicluri

Ibrutinib Ibrutinib 420mg oral odata pe zi

Continua tratamentul pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Rituximab Ziua 1: Rituximab 375mg/m2 IV.

Repeta la 7 zile pentru 4 saptamani

Rituximab + cyclophosphamide + prednisone Ziua 1: Rituximab 375mg/m2 IV + cyclophosphamide 1,000mg/m2 IV

Ziele 1–5: Prednisone 100mg oral.

Repeta la 21 de zile pentru 6 cicluri

Clorambucil continuu 0,1mg/kg/zi, oral odata pe zi, continuu

Continua tratamentul pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Clorambucil intermitent 0,3mg/kg/zi, oral odata pe zi, zilele 1-7

Repeta la 6 saptamani

Clorambucil + Prednison intermitent Clorambucil 8 mg/m2 plus prednison 40 mg/m2 administrat oral, zilele 1-10 la fiecare 6 săptămâni

EVOLUTIE ȘI PROGNOZA

Complicatii

– Sindrom de hipervascozitate

– perturbarera vederii secundara sindromului de hipervascozitate

– diaree si malabsorbtia secundara afectarii gastro-intestinale

– amiloidoza inimii, rinichilor, ficat, plaman si articulatii

– manifestari hemoragice secundare disfunctiei plachetare si anomaliilor factorilor de coagulare si fibrinogenului datorita interreactiei cu proteina IgM

– fenomen Raynaud secundar crioglobulinemiei

– predispozitie crescuta la infectii datorita disfunctiei celulelor B sau T

– insuficienta cardiaca

– Incidenta crescuta de limfoame, mielodisplazie si leucemie.

 

MW se prezintă de obicei ca o boală indolentă. Prezența deletiilor 6q pot avea semnificație prognostică, deși acest lucru este contestat. Vârsta > 65 ani este un factor de prognostic important dar este influențat de comorbidități. Anemia care reflectă atât implicarea măduvei, cât și nivelul seric al proteinei monoclonale IgM (din cauza impactului IgM asupra retenției de fluid intravascular) a apărut ca un factor prognostic advers puternic, cu valori ale hemoglobinei mai mici de 9 – 12 g / dl asociate cu scăderea supraviețuirii în mai multe serii.

Alte citopenii pot fi, de asemenea, predictori semnificativi ai supraviețuirii. Nivelul precis al citopeniei cu semnificație prognostică nu a fost determinat. Unele serii au identificat un număr de trombocite mai mic de 100 – 150 × 109 / L și un număr de granulocite mai mic de 1,5 × 109 / L ca factori prognostici independenți. Nivelul de albumină serică, de asemenea, se corelează cu supraviețuirea la pacienții cu MW în unele studii. Nivelurile crescute ale β2-microglobulinelor serice (> 3,0 până la 3,5 g / dl) au arătat, de asemenea, o corelație prognostică puternică în MW. Au fost propuse sisteme bazate pe aceste analize, incluzând Sistemul internațional de evaluare al prognosticului MW (WM IPSS) care încorporează cinci covariabile adverse: vârstă înaintată (> 65 ani), hemoglobină mai mică sau egală cu 11,5 g / dl , număr de trombocite mai mic sau egal cu 100 x 109 / L, β2-microglobulină mai mare de 3 mg / l și concentrație serică monoclonală a proteinei mai mare de 7 g / dl..

Factori prognostici adversi Numar Supravietuire
Gobbi and colleagues185 Hgb < 9 g/dL 0–1 factori prognostici Mediana: 48 luni
Varsta  >70 ani 2–4 factori prognostici Mediana: 80 luni
Scadere ponderala
Crioglobulinemia
Morel and colleagues186 Varsta ≥ 65 ani 0–1 factori prognostici 5 year: 87% of patients
Albumin < 4 g/dL 2 factori prognostici 5 year: 62%
Numar de citopenii: 3–4 factori prognostici 5 year: 25%
Hgb < 12 g/dL
Trombocite < 150 × 109/L
Leucocite < 4 × 109/L
Dhodapkar and colleagues187 β2M ≥ 3 mg/dL β2M <3 mg/dL + Hgb ≥12 g/dL 5 ani: 87% din pacienti
Hgb < 12 g/dL β2M <3 mg/dL + Hgb <12 g/dL 5 ani: 63%
IgM < 4 g/dL β2M ≥3 mg/dL + IgM ≥4 g/dL 5 ani: 53%
β2M ≥3 mg/dL + IgM <4 g/dL 5 ani: 21%
International Prognostic  Scoring System for WM Morel and colleagues Varsta > 65 ani 0-1 factori prognostici(exclusiv varsta) 5 ani: 87% din pacienti
Hg < 11,5 g/dl 2 factori prognostici(sau varsta > 65 ani) 5 ani: 68% din pacienti
Trombocite < 100 x 109 3-5 factori prognostici 5 ani : 36% din pacienti
Beta2 microgl> 3 mg/l
IgM > 7 g/dl

 

 

 

Ratele de supraviețuire la cinci ani pentru acești pacienți au fost de 87%, respectiv 68%, respectiv 36%. Este important faptul că WM IPSS și-a păstrat semnificația prognostică în subgrupele definite de vârstă, tratamentul cu agentul de alchilare și analogii nucleozidici.

Datele recente din Supravegherea, Epidemiologie și Rezultatele Finale (SEER), care implică 7744 pacienți cu MW au arătat că supraviețuirea relativă a pacienților cu MW s-a îmbunătățit în timp. Pacientii diagnosticati in anii 2001 pana in 2010 au avut o rata mai mare de supravietuire relativa la 5 ani (78% fata de 67%) si la 10 ani (66% fata de 49%) comparativ cu pacientii diagnosticati in anii 1980 pana in 2000. Un studiu grecesc care a inclus 345 de pacienți cu WM nu a prezentat nicio îmbunătățire a supraviețuirii globale sau specifice în ultimii ani, deși studiul ar fi putut fi prea slab pentru a detecta orice beneficiu așteptat. Un studiu suedez cu 1555 de pacienți diagnosticați cu WM între 1980 și 2005 a arătat că rata de supraviețuire relativă la 5 ani s-a îmbunătățit de la 57% în 1980 -1985 la 78% în 2001-2005.

Boala Waldenstrom este o boala indolenta si pacientii supravietuisc in medie 6,5 ani.

Pacientii cu infiltratie medulara nodulara supravituiesc mai mult decat pacientii cu infiltratie difuza.

Factorii de prognostic prost sunt:

–          varsta > 65 ani

–          Hb < 10g/dl

–          Albumina < 4 g/dl

–          Beta 2 microglobulina crescuta > 3mg/dl.

Supravietuirea la 5 ani este de 67%-78%

Supravietuirea la 10 ani este de 49%-66%

Cauzele cele mai frecvente de deces includ progresia procesului proliferativ, infectia, insuficienta cardiaca, insuficiente renala, accidentele vasculare si hemoragiile G-I. Transformarea intr-o varianta imunoblastica mai agresiva apare in 6% din cazuri.

 

Ultima revizuire: 30 08 2018