Generalitati
Termenul de Limfom descrie un grup heterogen de tumori maligne cu diferite biologii si prognostice. In general, limfoamele sunt împărțite în 2 grupe mari de neoplasme, respectiv limfom non-Hodgkin (LMNH) și boala Hodgkin. Circa 85% din toate limfoamele maligne sunt LMNH. Vârsta medie la diagnostic este decada a șasea a vieții, cu toate că limfomul Burkitt și limfomul limfoblastic apar la pacienții mai tineri.
LMNH include mai multe subtipuri clinicopatologice, cu epidemiologii distincte, etiologii distincte, caracteristici morfologice, imunofenotipice, genetice și clinice distincte; și răspunsurile la tratament sunt diferite. În ceea ce privește prognosticul, LMNH pot fi împărțite în două grupe, indolente și agresive.
Pentru oncologii clinicieni, modul cel mai practic de sortare a tipurilor recunoscute în prezent de LMNH este în funcție de comportamentul lor clinic.
Deși sunt utilizate o varietate de studii de laborator și imagistice în evaluarea și stadializarea  LMNH,  o sectiune dintr-un ganglion limfatic excizat colorata cu hematoxilina și eozină (H & E) este pilonul de bază in diagnosticul patologic. Tratamentul limfomului non-Hodgkin (LMNH) variază foarte mult, în funcție de stadiul tumorii, gradul, tipul și diverși factori ce tin de pacient (simptome, vârsta, statusul de performanta).Fiziopatologie
LMNH sunt tumori care provin din țesuturile limfoide, în special din ganglionii limfatici. Diferite linii de celule tumorale neoplazice corespund fiecăruia dintre componentele celulare ale foliculilor limfoizi stimulati de antigen.
LMNH reprezintă o expansiune clonală progresiva a celulelor B sau T și/sau a celulelor NK care rezultă dintr-o acumulare de leziuni care afectează proto-oncogenele sau genele supresoare tumorale, determinand  imortalizarea celulelor.  Aceste oncogene pot fi activate prin translocații cromozomiale ( marca genetică a malignitatii limfoide) sau locusurile  tumorale supresoare pot fi inactivate prin deleție cromozomială sau mutație. In plus genomul anumitor subtipuri de limfom poate fi modificat prin introducerea genelor exogene prin diferite virusuri oncogene. Mai multe tipuri de leziuni citogenetice sunt asociate cu LMNH specifice, care reflectă prezența unor markeri specifici cu semnificație diagnostica in subclassificarea diferitelor subtipuri de LMNH.
Aproape 85% din LMNH sunt de origine B celulara; doar 15% sunt derivate din celule NK/ T  iar restul din macrofage. Aceste tumori sunt caracterizate prin gradul de diferențiere, mărimea celulei de origine, rata de proliferare a celulei de origine si modelul de crestere histologica.
Pentru multe din subtipurile de LMNH cu celule B, modelul(tiparul) de creștere și dimensiunea celulei pot fi determinanți importanți ai agresivitatii tumorii. Tumorile care cresc într-un model nodular(folicular), care reamintesc vag structurile foliculare limfoide B celulare normale, sunt în general mai puțin agresive decât limfoamele care proliferează într-un model difuz(structura ganglionara normala este stearsa total). Limfoamele cu limfocite mici, în general, au un curs mai indolent decât cele cu limfocite mari, care ar putea avea un grad intermediar sau un grad înalt de agresivitate. Cu toate acestea, unele subtipuri de limfoame de grad înalt sunt caracterizate printr-o morfologie cu celule mici.

Etiologie
LMNH pot rezulta din translocații cromozomiale, infecții, factori de mediu, imunodeficiență și inflamația cronică.
1.Translocațiile cromozomale
Translocațiile cromozomale și rearanjamentele moleculare joacă un rol important în patogeneza multor limfoame și se corelează cu tipul histologic și imunofenotipul.
Translocatia t (14; 18) (q32; q21) este cea mai frecventa anomalie cromozomiala asociata cu LMNH. Aceasta translocatie apare în 85% dintre limfoamele foliculare și 28% din LMNH de grad inalt. Aceasta translocare are ca rezultat juxtapunerea benzii 18q21 a oncogenei inhibitoare de apoptoză bcl-2 langa regiunea locusului lanțului greu al imunoglobulinei (Ig) dîn banda cromozomiala 14q32.
Translocatia t(11; 14) (q13; q32) are o asociație diagnostica cu limfomul cu celule ale mantalei foliculare. Această translocare are ca rezultat supraexpresia BCL-1 (cyclin D1 / PRAD 1), un reglator al ciclului celular situat pe banda cromozomului 11q13.
Translocatiile 8q24 duc la dereglarea genei c-myc. Acest lucru este frecvent observat în  limfoamele de grad inalt cu celule mici neclivate (Burkitt și non-Burkitt), incluzand si pe cele asociate cu infecția cu HIV.
Translocatia (2; 5) (p23; Q35) are loc între gena nucleophosmin (MNP) si gena kinazei limfomului anaplazic (ALK1). Aceasta duce la exprimarea unei proteine ​​de fuziune aberante găsita în majoritatea limfoamelor anaplazice cu celule mari.
Două translocații cromozomiale, t (11; 18) (Q21; Q21) și t (1; 14) (P22, 132), sunt asociate cu limfoamele țesutului limfoid asociate mucoasei(MALT). Cea mai frecventa (de exemplu, t [11; 18] [Q21, Q21]) transloca gena AP12, inhibitor al apoptozei langa gena MALT1, care determina exprimarea unei proteine ​​de fuziune aberante. Celălalta translocatie t (1; 14) (P22, 132), implică translocarea genei bcl -10 langa regiunea intensificatoare a genei imunoglobulinei.
2.Infecţii
Unele virusuri sunt implicate în patogeneza LMNH, probabil datorita capacității lor de a induce stimulare antigenica cronica si dereglare citochinica, ceea ce duce la stimularea necontrolata a celulelor T sau B, proliferarea  lor si limfogeneza.

Virusul Epstein-Barr (EBV) este un virus ADN, care este asociat cu limfomul Burkitt (în special forma endemică în Africa), boala Hodgkin, limfoame la pacienții imunocompromiși ( prin infecția cu HIV, transplant de organe) și limfomul sinonasal.
Virusul Epstein-Barr  este un virus ADN din familia herpesvirusurilor.  Se leagă la antigenul C21 de pe limfocitele B şi determină transformarea limfocitelor B în celule limfoblastoide care pot prolifera perpetuu în cultură celulară. Virusul Epstein-Barr este prezent în 95% din cazurile de limfom malign Burkitt endemic şi 20% din limfoamele Burkitt nonendemic. S-a propus un proces în trei trepte în limfomogeneză:
a). VEB iniţiază o proliferare  policlonală a celulelor B.
b). Malaria endemică în acele regiuni induce o scădere a imunosupravegherii celulare T cu o proliferare suplimentară a celulelor B.
c). Apariţia translocaţiei protooncogenei c-myc de pe cromozomul 8 în apropierea genei regiunii J a IgH, translocaţia t (8;14), determină o clonă imortalizată (nemuritoare).
Virusul leucemiei umane cu celule T tip 1 (HTLV-1) provoacă o infecție latentă prin transcripție inversă în celulele T helper activate. Acest virus este endemic în anumite zone din Japonia și insulele Caraibe si aproximativ 5% dintre purtători dezvolta leucemie sau limfom cu celule T adulte. HTLV– 1 este un virus ARN tip C izolat de la pacienţii cu leucemie/ limfom cu celule T adulte şi denumit virusul 1 al limfom/leucemiei umane cu celule T. Infecţia cu HTLV-1 este frecventă în anumite zone ale Japoniei şi Caraibe. Serul pacienţilor cu limfom/leucemie cu celule T adulte din Japonia şi Insulele Caraibe este pozitiv pentru HTLV-1. Prevalenţa cea mai mare a limfoamelor concordă cu prevalenţa cea mai mare a infecţiei HTLV-1.
Virusul hepatitei C (VHC) este asociat cu dezvoltarea de expansiuni ale celulelor B clonale și anumite subtipuri de LMNH (de exemplu, limfom limfoplasmocitar, macroglobulinemia Waldenstrom), în special în situatia  unei crioglobulinemii mixte esentiale (tip II).
Herpesvirusul asociat sarcomului Kaposi(KSHV) este asociat cu limfoamele cavitatilor la pacienții infectați cu HIV și la pacienții cu boala Castleman multicentrica.
Infecția cu Helicobacter pylori este asociata cu dezvoltarea de limfoame gastrointestinale primare (GI), in special limfoamele țesutului limfoid asociat mucoasei gastrice(MALT).
3.Factori de mediu
Factori de mediu legati de aparitia LMNH includ substanțe chimice (de exemplu, pesticide, erbicide, solvenți, produse chimice organice, produsi de conservare a lemnului, prafuri, coloranti ai părului), chimioterapie, precum si expunerea la radiatii. Un studiu efectuat de Antonopoulos et al constatat ca fumatul in timpul sarcinii poate avea o creștere modestă a riscului pentru LMNH in copilarie, dar nu a BH.
4.Imunodeficiență
Imunodeficiență congenitală (de exemplu, boala imunodeficientei combinate severe[SCID], sindromul Wiskott-Aldrich), imunodeficiența castigata (de exemplu SIDA) și stările  de imunodeficiență indusa (de exemplu imunosupresia), sunt asociate cu o incidență crescută a LMNH și sunt caracterizate printr-o incidența relativ ridicata de implicare extraganglionara, în special a tractului gastro-intestinal precum și o histologie agresiva. Limfoamele primare SNC pot fi observate la aproximativ 6% dintre pacienții cu SIDA.
Boala celiacă a fost asociată cu un risc crescut de limfoame maligne. Riscul de tumori maligne limfoproliferative la persoanele cu boala celiaca depinde de histopatologia intestinalui subtire; nu exista un risc crescut la cei cu boala celiaca latenta.
5.Inflamație cronică
Inflamația cronică observată la pacienții cu tulburări autoimune, cum ar fi sindromul Sjogren și tiroidita Hashimoto, promovează dezvoltarea limfoamelor MALT și predispune pacienții la tumori maligne limfoide ulterioare. Tiroidita Hashimoto este o afectiune preexistenta la 23-56% dintre pacienții cu limfoame tiroidiene primare.
Epidemiologie
Societatea Americana de Cancer a estimat ca aproximativ 72.580 de cazuri noi de LMNH vor fi diagnosticate în 2016. De la începutul anilor 1970, incidenta LMNH aproape s-a dublat. Cu toate că o parte din această creștere poate fi atribuită detectarii incipiente(care rezultă din tehnicile de diagnostic îmbunătățite și accesul la îngrijiri medicale) sau posibil limfoamelor asociate cu HIV,  pentru cea mai mare parte creșterea este inexplicabilă.
LMNH este cel mai raspandit neoplasmul hematopoetic, ceea ce reprezintă aproximativ 4% din totalul diagnosticelor de cancer si  reprezinta a saptea cauza de cancer. LMNH este de 5 ori mai frecvent decat boala Hodgkin.
Incidență variază în funcție de rasă; oamenii albi au un risc mai mare decât negrii și americanii de origine asiatica. În general, incidența LMNH este ușor mai mare la bărbați decât la femei, cu un raport B/F de aproximativ 1,4/1 .  Raportul poate varia în funcție de subtipul LMNH; de exemplu, limfomul mediastinal primar cu celule B mari difuz apare mai frecvent la femei decât la bărbați.
Vârsta medie la prezentare pentru cele mai multe subtipuri de LMNH este mai >  de 50 de ani. Excepțiile sunt limfoamele limfoblastice și limfoamele cu celule mici neclivate, care sunt cele mai frecvente tipuri de LMNH observate la copii și adulții tineri. La diagnostic, limfoamele de grad scazut reprezinta 37% din LMNH la pacienții cu vârsta cuprinsă între 35-64 de ani, dar reprezintă doar 16% din cazuri la pacienții cu vârsta < 35 de ani. Limfoamele de grad scazut sunt extrem de rare la copii.
Limfoamele maligne reprezintă 4% din incidenţa anuală a cancerelor şi 4% din toate decesele produse de cancer. Incidenţa generală a limfoamelor maligne este de 10-15  la 100.000 de LMNH locuitori.
În România incidenţa estimată pentru anul 2012 a fost de 5 la 100.000 de locuitori, reprezentand 2% din toate cauzele de cancer iar mortalitatea de 21 la 100.000 de locuitori, reprezentand 1,5% din cauzele de deces prin cancer.
Prognostic
Rata de supravietuire la 5 ani a pacientilor cu LMNH este de aproximativ 63%. Rata de supraviețuire s-a îmbunătățit constant in ultimile 2 decenii, datorită îmbunătățirii îngrijirii medicale și asistenței medicale, apariția de noi strategii terapeutice (de exemplu, anticorpi monoclonali), validarea biomarkerilor de răspuns, precum și punerea în aplicare a tratamentului adaptat.
Prognosticul pentru pacientii cu LMNH depinde de următorii factori:
– tipul histologic al tumorii
– stadiul tumoral
– vârsta pacienților
– marimea tumorii
– statusul de performanță
– nivelul lactat dehidrogenazei serice(LDH),
– nivelul beta-2-microglobulinei
– prezența sau absența bolii extraganglionare
Indicele Prognostic International(IPI), care a fost inițial conceput ca un model de factor de prognostic pentru LMNH agresiv, de asemenea, pare a fi util pentru estimarea rezultatelor pacientilor cu limfom de grad scazut si limfomului cu celule ale mantalei foliculare.  Acest indice este, de asemenea, utilizat pentru a identifica pacientii cu risc crescut de recidivă, bazat pe anumite sedii de implicare, incluzand măduva osoasa, SNC, ficat, testicule, plămân și splină. Acești pacienți pot fi luati în considerare pentru studiile clinice care au ca scop îmbunătățirea nivelului actual de tratament.
Pacienții copii și adolescenții au rezultate mai bune decat adultii cu limfom SNC.
Un status de performanță ECOG de 0-1 este asociat cu o supravietuire imbunatatita.
Caracteristicile clinice incluse în IPI, care sunt in mod independent predictive de supravietuire(pentru LMNH difuze cu celule B) includ următorii factori de risc:
– Varsta  > 60 de ani
– Nivelul LDH – ridicat
– Status de performanță (ECOG) de gradul 2-4
– stadiul Ann Arbor –  III-IV
– Numărul de sedii extraganglionare –  > 1
Cu acest model, ratele de supravietuire fara semne de boala si supravietuirea generala la 5 ani sunt după cum urmează:
– 0-1 Factori de risc :  75% supravietuire
– 2-3 Factori de risc – 50% supravietuire
– 4-5 factori de risc – 25% supravietuire
Pentru pacienții cu limfom folicular, al doilea subtip mai frecvent de LMNH, scorul Indexului International Prognostic al limfomului folicular(FLIPI) pare a fi mai discriminatoriu decat IPI. Scorul FLIPI se calculează pe baza a 5 factori de prognostic negativi, după cum urmează:
– Vârstă > 60 ani
– stadiul Ann Arbor (III-IV)
– Nivelul Hemoglobinei < 12 g / dl
– Numărul de regiuni ganglionare > 4
– Nivelul LDH seric crescut
Trei grupe de risc sunt definite:   – risc scăzut (0-1 factor negativi),
                                                          – risc intermediar (2 factori) și
                                                          – risc prost (3 sau mai mulți factori adversi).
Biomarkeri in celulele tumorale, cum ar fi expresia proteinelor bcl- 2 sau bcl- 6 ​​și microarray ADN(secventierea) furnizează informații utile de prognostic.
Pacienți cu imunodeficiență congenitală sau dobândită au un risc crescut de limfom si raspund slab la terapie.
Timpul pentru a obtine remisiune completă (RC) și durata răspunsului are semnificație prognostica. Pacienții care nu obtin RC dupa al treilea ciclu de chimioterapie au un prognostic mai prost decat cei care obtin RC rapidă.
Imunofenotipul este, de asemenea, un factor prognostic. Pacienții cu limfoame T agresive sau limfoamele cu celule NK au în general un prognostic mai prost decât cei cu limfom cu celule B, cu excepția limfoamelor anaplazice Ki 1 cu celula mare T sau nulă.
Anomaliile citogenetice si exprimarea oncogenei afecteaza prognosticul. Pacienții cu limfom cu  anomalii cromozomiale 1, 7, 17 au prognostic mai prost decat cei cu limfom, fără aceste modificări.
Limfoamele de grad scazut au un comportament clinic indolent si sunt asociate cu o supraviețuire relativ prelungită (supraviețuirea medie este de 6-10 ani), dar ele au un potențial redus de vindecare atunci când boala se manifestă în stadii mai avansate. Ele au, de asemenea, tendința de a se transforma in limfoame de grad înalt.
Aproximativ 70% dintre toți pacienții cu LMNH de grad înalt si intermediar recidiveaza sau nu raspund la terapia initiala. Cele mai multe recurente apar în primii 2 ani de la finalizarea tratamentului. Pacienții cu LMNH recidivat sau rezistent au un prognostic foarte prost (< 5-10% sunt in viata la 2 ani, cu regimurile de chimioterapie convenționale de salvare).
Drake și colaboratorii au descoperit ca nivelurile scazute de vitamina D au fost asociate cu o scădere a supraviețuirii fără evenimente și supraviețuirii globale în subgrupurile de pacienți cu limfom cu celule B.  Desi rezultatele acestui studiu sugereaza o asociere intre nivelurile si metabolismul vitaminei D cu biologia unor limfoame agresive, sunt necesare studii suplimentare înainte sa se traga concluzii.
Un studiu efectuat de Change et al, de asemenea, a constatat un efect protector asociat cu vitamina D si  a concluzionat că expunerea rezidențială de rutină la radiații UV poate avea un efect protector împotriva limfomogenezei prin intermediul unor mecanisme, eventual, independente de vitamina D.
Supraviețuitorii de LMNH sunt la risc pentru dezvoltarea unei a doua tumori maligne primare. O trecere în revistă a datelor SEER din 1992-2008 a constatat rate de risc pentru un al doilea cancer de 2,70 pentru bărbați și pentru femei de 2.88.
Anatomie patologică
LMNH sunt un grup heterogen de tumori maligne limfoproliferative, cu diferite caracteristici morfologice în funcție de subtipul specific. Limfocitele anormale în ganglionul limfatic, maduva osoasa sau sedii extranodale pot fi  celule mici clivate sau nonclivate, intermediare sau mari și pot avea un model de crestere folicular sau difuz. Spre deosebire de hiperplazia foliculară reactivă, limfoamele modifica arhitectura ganglionului limfatic, iar capsula este de obicei implicata.
Majoritatea limfoamelor maligne pot fi diagnosticate pe baza caracteristicilor morfologice. Există cazuri însă la care diagnosticul histologic este incert şi la acestea se indică studiul imunofenotipului şi studiul genetic.
Clasificarea OMS  este valoroasă, deoarece aceasta include imunofenotipul, genotipul si citogenetica, dar există și alte numeroase sisteme (de exemplu, clasificarea Lyon). Printre cele mai importante limfoame recent recunoscute de sistemul OMS sunt tumorile limfoide asociate mucoasei (MALT), limfomul de manta (anterior limfom difuz cu celule mici incizate) și limfomul anaplazic cu celule mari. Limfomul anaplazic cu celule mari este o tulburare heterogenă, cu 75% din cazuri cu celule de origine T, 15% cu celule de origine B și 10% neclasificate. Cu toate acestea, în ciuda multitudinii de entități, tratamentul este adesea similar, cu excepția anumitor limfoame cu celule T.
Clasificare
In 1956, Rappaport și colab. a propus o clasificare a limfoamelor, care s-a bazat pe modelul de creștere  celular (nodular sau difuz) precum și  pe mărimea și forma celulelor tumorale. Această clasificare, deși utilizata pe scară largă în SUA, a devenit rapid depășita odata cu descoperirea tipurilor distincte de limfocite (B, T și NK).
Clasificare Kiel a impartit  limfoamele pe baza caracteristicilor histologice in limfoame de grad inalt si limfoame de grad scazut. Aceasta clasificare a fost utilizata pe scară largă în Europa.
Clasificartea IWF(International Working Formulation) a clasificat LMNH pe baza morfologiei si istoriei naturale în trei mari categorii; cu risc redus, cu risc intermediar si cu risc ridicat. Aceasta classificare a împărțit DLBCL în 2  grupuri, de grad intermediar și înalt.
Clasificarea Euoropean-Americana revizuita(REAL)
In 1994 grupul de studiu inernational al limfomului(ILSG) a dezvoltat clasificarea REAL bazata pe celula de origine(B, T sau NK) si a inclus morfologia, imunofenotipul, caracteristicile clinice si genetice pentru a defini boala.
In 1997 International Lymphoma Classification Project intr-un studiu pe 1403 de cazuri de LMNH a identificat cele mai frecvente treisprezece tipuri histologice, care cuprinde aproximativ 90% din toate cazurile de LMNH din Statele Unite. Rezultatele au fost următoarele: DLBCL, 31%; limfom folicular (FL), 22%; limfom cu limfocite mici/leucemie limfocitară cronică (SLL / LLC), 6%;  limfom cu celule de manta foliculara(MCL), 6%; limfom cu celule T periferice (PTCL), 6%; și limfom asociat mucoasei țesutului limfoid (MALT),  5%. Restul subtipurilor fiecare a aparut în mai puțin de 2% din cazuri.
Foarte important, în Statele Unite, mai mult de 50% din cazurile de limfoame sunt fie DLBCL sau LF.
Clasificare Organizației Mondiale a Sănătății
In anul 2001, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a actualizat clasificarea neoplasmelor hematopoietice și limfoide. Clasificarea OMS 2001 a aplicat principiile clasificării REAL și a reprezentat primul consens internațional privind clasificarea tumorilor maligne hematologice. Clasificarea REAL/WHO a LMNH include multe entități care nu sunt recunoscute de către IWF. După luarea în considerare a celulei de origine (B, T, sau NK), clasificarea subdivizează limfoamele în cele derivate din limfocite precursoare, versus cele derivate din limfocite mature. Clasificarea este în continuare ameliorata pe baza caracteristicilor imnofenotipului, genetice si clinice.
În 2008, International T-cell lymphoma Project  a evaluat clasificarea OMS  a limfoamelor  cu celule T într-un studiu pe 1.314 de cazuri de PTCL(Peripheral T-cell lymphoma) și limfoame natural killer/T-celule (NKTCL). Diagnosticul de PTCL sau NKTCL a fost confirmat în 1.153 cazuri (88%). Cele mai comune subtipuri au fost PTCL-fara alta specificare(NOS, 25,9%), limfomul angioimmunoblastic (18,5%), NKTCL (10,4%), leucemie/limfom cu celule T adulte(ATLL, 9,6%), limfom anaplazic cu celule mari(ALCL), ALK-pozitiv (6,6%) și ALCL, ALK-negativ (5,5%).
Rezultatele acestui studiu a validat utilitatea clasificării OMS pentru definirea subtipurilor de limfoame cu celule T.
Cele mai frecvente subtipuri de LMNH sunt urmatoarele(OMS) :
Limfoame cu celule B mature
– Leucemie limfatica cronica(CLL)/limfom cu limfocite mici(SLL)
– Limfom Follicular (FL)
– Limfom de zona marginala[Marginal Zone lymphomas (MZL)]
– Limfom MALT gastric
– Limfom MALT non-gastric
– Limfom de zona marginala ganglionar(Nodal MZL)
– Limfom de zona marginala splenic(Splenic MZL)
– Limfom cu celule ale mantalei foliculare[Mantle cell lymphoma (MCL)]
– Limfom cu celule mari B difuz[Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)]
– Limfom Burkit[Burkitt lymphoma (BL)]
– Limfom cu celule B legat de AIDS[AIDS-related B-cell lymphoma]
– Leucemia cu celule paroase[Hairy cell leukemia (HCL)]
– Limfom primar cutanat cu celule B [ Primary Cutaneous B-cell Lymphomas]
Limfoame cu celule T si NK mature
-Limfom cu celule T periferice[Peripheral T-cell lymphomas (PTCL)]
-Mycosis fungoides (MF) si sindrom Sezary(SS)
-Boli limfoproliferative cutanate primare cu cellule T CD30+[Primary Cutaneous CD30+ T-Cell Lymphoproliferative Disorders ]
-Leucemia limfocitara cu celule T mari granulare[T-cell Large Granular Lymphocytic Leukemia]
-Limfom/leucemie cu celule T adult[Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL)]
-Leucemie prolimfocitara cu celule T[T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL)]

-Limfom extraganglionar cu celule NK/T [Extranodal NK/T-cell lymphomas, nasal type (ENKL)]

Cele mai frecvente tipuri de LMNH recunoscute de clasificarea REAL

1. Limfom difuz cu celule mari tip B – 32,5% (risc intermediar)
2. Limfom folicular gradul I şi II – 22% (risc scăzut)
3. Limfom folicular gradul III – 2% (risc intermediar)
4. Limfomul zonei marginale cu celule B extraganglionare – MALT – 6-8% (risc scăzut)
5. Limfom cu celule T periferice – 10% (risc intermediar)
6. Limfom cu celule ale mantalei foliculare – 6% (risc intermediar)
7. Leucemie/ limfom  cu limfocite mici – 6-7% (risc scăzut)

8. LImfom MALT(mucosa associated lymphoid tissue)-5%
8. Limfom primar mediastinal cu celule B mari – 2% (risc intermediar)
9. Limfom anaplazic cu celule  mari (T sau nule) – 2% (risc intermediar)
10. Limfom ganglionar cu celule B al zonei marginale – 2% (risc scăzut)
11. Limfom cu precursor de limfoblaşti T – 2% (risc crescut)
12. Limfom limfoblastic[cu celule T(90%) , cu celule B (10%)]
13. Limfom high grade cu celule B, like Burkitt – 2% (risc intermediar)
14. Limfom limfoplasmocitar – 1% (risc scăzut)
15. Limfom Burkitt <  1% (risc crescut)
Semne si simptome
Istoric
Manifestările clinice ale limfomului non-Hodgkin (LMNH) variază în funcție de factori cum ar fi localizarea procesului limfomatos, rata de creștere a tumorii si funcția organului compromis sau dislocat prin procesul malign.
Limfoamele cu Grad scazut
Adenopatia periferică, care este nedureroasa si lent progresiva este cea mai frecventa prezentare clinică la acești pacienți. Regresia spontană a ganglionilor limfatici poate apare in limfoamele cu grad scăzut, provocând confuzie cu o boala infecțioasa.
Implicarea extranodala primara si simptomele de tip B( temperatura > 38 ° C, transpirații nocturne, scădere în greutate > 10% față de valoarea inițială în termen de 6 luni), nu sunt comune la prezentare, dar acestea sunt frecvente la pacienții cu boala avansată, cu transformare maligna (de exemplu, evoluția de la un grad scăzut la un limfom de grad înalt sau  intermediar) sau boală în stadiu terminal.
Măduva osoasă hematogena este implicată în mod frecvent și poate fi asociata cu citopenie sau citopenii.  Oboseală și slăbiciunea sunt mai frecvente la pacienții cu boală în stadiu avansat.
Limfoamele de grad intermediar si grad inalt
Aceste tipuri de limfoame cauzează o prezentare clinică mai variată. Cei mai mulți pacienți se prezintă cu adenopatie. Mai mult de o treime din pacienți se prezintă cu implicare extraganglionara; cele mai frecvente localizari sunt gastrointestinal (inclusiv inelul Waldeyer), piele, măduva osoasă hematogena, sinusuri, genitourinar, tiroida si sistemul nervos central (SNC). Simptomele de tip B sunt mai frecvente si apar la aproximativ 30-40% dintre pacienți.
Limfomul limfoblastic, un limfom de grad înalt, se manifestă de multe ori cu o masă mediastinala anterioară superioară, sindromul venei cave superioare (VPC) și boala leptomeningeala cu paralizii ale nervilor cranieni.
Pacienții cu limfom Burkitt ( in Statele Unite) se prezintă adesea cu o masă abdominală mare și simptome de obstrucție intestinală. Hidronefroza obstructiva secundara limfadenopatiei retroperitoneale voluminoase care obstrucționeaza ureterele poate fi observata la acești pacienți.
Limfoamele SNC primare sunt neoplasme de grad înalt cu origine celulara B. Cele mai multe limfoame originare in SNC sunt limfoame cu celule mari sau immunoblastome și reprezintă 1% din totalul neoplasmelor intracraniene. Aceste limfoame sunt mai frecvent observate la pacienții care sunt imunodeficienti din cauza unor afecțiuni precum sindromul Wiskott-Aldrich, transplant sau SIDA.
Examinare fizică
Limfoamele de grad scazut pot produce adenopatii periferice, splenomegalie și hepatomegalie. Splenomegalia este observată la aproximativ 40% dintre pacienți; splina este rareori singurul sediu implicat la prezentare.
Limfoamele de grad înalt si intermediar pot produce următoarele constatări la examenul fizic:
– limfadenopatie care creste rapid si adenopatie voluminoasa
– Splenomegalie
– Hepatomegalie
– Masa mare abdominala: acest lucru se întâmplă de obicei în limfomul Burkitt
– Masa testiculară
– leziuni cutanate: leziunile sunt asociate cu limfomul cutanat cu celule T (micozis fungoides), limfom anaplazic cu celule mari si limfom angioimmunoblastic.
Complicațiile legate de boală includ următoarele:
– Citopenii (neutropenie, anemie, trombocitopenie) secundar infiltrarii măduvei osoase; în mod alternativ, anemia hemolitică autoimună se observă în anumite tipuri de LMNH ( limfom cu limfocite mici/ leucemie limfocitară cronică [SLL / LLC]).
– Sângerări secundare la trombocitopenie, coagulare intravasculară diseminată (CID) sau invazia vasculară de către tumoare.
– Infecție secundară leucopeniei, în special neutropeniei.
– Probleme cardiace secundare unei efuziuni pericardice mari sau aritmii cardiace secundare metastazelor.
– Probleme respiratorii secundare revărsatului pleural și/sau leziunilor parenchimatoase.
– Sindrom de vena cava superioara(SVC) secundar la o tumoare mare mediastinala.
– Compresia maduvei spinarii secundar metastazelor vertebrale.
– Probleme neurologice secundare limfomului SNC primar sau meningitei limfomatoase.
– Obstrucție gastro-intestinala, perforare și hemoragie la un pacient cu limfom GI (pot fi cauzate de chimioterapie).
– Durere secundară invaziei tumorale
– Leucocitoza (limfocitoză) în faza leucemică a bolii
Diagnostic diferential
Un număr semnificativ de boli medicale pot produce marirea ganglionilor limfatici localizat sau generalizat. Astfel, diagnosticul de LMNH se bazează pe confirmarea patologică în urma biopsiei țesutului corespunzător.
Câteva condiți pot duce la manifestări clinice similare cu cele observate la pacienții cu limfom:
1 – Tumori maligne solide: boala metastatică a ganglionilor limfatici secundara unui carcinom, melanom sau sarcom.
2- Alte boli maligne hematologice sau tulburări limfoproliferative: sarcom granulocitar(LGC acutizata), boala Castleman multicentrica.
3- Infiltrarea benigna a ganglionului limfatic sau hiperplazie foliculară reactiva secundara la infecții ( tuberculoza, alte bacterii, fungi și rareori infecții virale, mononucleoza infectioasa) și bolile vasculare de colagen.
4- Limfom Hodgkin, care necesită o strategie de tratament diferit de LMNH.
În cazul în care diagnosticul de LMNH este îndoielnic, se recomanda a doua sau a treia opinie de la un expert hematopatologist înainte de instituirea tratamentului. De asemenea, citometria în flux și testele citogenetice trebuie efectuate și pot fi utile mai ales în situații dificile.Considerații de abordare
Evaluarea la un pacient cu limfom non-hodgkin suspectat (LMNH), ar trebui să includă următoarele:
– hemograma completa(CBC)
– studii de biochimie serică, incluzand lactat dehidrogenază (LDH)
– Nivelul seric al beta2-microglobulinei
– serologie HIV
– radiografia toracică
– tomografie computerizata (CT) a gâtului, toracelui, abdomenului și pelvisului
– tomografie cu emisie de pozitroni (PET),
– biopsia excizionala a ganglionului limfatic
– aspiratul de măduvă osoasă și biopsia medulara
-testarea hepatitei B la pacienții la care este planificata terapia cu rituximab, deoarece a fost raportată reactivarea hepatitei.
Alte studii pot fi indicate, în funcție de prezentarea clinică.

Hemograma completa(CBC)
In stadiul incipient al bolii, pacientii cu LMNH pot avea hemograma normala. Pe măsură ce boala progresează, hemograma la pacienții cu LMNH poate prezenta următoarele modificari:
– Anemia secundara prin infiltrarea măduvei osoase, hemoliza autoimună (în special asociată cu limfom cu limfocite mici [SLL] / leucemie limfocitară cronică [LLC]), sângerare, anemie de boli cronice.
– Trombocitopenie, leucopenie sau pancitopenie secundara infiltrarii măduvei osoase sau citopeniilor autoimune.
– Limfocitoză cu celule maligne circulante (frecvente la pacienții cu limfoame de grad scăzut).
– Trombocitoză (sindrom paraneoplazic asociat cu limfoame sau reactiv secundar pierderii de sânge).
Studii biochimice din ser
– Creșterea concentrației de lactat dehidrogenază (LDH): indică un prognostic prost; se corelează cu încărcătura tumorală crescută.
– valori anormale ale testelor funcției hepatice (LFT): secundar implicarii hepatice, creșterii tumorale hipermetabolice, inflamației cronice.
– Hipercalcemia: la pacienții cu formă acută de limfom/leucemie cu celule T adulte(ATLL)
Alte studii de laborator
Un nivel crescut de beta2-microglobulina poate apare. Nivelurile crescute se corelează cu un prognostic nefavorabil.
Ocazional, LMNH este asociat cu gamapatie monoclonala. Testul Coombs poate fi pozitiv (mai ales în SLL/LLC). Hipogamaglobulinemia pot fi prezenta.
Serologia HIV trebuie să fie obținuta, mai ales la pacienții cu limfom difuz imunoblastic cu celule mari sau celule mici neclivate. Serologie HTLV-1 trebuie obținută la pacienții cu ATLL.
Radiografie
O radiografie pulmonara obtine informatii pozitive la aproximativ un sfert dintre pacienți cu LMNH. Aceasta poate identifica adenopatie hilara sau mediastinală, efuziuni pleurale sau pericardice și implicarea parenchimatoasa. Radiografia toracică poate demonstra o masă mediastinalå voluminoasa, care este asociata cu limfom mediastinal primar cu celule B mari sau limfom limfoblastic.
Se recomanda radiografie baritata GI superioara, urmarirea intestinului subtire la pacientii cu afectarea capului si gatului( amigdale, baza limbii, nazofaringe, inelul Waldeyer) precum și la cei cu o leziune gastro-intestinala primara.
CT, scanare osoasa și scanare cu galiu
O scanare CT cervicala, torace, abdomen si pelvis este folosita pentru a detecta ganglionii limfatici, hepatosplenomegalia sau defectele de umplere la nivelul ficatului și splinei. În prezent acesta este testul cel mai utilizat pe scară largă, pentru stadializarea inițială, evaluarea raspunsului la tratament si follow-up.
O scanare osoasă este dispusă doar la pacienții cu dureri osoase, fosfataza alcalină crescută sau ambele. Leziunile osoase sunt în mod particular asociate cu forma acută de ATLL și limfoamele difuze cu celule B mari(DLBCL).
Scanarea cu galiu este o optiune in cazurile selectate de LMNH. Aceste scanări pot detecta sediile inițiale ale bolii, reflecta raspunsul la terapie si detecteaza recurenta precoce. Această scanare este pozitiva la aproape toti pacientii cu limfoame agresive și foarte agresive și la aproximativ 50% dintre pacienții cu limfoame indolente la diagnostic.
Tomografie cu emisie de pozitroni și Ultrasonografie
Scanarea corporeala totala prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu F-18 2-deoxiglucoza (FDG) poate fi utilizata pentru evaluarea initiala a pacientilor cu LMNH; cu toate acestea, această scanare este mai utilă pentru evaluarea posttratament, pentru a diferenția recurenta precoce sau boala reziduala de fibroza sau necroza. Acest tip de scanare PET are o valoare predictivă mai mare pentru recidiva decat imagistica CT clasica.
Un studiu realizat de Terezakis a constatat că încorporarea FDG-PET în planificarea tratamentului pe bază de CT la pacientii cu limfom a dus la schimbări benefice în management, definirea volumului și dozimetria țesutului normal pentru un numar semnificativ de pacienți.
Intr-un studiu la 130 de pacienți cu limfom difuz cu celule B mari, Khan et al constatat ca scanarea PET-CT este extrem de precisa in identificarea bolii medulare. Investigatorii au descoperit ca scanarea PET a avut o sensibilitate de 94% și o specificitate de 100%, în timp ce biopsia din creasta iliaca a avut o sensibilitate de 40% și o specificitate de 100%.
Se recomanda ultrasonografia testicului opus la pacienții de sex masculin, cu o leziune primară testiculara.
MUGA(Multiple Gated Acquisition Scanning)
O scanare MUGA trebuie efectuată pentru măsurarea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) la pacienții care sunt luati în considerare pentru tratamentul cu antracicline.
În general, antraciclinele nu trebuie administrate la pacienții cu FEVS mai mică de 50%.
Imagistică prin rezonanță magnetică
Se recomanda un RMN cerebral si al maduvei spinarii la pacienți care sunt suspectați de a avea limfom primar SNC, meningita limfomatoasa, limfom paraspinal sau invadarea corpului vertebral de limfom. O scanare RMN poate fi, de asemenea, efectuata pentru a identifica zonele focale de implicare a măduvei la acei pacienți suspectați de a avea o afectare a măduvei osoase, dar la care constatarile biopsiei măduvei osoase aleatorii au fost negative.
Biopsie
O secțiune a unui ganglion limfatic excizat colorat cu hematoxilină și eozină (H & E) este pilonul de bază al diagnosticului patologic. Biopsia excizionala a ganglionilor limfatici este necesara, deoarece diagnosticul de limfom se bazează foarte mult pe o evaluare atentă a arhitecturii ganglionare modificate care însoțește infiltratele limfomatoase. Aspirația cu ac fin (FNA) este insuficientă pentru stabilirea unui diagnostic; Biopsii tru-cut au un rol limitat în stabilirea unui diagnostic de LMNH.
Aspiratul de măduvă osoasă și biopsia osteomedulara
Se recomanda această procedură pentru stadializare, mai degrabă decât în ​​scop de diagnosticare. Aspiratul bilateral de măduvă osoasă și biopsia trebuie efectuată, deoarece implicarea măduvei osoase este de obicei neuniforma. În secțiunile de măduvă osoasă, celulele neoplazice pot infiltra într-un punct focal (de exemplu, paratrabecular sau nonparatrabecular, în funcție de tipul de limfom), interstitial sau modelul difuz.
Biopsia de sedii extraganglionare
La aproximativ 30-35% din pacienții adulți cu LMNH, sediile extranodale sunt sediile primare de prezentare. Cel mai frecvent sediu extranodal este tractul gastro-intestinal.
Punctie lombara
Punctia lombara pentru examinarea lichidului cefalorahidian (LCR) trebuie efectuata la pacienții cu următoarele condiții:
-LMNH agresiv cu invazia măduvei osoase, epidurala, testiculara, invazia sinusurilor paranazale, sau implicare nazofaringiana sau două sau mai multe sedii extranodale de boala.
– limfom limfoblastic de grad inalt
– limfoamele cu celule mici neclivate de grad inalt(de exemplu, Burkitt și tipuri de non-Burkitt)
– limfom legat de HIV
– limfom primar SNC
– semne și simptome neurologice
Analiza imunofenotipului
Analiza imunofenotipica a ganglionilor limfatici, măduvei osoase, sângelui periferic (dacă este pozitiv pentru celulele neoplazice) sau o combinație a acestora ajuta și confirmă rezultatele examenului histopatologic de rutina și pot fi utile în rezolvarea unei dileme de diagnostic la pacienții cu o morfologie atipică.
Această analiză oferă informații despre linia celulara și clonalitatea, care sunt complementare histologiei unui anumit caz. Analiza este utilă și pentru subclasificarea anumitor subtipuri de limfom, care are o importanță terapeutică și prognostica.
Analiza imunofenotipica ajută să se facă distincția între infiltratele reactive si infiltratele  neoplazice limfoide, intre afecțiunile maligne nonlimfoide și neoplasmele limfoide. Expresia BCL-2 distinge limfomul folicular de hiperplazia foliculară reactivă si expresia BCL-1 favorizează puternic un diagnostic de limfom cu celule ale mantalei foliculare. Expresia CD30 este importantă pentru recunoașterea limfomului anaplazic cu celule mari și poate fi găsit si la majoritatea cazurilor de B. Hodgkin.
Utilizarea imunofenotipului se face in asociere cu datele clinice si morfologice.
Celule mari B
-CD5 +, Ciclin D1+ : MCl pleomorf
-CD5+, Ciclin D1 – : DLBCL NOS CD5+
-CD5-, CD10+  : DLBCL NOS, subtip GCB(BCL6+)
-CD5-, CD10- , BCL6+, IRF4/MUM- : DLBCL NOS, subtip GCB
-CD5-, CD10- , BCL6+, IRF4/MUM+ : DLBCL subtip non GCB
-CD5-, CD10- , BCL6-, IRF4/MUM+ : DLBCL subtip post GCB
-CD20+(PAX5+), EBER-, CD30- : DLCBL, non GCB sau THRLBCL(daca este bogat in celule T/histiocite)
-CD20+(PAX5+), EBER-, CD30+, CD15- : PMBL(daca e mediastinal)
-CD20+(PAX5+), EBER-, CD30+, CD15+ : U-DLCBL/LBurkitt
-CD20+(PAX5+), EBER+, EBV+:  DLCBL-EBV +, la batrani, imunosupresati
-CD20+(PAX5+), EBER+, bogat in cellule T, angiocentric, extranodal:  Granulomatoza limfomatoida
-CD20+(PAX5+), EBER+, inflamatie cronica:  DLCBL cu inflamatie cronica
-CD20+(PAX5-), CD79a+,IRF4/MUM+, CD138 -/+, EBV-/+, HHV8-, MYC+ : Limfom plasmocitoid
-CD20+(PAX5-), CD79a+,IRF4/MUM+, CD138 -/+, EBV-/+, HHV8-, CD30+ : PEL(Primary effusion lymphoma)
-CD20+(PAX5-), CD79a+,IRF4/MUM+, CD138 -/+, EBV-, ALK+: DLCBL – ALK pozitiv
Celule medii B
-CD5 +, Ciclin D1+ : MCl varianta blastoida
-CD5+, Ciclin D1 – , BCL6+/-, IRF4/MUM+/- :    -LLC cu prolimfocite crescute
                                                                              – DLBCL, NOS CD5+
                                                               MCL Ciclin D1– daca BCL-, IRF4/MUM-                       
-CD5-, CD10+ , BCL6-, BCL2-, MYC(FISH)+  :  Limfom Burkitt(LB)
-CD5-, CD10+ , BCL6+/-, BCL2+, MYC(FISH)+/- :  U-DLBCL/LB
-CD5-, CD10+ , BCL6+, BCL2+ :  U-DLBCL/LB
-CD5-, CD10+ , BCL6- :  Neoplazii plasmocitare
-CD5-, CD10- , BCL6-, BCL2-, IRF4/MUM- , MYC+ Limfom Burkitt(LB)?
-CD5-, CD10- , BCL6+/-, BCL2+, IRF4/MUM- , MYC -/+  : U-DLBCL/LBurkitt
-CD5-, CD10- , BCL6+/-, BCL2+, IRF4/MUM-/+ : U- DLBCL/LBurkitt
Localizare cutanata
-CD10+ : PFCL(Primary cutaneous follicle center lymphoma)
-CD10-, BCL2-, BCL6+, IRF4/MUM –FDC-/+, multe cellule CD3+, celule mici/medii/mari : PCFCL Primary cutaneous follicle center lymphoma)
-CD10-, BCL2-, BCL6-(GC pozitivi), IRF4/MUM –/+, FDC+, celule mici/medii/mari : PCMZL(Primary cutaneous marginal zone lymphoma).
-CD10-, BCL2+, BCL6-/+,  IRF4/MUM +, FDC-, celule mari rotunde, putine celule T CD3+ : PC-DLBCL, leg type(Primary cutaneous DLBCL, leg type)
-CD10-, BCL2+, BCL6-(CG pozitiv),  IRF4/MUM -/+, FDC+, celule mici/medii : PCMZL(Primary cutaneous marginal zone lymphoma).
-CD10-, BCL2+ slab, BCL6+,  IRF4/MUM -, FDC-/+, follicular, celule mici/medii/mari, multe cellule T CD3+ : PCFCL Primary cutaneous follicle center lymphoma)
Cellule mici B
-CD5+, CD23+,Ciclin D1-, t(11;14)-, trisomia 12 + : CLL() Chronic lymphocytic leukemia)
-CD5+, CD23-,Ciclin D1+, t(11;14)+ : MCL(Mantle cell lymphoma)
-CD5+, CD23-,Ciclin D1-, t(11;14)- : CLL() Chronic lymphocytic leukemia)
-CD5-, CD10+, BCL6+, BCL2+, t(14;18) : LF(Limfom Folicular)- 85% dintre limfoamele foliculare vor fi BCL2 + sau t (14; 18) +.
-CD5-, CD10-,CD103+, CD25+, CD11c+, CD123+, annexin A1+ :  HCL(Hairy cell leukemia)
CD5-, CD10-,CD103-, Ig citoplasmatic – : MZL (marginal zone lymphoma), daca are patern MZ, splenic, extranodal)
CD5-, CD10-,CD103-, Ig citoplasmatic+, MYD88 mut+ : LPL(Lymphoplasmacytic lymphoma), daca are tipar de MZ, caractere plasmocitoide, deletia 7q, splenomegalie, invazie medulara, paraproteine)
CD5-, CD10-,CD103-, Ig citoplasmatic+, MYD88 mut- :   MZL (marginal zone lymphoma), daca are tipar de MZ, caractere plasmocitoide, deletia 7q, splenomegalie, invazie medulara, paraproteine)
Neoplazii celulare T
-CD30+, ALK+ :  ALCL( Anaplastic large cell lymphoma, ALK pozitive)
-CD30+, ALK- ,PAX 5+:  DLBCL(daca are exprimat un antigen Tcelular)
-CD30+, ALK- ,PAX 5Dim+, CD15+, EBER-/+:  CHL(expresia antigenului T celular poate apare rar in CHL)
-CD30+, ALK- ,PAX 5- : -cutanat =  Primary cutaneous CD30-positive T-cell lymphoproliferative disorders
                                       -noncutanat =  ALCL, ALK-( Anaplastic large cell lymphoma (ALCL), ALK negative)
                                       – intestinal = EATL(Enteropathy-associated T-cell lymphoma)
 -CD30+, ALK- ,PAX 5- , CD25+ = ATLL (Adult T-cell leukemia/lymphoma), anaplastic large cell type (CD25+)
Studii citogenetice
Aceste studii au contribuit la înțelegerea biologiei și prognosticului  in limfom. Studiile citogenetice sunt critice pentru descoperirea anomaliilor oncogenelor, care acum sunt cunoscute ca fiind intim implicate în patogeneza LMNH.
Translocatia t (14; 18) (q32; q21) este cea mai frecventa anomalie cromozomiala asociata cu LMNH. Aceasta translocare apare în 85% dintre limfoamele foliculare și 28% din LMNH de grad inalt. Translocatia t(11; 14) (q13; q32) este asociata cu limfomul cu celulele mantalei foliculare(MCL).
Translocatiile 8q24 duc la dereglarea genei c-myc. Acest lucru este frecvent observat în  limfoamele de grad inalt cu celule mici neclivate (Burkitt și non-Burkitt)  incluzand si pe cele asociate cu infecția cu HIV.
Translocatia (2; 5) (p23; Q35) are loc între gena nucleophosmin (MNP) si gena kinazei limfomului anaplazic (ALK1). Aceasta duce la exprimarea unei proteine ​​de fuziune aberante găsita în majoritatea limfoamelor anaplazice cu celule mari.
Două translocații cromozomiale, t (11; 18) (Q21; Q21) și t (1; 14) (P22, 132), sunt asociate cu limfoamele țesutului limfoid asociate mucoasei(MALT).
Stadializare
Scopul stadializarii  este de a delimita boala localizată de boală avansată (şi în funcţie de aceasta de a planifica tratamentul), de a stabili un prognostic în funcţie de stadiu şi de a compara eficienţa tratamentului în funcţie de stadiu în trialurile clinice.
Stadializarea este importanta în alegerea unui tratament și determinarea prognosticului. Scanarea CT cervicala, torace, abdomen și bazin, precum și aspiratul de măduvă osoasă bilaterală și biopsia osteomedulara sunt necesare pentru a stadializa un limfom. Invazia noncontigua a ganglionilor limfatici, mai puțin frecventa în boala Hodgkin, este mai frecventa in randul pacientilor cu LMNH.
Sistemul de stadializare Ann Arbor este cel mai utilizat sistem de stadializare pentru pacientii cu LMNH. Acest sistem împarte LMNH în 4 stadii, după cum urmează:
 Stadializarea Ann Arbor modificată
 Evaluare
–     hemoleucogramă completă, teste biochimice hepatice şi renale, b 2 microglobulină,
–     ultrasonografia abdominală,
–     Rx.baritat gastric şi intestinal (la pacienţii cu invazia inelului Waldeyer),
–     biopsie osteomedulară din creasta iliacă posterioară bilaterală,
–     scintigrafia osoasă, scintigrafie cu galiu. Scintigrafia cu galiu este utilă  în evaluarea unei mase tumorale mediastinale reziduale după tratament. O masă tumorală avidă de galiu este cu mare probabilitate o recidivă.
–    CT cervical, torace, abdomen, pelvis
Std.I   – invazia unei singure regiuni ganglionare (I) sau a unui singur organ extralimfatic (I E)
Std. II – invazia a 2 sau mai multe regiuni ganglionare de aceeaşi parte a
diafragmului (II) cu sau fără invazia localizată a unui singur organ sau sediu extralimfatic (II E)
Std.II nonbulky
           – orice tumoră să fie mai mică de 10 cm în diametrul cel   mai mare
                            – orice tumoră mediastinală să fie < de 1/3 din diametru toracic
Std.II bulky
                            – orice tumoră > 10 cm în diametrul cel mai mare
                            – orice tumoră mediastinală > 1/3 din diametrul toracic
Std.III – invazia regiunilor ganglionare de ambele părţi ale diafragmului (III) cu sau fără invazia localizată a unui singur sediu extralimfatic (III E) cu sau fără invazia splinei (III S) sau ambele (III SE)
Std.IV – invazia difuză sau diseminată a unuia sau mai multor organe extralimfatice cu sau fără invazia ganglionilor limfatici. Invazia organelor trebuie desemnată prin litere adăugate stadiului: IV P (plămân), H (ficat), M (măduva hematogenă)
Toate stadiile sunt subdivizate A sau B.
                                    A- absenţa semnelor sistemice
                                    B-  prezenţa semnelor sistemice:
       –  febră > 38 0 C nedatorată infecţiilor
       –  transpiraţii nocturne profuze
       –  scădere ponderală > 10%  în ultimele 6 luni
 Pe lângă cele 4 stadii se desemnează implicarea organelor extralimfatice, după cum urmează:
– L – plămân
– H – Ficat
– P – pleura
– B – os
– M – măduvă osoasă
– D – Piele
– E – tumori maligne limfoide extraganglionare în țesuturi care sunt separate de, dar în apropierea principalelor agregate limfatice.
Sisteme de stratificare a riscului
În plus față de stadializare, stratificarea riscului este importantă la pacienții cu LMNH. Sistemele de notare prospectivă validate care pot fi folosite pentru determinarea prognosticului includ Indicele Prognostic International (IPI) pentru pacienții cu limfom difuz cu celule B și Indicele International Prognostic pentru limfomul folicular (FLIPI) pentru pacienții cu limfoame folicular cu celule B. Cu cât numărul de factori de risc prezenți este mai mare, cu atât mai mare este riscul de recidiva.
IPI pentru LNH(factori de risc nefavorabili):
– Vârsta > 60 de ani
– grad ECOG ≥  2
– Valoarea LDH crescuta
– Două sau mai multe sediii extraganglionare
– stadiul III sau IV Ann Arbor
Categorii de risc
– 0-1 Factori de risc :  risc scazut
– 2-3 Factori de risc – risc intermediar
– 4-5 factori de risc – risc crescut
Scorul FLIPI (factori de risc nefavorabili):
– Numărul de sedii ganglionare ≥ 5
– Valoarea LDH crescuta
– Vârsta ≥ 60 de ani
– stadiul Ann Arbor III-IV
– Valoarea hemoglobinei < 12 g / dl
Categorii de risc
– 0-1 Factori de risc :  risc scazut
– 2 Factori de risc – risc intermediar
– > 3 factori de risc – risc crescut
 ENTITĂŢI RECUNOSCUTE
I. Limfom malign nonhodgkin Difuz cu celula mare tip B(DLBCL)-32,2%
Limfoamele difuze cu celule  B mari (DLBCL) sunt cele mai frecvente neoplasme limfoide la adulți, reprezentând aproximativ 32,5%  din LMNH diagnosticate  anual.   DLBCL NOS, limfomul folicular (numai gradul 3), DLBCL coexistent cu un limfom cu grad scăzut de orice tip (de exemplu, limfom folicular, MALT gastric sau limfom MALT non-gastric), limfom intravascular  cu celule B mari, DLBCL asociat cu inflamație cronica,  DLBCL pozitiv pentru ALK, DLBCL pozitiv pentru EBV la pacientii in varsta si limfomul cu celule B mari bogat in celule T/histiocite sunt, de asemenea, gestionate în conformitate cu ghidurile pentru DLBCL.
Profilul expresiei genice(GEP– Gene expression profiling) a relevat heterogenitate semnificativă în cadrul DLBCL. Cu toate acestea, încorporarea acestor informații în algoritmul terapeutic așteaptă investigații suplimentare.
Markeri imunohistochimici cum ar fi CD10, BCL6 și IRF4 / MUM1 au subclasificat DLBCL în 2 subtipuri diferite: subtipul limfom cu celule B ale centrului germinal(GCB) care prezinta CD5-,CD10 +, BCL6+ sau CD5-,CD10-,BCL6 +, IRF4 / MUM1- si subtipul non-GCB care prezinta CD5-, CD10-, BCL6+,IRF4 / MUM1 + .
Rearanjamentele genei MYC au fost raportat la 5-8% dintre pacienții cu DLBCL și adesea se corelează cu fenotipul subtipului GCB(celule B ale centrului germinal).  In prezent, standardul de îngrijire rămâne același pentru ambele subtipuri BGC si non-BGC.
Este necesară imunofenotipare adecvată pentru stabilirea diagnosticului și pentru a determina originea GCB versus non-GCB.
Imunophenotipul tipic este CD20 +, CD45 + și CD3- .  Pacienții cu  immunofenotip like GCB  împreună cu expresia myc și fie BCL2 sau BCL6 determinate IHC ar trebui să se supună in continuare la testarea FISH sau pentru detectarea rearanjamentelor genelor MYC, BCL2 și BCL6. Markeri aditionali, cum ar fi CD138, CD30, cyclina D1, ALK1, SOX11, EBV și HHV-8 pot fi utile în anumite circumstanțe, pentru a stabili  subtipul.
Tipic sunt compuse din celule mari care amintesc centroblastul sau imunoblastul.
Pot lua naştere din transformarea high-grade a limfoamelor B low grade (limfom folicular, leucemie limfatică cronică tip B, limfom MALT, limfom limfoplasmocitar, limfom splenic al zonei marginale).
Aproximativ 40% din limfoamele difuze cu celule B sunt extraganglionare: tract gastrointestinal (18%), os, sistem nervos central.
Maduva hematogenă este afectată în 16%.
Se prezintă cu mase tumorale care cresc rapid şi simptome tip B în 30% din cazuri.
Stadializarea limfomului difuz cu celule mare B
Sistemele pentru stadializarea limfomului difuz cu celule B mari (DLBCL) sunt prezentate mai jos, incluzand sistemul Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) /Clasificarea European-americana revizuita a neoplaziilor limfoide (REAL) și modificarea Cotswolds a sistemului Ann Arbor. De asemenea, este prevăzută stratificarea riscului si scorul Indicelui International de Prognostic (IPI).
Clasificarea OMS / REAL
DLBC(Diffuse Large B-Cell Lymphoma), fara alta specificare (NOS):
–  limfom cu celule mari B/T bogat in histiocite
–  DLBCL primar al sistemului nervos central (SNC)
–  DLBCL cutanat primar, tip picior
–  DLBCL la persoanele în vârstă, pozitiv pentru Virusul Epstein-Barr(EBV)
– DLBCL cu celule B (GCB) ale Centrului Germinal*
– DLBCL cu celule B activate (ABC) *
DLBCL asociată cu inflamația cronică:
– limfom mediastinal primar
– limfom cu celule mari tip B intravascular
– limfom cu celule mari tip B pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK)
* Aceste 2 tipuri de limfom nu sunt încă recunoscute de clasificarea OMS 2008. Cu toate acestea, ele sunt subtipuri distincte de DLBCL pe baza celulei de origine și reprezintă variante distincte de DLBCL, cu diferite biologii și prognoze clinice.
Modificarea Cotswolds a sistemului de stadializare Ann Arbor
Stadiul                      zona de invazie
I                          grup ganglionar limfatic unic
II                         grupe ganglionare limfatice multiple de aceeași parte a diafragmei
III                        grupe ganglionare multiple de ambele fețe ale diafragmei
IV                        multiple sedii extraganglionare sau ganglioni limfatici si boala extraganglionara
X                         voluminoasa > 10 cm
E                         extensie extraganglionara sau sediul unic izolat al bolii extraganglionare
A / B                   simptome B: pierdere în greutate > 10%, febră, transpirații nocturne abundente
Stratificarea riscului (scor IPI)
Factori (1 punct pentru fiecare factor prezent):
–  vârsta ≥ 60 ani
–  status de performanță  ECOG ≥ 2
– creșterea concentrației de lactat dehidrogenază (LDH)
– stadiul III sau IV Ann Arbor
– ≥ 2 sedii extraganglionare ale bolii
Categoria de risc (factori):
– scazut (0 sau 1 factor de rrisc)
– intermediar-scazut (2 factori de risc)
– intermediar-inalt (3 factori de risc)
– Crescut (4 sau 5)
Tratament
Protocoale de tratament
Recomandări de tratament pentru pacientii cu limfom difuz cu celule B (DLBCL) începe cu evaluarea extensiei bolii, statusul de performanță al pacientului și subtipurile histologice. Tratamentul bolii localizate și avansate variază în mod considerabil.
Mai jos este un algoritm de tratament general pentru DLBCL, urmat de recomandările de tratament pentru diferite stadii ale bolii și pentru boala recidivanta sau refractara.
Algoritmul de tratament general al DLBCL
Diagnosticul de DLBCL:
– Stadializarea / scor IPI /boala voluminoasa
– evaluarea funcției organelor țintă
– Stabilirea obiectivelor pentru terapie ( vindecare vs paliatie)
Stadiul I/II Boala nonbulky:
– Rituximab (R), plus ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina și prednison (CHOP) pentru 3-4 cicluri.
– Urmate de radioterapia pe campul implicat (IFRT)
– În cazul în care tomografia cu emisie de pozitroni (PET) este pozitiva după 4 cicluri, se administrează inca 2 cicluri înainte de IFRT
– În cazul în care are loc o recidivă, vezi stadiul IV
Stadiu avansat (stadiul III-IV) sau stadiul II voluminos:
– R + CHOP la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri, cu sau fără IFRT pentru sediile voluminoase
– chimioterapie intratecală profilactică (IT), în cazuri selectate sau
– studiu clinic cu studii stiintifice corelative (de exemplu, R + CHOP și alți agenți biologici sau molecule mici și alți anticorpi monoclonali/sau noi [Acm] sau imunoconjugate)
În cazurile de recidivă:
– Stadializarea / scor IPI /boala voluminoasa
– evaluarea funcției organelor țintă
La pacienții cu recădere, se colecteaza țesutul limfoid și se păstrează pentru analize viitoare sau curente care evaluaeaza profilul genic, analiza proteomica, biomarkeri de boala(MUM-1, Bcl-6, și CD10) și studii preclinice cu agenti noi.
Pacienții cu recădere eligibili pentru chimioterapie cu doze mari (HDC) si transplant autolog de celule stem (ASCT):
– chimioterapie de salvare pe baza de platina, incluzând rituximab, ifosfamida, carboplatin și etoposid (RICE) pentru 2-3 cicluri sau
– Rituximab plus cisplatină, citarabina, și dexametazonă (DHAP) pentru 2-3 cicluri
– Dacă se obtine răspuns parțial sau complet se utilizeaza HDC si ASCT
– Studiile clinice sau observare care evalueaza agențiii în situatie de intretinere pot fi recomandate
– În cazul în care boala recidiveaza, se ia in considerare studiile clinice de evaluare a agentilor noi (de exemplu, bortezomib, lenalidomida sau imunoconjugate) sau
– Radioimunoterapie (RIT)
Pacienții cu recădere care nu sunt eligibili pentru HDC si ASCT:
– chimioterapie paliativă (pe baza de gemcitabină)
– Studiile clinice care evalueaza agenti noi (de exemplu, bortezomib, lenalidomida sau imunoconjugate) sau
– RIT
Recomandări de tratament pentru boala stadiu incipient
Stadiul I și stadiul II selectat:
Pacienții fără factori de risc adversi prezenți:
– R + CHOP: Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus   ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus
  doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus   vincristina 1,4 mg / m 2 (doza maximă, 2 mg) IV în ziua 1 sau 3, plus  prednison 40 mg / m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8; la fiecare 21 de zile, pentru 3 cicluri.
– studii radiologice, inclusiv imagistica functionala (de exemplu, scanare PET) pentru a documenta răspunsul la tratament trebuie să se facă înainte de inițierea IFRT și / sau la sfârșitul tratamentului
– se confirma întotdeauna anomaliile PET reziduale cu biopsie inainte de a modifica terapia.
Pacienții cu factori de risc adversi prezenți:
– R + CHOP: Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus  ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus vincristina 1,4 mg / m2 (doză maximă, 2 mg) IV în ziua 1 sau 3, plus prednison 40 mg/m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8; la fiecare 21de zile, timp de 3 cicluri, urmat deIFRT sau
– R + CHOP: Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus vincristina 1,4 mg / m2 (maxim doză, 2 mg) IV în ziua 1 sau 3, plus prednison 40 mg / m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8; la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri, cu sau fără IFRT.
– studii radiologice, inclusiv imagistica functionala (de exemplu, scanare PET) pentru a documenta răspunsul la tratament trebuie să se facă înainte de inițierea IFRT și / sau la sfârșitul tratamentului
– se confirma întotdeauna anomaliile PET reziduale cu biopsie inainte de a modifica terapia
Recomandări de tratament pentru boala stadiu avansat
Stadiile III-IV:
– R + CHOP
: Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus vincristina 1,4 mg / m2 (maxim doză, 2 mg) IV în ziua 1 sau 3, plus prednison 40 mg / m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8; la fiecare 21de zile pentru 6 cicluri, cu sau fără IFRT
– Se ia în considerare radioterapia pentru sediile voluminoase ale bolii, la sfârșitul chimiimmunoterapiei.
Chimioterapie intratecală profilactică (cazuri selectate)
Chimioterapie IT profilactică cu metotrexat în doză mică ( 12 mg) trebuie administrata în mod obișnuit la pacienții DLBCL cu următoarele caracteristici:
–  >  1 sediu extraganglionar de boala
– invazie testiculara sau a sanului, indiferent de stadiu
– variantele limfoblastice
– sediile orofaringiene sau paraspinale de invazie
– invazia măduvei osoase hematogene
– infecție concomitentă cu HIV
Recomandări de tratament pentru boala recidivanta sau refractara
Pacienții eligibili pentru HDC-ASCT (scopul tratamentului = vindecare):
Un număr mare de regimuri sunt utilizate în tratamentul pacienților cu DLBCL recidivat sau refractar. Acestea se bazează în principal pe agenti de chimioterapie, care nu prezintă rezistență încrucișată la cele utilizate în front-line, cu sau fără rituximab. Scopul regimurilor de salvare este de a obtine o citoreducție maxima a incarcaturiii tumorale ca „preparare” pentru HDC cu ASCT (HDC-ASCT).
-RICE:  Rituximab 375 mg / m 2, ziua 1, plus ifosfamida 5 g/m 2 în ziua 2, plus carboplatina AUC 5, plus etoposid 100 mg / m2 pe zi în zilele 1-3; la fiecare 14 zile sau
– ICE:  Ifosfamida 5 g / m2 pe zi, ziua 2 plus carboplatin AUC 5 plus etoposid 100 mg / m2 pe zi în zilele 1-3; la fiecare 14 zile sau
– GDP:  Gemcitabina 1000 mg / m2 în zilele 1 și 8, plus dexametazonă 40 mg în zilele 1-4, plus cisplatină 75 mg / m2 în ziua 1; la fiecare 21 zile sau
– GEM-P:  Gemcitabina 1000 mg / m2 în zilele 1 și 8, plus metilprednisolon 1000 mg/m2 in zilele 1-5, plus cisplatină 100 mg / m2 în ziua 15; la fiecare 28 de zile sau
– Gem-P:  Gemcitabina 1000 mg / m2 în zilele 1 și 8 plus cisplatină 100 mg / m2 în ziua 1; la fiecare 21 de zile sau
– R + GEMOX:  Rituximab 375 mg/m2, plus gemcitabină 1000 mg/m2, plus oxaliplatin 100 mg / m2 în ziua 1; la fiecare 14 zile sau
– ESHAP: Etoposid 40 mg/m2/zi, plus metilpredinsolon 500 mg/zi, plus cisplatină 25 mg / m2 / zi prin perfuzie intravenoasă continuă (CIV) timp de 4 zile, plus citarabina (Ara-C) 2 g/m2 pe zi in ziua  5  sau
– DHAP: dexametazona 40 mg în zilele 1-4, plus citarabina 2 g/m2 la fiecare 12 ore timp de 2 doze în ziua 2, plus cisplatină 100 mg / m2 în ziua 1; la fiecare 21 de zile  sau
– R-DHAP: dexametazona 40 mg în zilele 1-4, plus citarabina 2 g/m2 la fiecare 12 ore timp de 2 doze în ziua 2, plus cisplatină 100 mg / m2 în ziua 3; la fiecare 21 de zile, plus rituximab 375 mg/m2 pe săptămână timp de 4 săptămâni începând cu ziua 1 a primului ciclu  sau
– R-DHAP-VIM-DHAP: Cisplatin 100 mg / m2 în ziua 1, prin perfuzie intravenoasă continuă, plus citarabina 2 g/m2 la fiecare 12 ore timp de 2 doze în ziua 2, plus dexametazona 40 mg / zi în zilele 1-4; VIM = etoposid 90 mg / m2 în zilele 1, 3 și 5, plus ifosfamida 1200 mg / m2 iv in zilele 1-5, plus metotrexat 30 mg / m2 iv în zilele 1 și 5; rituximab 375 mg / m2 se administrează în ziua 5 a curelor DHAP sau în ziua 6 a curei VIM  sau
– DHAP-VIM-DHAP: Cisplatin 100 mg / m2 în ziua 1, prin perfuzie intravenoasă continuă, plus citarabina 2 g / m2 la fiecare 12 ore timp de 2 doze în ziua 2, plus dexametazona 40 mg / zi în zilele 1-4; VIM = etoposid 90 mg / m2 în zilele 1, 3 și 5, plus ifosfamida 1200 mg / m2 iv in zilele 1-5, plus metotrexat 30 mg / m2 iv în zilele 1 și 5
Pacienții care nu sunt eligibili pentru HDC-ASCT (scopul tratamentului = paliativ):
– GV: Gemcitabina 1000 mg / m2, plus vinorelbine 30 mg/m2 în zilele 1 și 8; la fiecare 21 de zile sau
– GVP: Gemcitabina 1000 mg/m2, plus vinorelbine 30 mg/m2 în zilele 1 și 8 plus prednison 100 mg în zilele 1-8; la fiecare 21 de zile sau
– ViGePP:  Vinorelbine 25 mg / m2 în asociere cu gemcitabină 800 mg / m2 în zilele 1 și 8 plus procarbazină 100 mg/m2 în zilele 1-7, plus prednison 60 mg / m2 în zilele 1-15; la fiecare 28 de zile sau
– IEV: Ifosfamida 2500 mg/m2, plus etoposid 150 mg/m2 în zilele 1-3, plus Epirubicin 100 mg/m2 în ziua 1; la fiecare 21 de zile sau
– MINE: Ifosfamida 2660 mg/m2/zi în zilele 1-3, plus etoposid 300 mg/m2 intr-o doză în zilele 1-3; urmată de ifosfamida 3300mg / m2 în zilele 1-3, plus mitoxantrona 20 mg / m2 în ziua 1 daca nu se obtine raspuns complet sau
– IVAD: Ifosfamida 1500 mg/m2, plus etoposid 100 mg/m2, plus citarabină 100 mg/m2, plus dexametazona 40 mg în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile sau
– Mini-BEAM: busulfan 60 mg/m2 în ziua 1, plus etoposid 75 mg/m2 în zilele 2-5, plus citarabină 100 mg/m2 la fiecare 12 ore în zilele 2-5, plus melfalan 30 mg/m2 în ziua 6 ; la fiecare 28 de zile sau
– EPOCH: Doxorubicin 10 mg/m2/zi, plus etoposid 50 mg/m2/zi, plus vincristină 0,4 mg/m2/zi prin perfuzie intravenoasă continuă, în zilele 2-4, plus ciclofosfamida 750 mg/m2 în ziua 6, plus prednison 60 mg/m2/zi,  zilele 1-6; la fiecare 21 de zile sau
– R-EPOCA: Rituximab 375 mg / m2 IV în ziua 1, plus doxorubicină 15 mg/m2/zi, plus etoposid 65 mg/m2/zi, plus 0,5 mg vincristină/zi prin perfuzie intravenoasă continuă, în zilele 2-4, plus ciclofosfamidă 750 mg/m 2 în ziua 5, plus prednison 60 mg/m2 în zilele 1-14; la fiecare 21 de zile  sau
– Lenalidomidă 25 mg PO în zilele 1-21; la fiecare 28 de zile până la progresia sau toxicitate inacceptabilă.
Unii pacienti au un risc crescut de recidiva SNC, aici fiind inclusi cei cu afectarea sinusurilor paranazale, testicole, maduva hematogena, sau avand 2 sau mai multe sedii extranodale cu LDH crescut. La acesti pacienti se recomanda profilaxia SNC  cu 4-8 doze de Metotrexat si /sau Citarabina  intratecal sau 3-3,5 g/m2 de MTX sistemic. Pentru pacientii cu prezentare concomitenta de afectare SNC se recomanda tratament cu 4-8 doze de Metotrexat si /sau Citarabina intratecal si/sau 3-3,5 g/m2 de MTX
Pentru prezentarea concomitentă a bolii SNC cu invazie parenchimatoasă, metotrexat sistemic (≥3 g / m2) trebuie să fie încorporat ca parte a planului de tratament.  Metotrexat/citarabină intratecal și/sau 3- 3,5 g / m2 metotrexat sistemic, ar trebui incluse ca parte a planului de tratament pentru prezentarea concomitentă a bolii SNC cu invazia leptomeningeala. Plasarea rezervorului Qramaya ar trebui să fie luata în considerare la pacienții cu boală leptomeningeala. Cand se administreaza doze mari de metotrexat, pacienții ar trebui să fie pretratati cu hidratare si alcalinizarea urinei, iar apoi vor primi leucovorin ca salvare, care începe la 24 ore după începerea perfuziei cu metotrexat.  Funcția renală și hepatică trebuie monitorizată. Recuperarea adecvată a hemogramei trebuie confirmata înainte de inițierea următorului ciclu de R-CHOP.
Pacienții cu factori de risc pentru invazia SNC (vârsta >  60 de ani, LDH crescuta, stadiul III sau IV, ECOG > 1, sedii  extranodale > 1, invazia rinichilor  sau a glandelor suprarenale) trebuie luati în considerare pentru profilaxia SNC. Metoda prin care trebuie administrata profilaxia este controversata. Metotrexat intratecal administrat cel puțin o dată pe ciclu sistemic de tratament a fost folosit timp de mai mulți ani. Mai recent studiile retrospective au sugerat ca profilaxia cu doze mari IV de Metotrexat poate fi asociată cu o mai mica incidența de recidive SNC.  Metotrexat sistemic cu leucovorin de salvare a fost încorporat în condiții de siguranță în ciclul R-CHOP-21, cu metotrexat administrat în ziua a 15 a ciclului  R-CHOP la 21 de zile. Cu toate acestea, alte rapoarte sugerează că profilaxia SNC este insuficientă pentru a preveni recidiva  SNC. Ghidurile  NCCN recomanda in prezent profilaxia  SNC cu 4 până la 8 doze de metotrexat intratecal și/sau citarabina sau 3-3,5 g/m2 de metotrexat sistemic.
Evaluarea răspunsului la tratament pentru stadiul  I-II
În cazul în care planul de tratament implică RT, restadializarea ar trebui să se facă după finalizarea primei linii de chimiommunoterapie  înainte de inițierea RT, deoarece doza de RT va fi influențată de rezultat. În cazul în care restadializarea intermediara demonstrează un raspuns complet-RC (PET-negativ), va fi finalizat cursul planificat al tratamentului cu aceeași doză de RT. Dacă restadializarea intermediara demonstrează un raspuns partial-RP (PET-pozitiv), tratamentul cu o doză mai mare de RT este  corespunzător. Este oportun să se înscrie pacienții cu RP interimar in  studiu clinic. În prezent, nu există date care să sugereze că un RP cu pozitivitate PET persistenta după 3 cicluri ar trebui să determine o modificare de tratament. Dacă scanarea PET este pozitiva după 6 cicluri de R-CHOP, pacientul poate trece la terapia de a doua linie, urmat de HDT/ ASCR cu sau fără RT.
Pacientii cu boala primara refractara sau boala progresiva sunt gestionati ca boala refractara sau recidivata.
La pacientii cu RC după terminarea restadializarii posttratament se recomanda follow-up la intervale regulate (la fiecare 3-6 luni, timp de 5 ani și apoi anual sau daca se indica clinic). La acești pacienți, follow-up cu scanare CT este recomandat numai dacă este indicat clinic.
Pacienții cu RP și cei cu nici un raspuns la tratament sau boală progresivă sunt tratati asa cum s-a descris pentru boala recidivata sau refractara. RT paliativă  este recomandata pentru pacienții selectați care nu sunt candidati pentru chimioimunoterapie.
Evaluarea răspunsului la trament pentru stadiul III-IV
Daca stadializarea intermediară (după 2-4 cicluri de R-CHOP-21) demonstrează un RC/PR, se finalizeaza cele 6 cicluri de R-CHOP. Restadializarea la sfârșitul tratamentului se efectuează după terminarea tratamentului. Dupa restadializarea dupa sfarsitul tratamentului, observația este preferată pentru pacienții cu RC. Radioterapia  bolii initial voluminoasa (categoria 2B) sau prima linie de consolidare cu HDT / ASCR pot fi luate în considerare la pacienti selectati cu risc ridicat(categoria 2B) .Pacientii in RC sunt urmariti la intervale regulate (la fiecare 3-6 luni, timp de 5 ani și apoi anual sau daca este clinic indicat). La acești pacienți, follow-up imagistic cu CT trebuie efectuat la fiecare 6 luni timp de 2 ani după terminarea terapiei, iar apoi doar daca se indica clinic.
Pacienții cu RP (după terminarea tratamentului inițial) și cei care nu au răspuns la tratament sau boala progresiva sunt tratati așa cum s-a descris mai jos pentru boala recidivata sau refractara. RT paliativă  este recomandata pentru pacienții selectați care nu sunt candidati pentru chimioimmunoterapie.
Boala refractara
Toți pacienții cu DLCBL recidivat sau refractar ar trebui să fie luati în considerare pentru inscriere in studiile clinice disponibile. HDT/ ASCR este tratamentul de alegere pentru pacienții cu DLBCL recidivat sau refractar care este chimiosensibil.
Pacienții care sunt candidați pentru HDT/ ASCR ar trebui să fie tratati cu a doua linie de chimioterapie, cu sau fără rituximab (în funcție de faptul dacă pacientul este considerat a fi refractor la regimurile cu rituximab anterioare).
Regimuri terapeutice sugerate (cu sau fără rituximab) includ următoarele:
– DHAP (dexametazona, cisplatină, citarabina)
– ESHAP (metilprednisolonă, etopozida, citarabină, cisplatină)
– PIB (gemcitabină, dexametazona, cisplatină)
– ICE (ifosfamide, carboplatin și etoposid)
– MINE (mitoxantrona, ifosfamida, mesna, etoposid)
Pacienții cu RC sau RP dupa a doua linie de tratament ar trebui să fie luati în considerare în continuare pentru consolidare cu HDT/ASCT (categoria 1 pentru pacienții cu RC) cu sau fără Radioterapie(RT).  ISRT înainte de HDT/ASCT a demonstrat ca obtine rezultate bune in controlul bolii locale și a îmbunătățit rezultatele. Radioterapia additionala poate fi administrata la sedii  limitate cu boală prealabilă pozitivă înainte sau  după ASCT. Studiile clinice, incluzand  opțiunea transplantul alogen de celule stem, pot fi, de asemenea, luate în considerare.
Pacienții care nu sunt eligibili pentru HDT/ASCT ar trebui să fie tratati în contextul unui studiu clinic. Alternativ, în absența studiilor clinice adecvate, pacienții pot fi tratați cu rituximab in monoterapie sau următoarele scheme de chimioterapie (cu sau fara rituximab).
– Bendamustina
– Brentuximab edontin pentru boala CD30 + (categoria 2B)
– CEPP
– CEOP (ciclofosfamidă, etoposid, vincristină, prednison)
– DA-EPOCH
– PIB
– Gemcitabina, dexametazona, carboplatină
– GEMOX
– Lenalidomidă (non-GCB DLBCL)
Pacientii cu recidiva bolii dupa terapie cu HDT / ASCR ar trebui să fie tratati în contextul unui studiu clinic sau tratamentul trebuie individualizat. Cu toate acestea, cei cu boală progresivă după trei regimuri succesive
este puțin probabil să obțină un beneficiu suplimentar din schemele prezente de chimioterapie disponibile, cu excepția pacienților care au experimentat un interval lung fără boală.
Scheme de chimioterapie(rezumat)
Std  I si II non bulky(<10cm)
Se recomanda: 1. R-CHOP, 3 cicluri  plus Radioterapie(IFRT) sau
                           2. R-CHOP, 6 cicluri cu sau fara IFRT
                           3. IFRT se recomanda la pacientii care nu sunt candidati pentru chimioterapie.
Pacientii cu boala voluminoasa (10 cm sau mai mare) pot fi mai eficient tratati cu 6 cicluri de R-CHOP cu sau fara radioterapie locoregionala.
Std  III si IV
Pentru pacientii cu boala avansata se recomanda tratament cu R-CHOP-21
In cazuri selectate se poate asocia Radioterapie.
Ca alternativa la R-CHOP se recomanda cura EPOCH.
1. Schema R-CHOP-21
Doxorubicin 50 mg/m2 /zi 1 IV push
Vicristinaina 1.4 mg/m2 *  ziua 1 (*nu exista limita de doza ) IV in 50 mL NS in 15 min
Cyclophosphamide 750 mg/m2 ziua 1 IV in 100 to 250* mL NS in 20 min – 1 h
(*utilizeaza 250 mL pentru dose mai mari de 1000 mg)
Prednisone 45 mg/m2 ** zilele  1-5
RITUXIMAB 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h
ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea CHOP
Ciclurile se repeta la 21 de zile daca hemograma permite.
     2. EPOCH.
          Etoposid 50 mg/m2/i.v. PC de 96 ore zilele 1-5
          Oncovin 0.4 mg/m2/i.v.  PC de 96 ore zilele 1-5
          Doxorubicină 10 mg/m2/i.v. PC de 96 ore zilele 1-5
          Ciclofosfamidă 750 mg/m2/i.v. ziua 6
          Prednison 60 mg/m2/p.o. zilele 1-6.
                        Se repetă la 21 zile.
Pentru pacientii cu status prost de performanta sau cu functie ventriculara stanga scazuta se recomanda:
            1. R mini CHOP(la pacientii peste 80 de ani)
            2. CEPP+R(rituximab, ciclofosfamida, etoposide, procarbazina, prednisone)
            3. CDOP+R(rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina lipozomala, vincristina, prednisone)
            4. R-CEOP(rituximab, ciclofosfamida, etoposide, vincristina, prednisone)
            5. EPOCH cu doze ajustate +R(rituximab, etoposide, prednisone, vincristine,ciclofosfamida, doxorubicina)
            6. RGCVP(rituximab, gemcitabina, prednisone, vincristine,ciclofosfamida)
1.      CHOP (R-miniCHOP).
 Rituximab, 375 mg/m2, ziua 1
 Cyclophosphamide, 400 mg/m2, ziua 1
 Doxorubicin 25 mg/m2, ziua 1
 Vincristine 1mg/m2 , ziua 1
 Prednisone 40 mg/m(2) in zilele 1-5.
         Repeta la 21 de zile
  2. CEPP+R
Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea CEPP
Cyclophosphamide  600 mg/m2 IV ziua 1 si 8
Etoposide (VP 16) 70 mg/m2 IV zilele 1.2.3
Procarbazine 60 mg/m2 IV zilele  1-10
Prednisone 60 mg/m2 IV zilele 1-10
Repeta la 21 de zile
 3. CDOP+R
Doxorubicin lipozomala pegilata 40 mg/m2 /zi 1 IV
Vicristinaina 1.4 mg/m2   ziua 1 (nu exista limita de doza ) IV in 50 mL NS in 15 min
Cyclophosphamide 750 mg/m2 ziua 1 IV in 100 – 250* mL NS in 20 min – 1 h
(utilizeaza 250 mL pentru doze mai mari de 1000 mg)
Prednisone 100 mg/m2, zilele  1-5
Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h, ziua  15 a fiecarui ciclu
 G-CSF zilele 10-14
          Repeta la 21 de zile
4.R-GCV
Gemcitabina 750/m2(ciclul I), 875mg/m2(ciclul II), 1000mg/m2(ulterior), IV, zilele 1si 8
Vicristinaina 1.4 mg/m2   ziua 1 (nu exista limita de doza ) IV in 50 mL NS in 15 min
Cyclophosphamide 750 mg/m2 ziua 1 IV in 100 – 250 mL NS in 20 min – 1 h
(se utilizeaza 250 mL SF pentru doze mai mari de 1000 mg)
Prednisone 100 mg/m2 zilele  1-5
Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2
Factor de crestere din ziua a 9-a,300 µg sc, zilele 9-17 sau pana  ANC > 5 x109/l
Repeta tratamentul la 21 de zile
5. EPOCH cu doze ajustate +R
rituximab 375 mg/m2 IV ziua 1 (inaintea perfuziilor) and ziua  5 (inaintea ciclofosfamidei)
etoposide 50 mg/m2 IV infuzie continua  96 h, zilele 1-4
doxorubicin 10 mg/m2 IV infuzie continua  96 h, zilele 1-4
vincristine 0.4 mg/m2 IV infuzie continua  96 h, zilele 1-4
ciclofosfamida 750 mg/m2 IV bolus ziua 5
prednisolon 60 mg/m2 X2/zi po zilele 1-5
filgrastrim 300 µg sc zilele 6-15 sau pana  ANC > 5 x109/l dupa cel mai mic nivel
Repeta dupa 21 zile, minim 6 cicluri
1.CEOP+R
Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1,30 h – 8 h ziua  1 sau 2,
 dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea CEOP
Ciclofosfamida, 750 mg/m2, ziua 1
Etoposid 50 mg/m2 IV, ziua 1 si 100mg/m2, zilele2-3
Vincristine 1,4 mg/m2, ziua 1
Prednisone 40 mg/m(2) in zilele 1-5.
Repeta la 21 de zile
   2. Limfom folicular(22%)
1. Limfomul folicular reprezintă 22% din toate limfoamele maligne. Ia naştere din celulele centrului germinal al foliculului limfatic.
Tipul de creştere este nodular (folicular). Un număr mai mare de 60 de noduli limfatici pe un câmp microscopic cu puterea 40 este indiciu de limfom folicular. Nodulii tumorali sunt compuşi din centrocite (celule mici clivate) şi centroblaşti (celule mari neclivate), predominând centrocitele. Agresivitatea clinică a tumorii creşte cu creşterea numărului de centroblaşti. În funcţie de numărul centroblaştilor se clasifică în 3 grade:
Gradul I – 0-5 centroblaşti pe un câmp microscopic cu putere mare.
Gradul II – 6-15 centroblaşti pe un câmp microscopic  cu putere mare.
Gradul III – > 15 centroblaşti pe un câmp microscopic cu putere mare.
Limfomul folicular gradul III este clasificat la limfoame agresive (risc intermediar) şi sunt tratate ca limfoamele difuze cu celule mari tip B. Reprezentă 10% din toate limfoamele foliculare şi 2,2% din toate limfoamele non hodgkin.
Imunofenotip. Celulele au SIg +  şi exprimă antigenele pan  B (CD 19, CD 20, CD 22), CD 97a.
Translocaţia t (14:18) şi rearanjamentul genei BCL-2 sunt prezente la majoritatea determinând supraexpresia oncogenei antiapoptoză care imortalizează celulele limfomului folicular în stare de repaus.
Afecteaza persoanele în vârstă, majoritatea cu boală diseminată la diagnostic cu adenopatii generalizate, hepatosplenomegalie, invazie medulară. Evoluţia clinică este indolentă cu o supravieţuire medie de 8 ani. Evoluţia spre un limfom cu celule mari este frecventă.
Aproximativ 90% din cazuri au translocatia t (14; 18), care juxtapune BCL2 langa locusul pentru IgH  care determina expresia dereglată a BCL2. Imunofenotiparea folosind IHC și/sau  citometrie în flux pentru markerii suprafaței celulare sunt necesare pentru a stabili un diagnostic.
Limfomul Folicular(LF) are un imunofenotip caracteristic, care include CD20 +, CD10 +, BCL2 +, CD23 +/-, CD43-, CD5-, CCND1- și BCL6 +. Cazuri ocazionale de LF pot fi CD10- sau BCL2-. Diagnosticul este ușor de stabilit prin histologie, dar imunofenotiparea este încurajata pentru a distinge un  LF de un MCL(limfomul mantalei foliculare) sau SLL(small leukemia/lymphoma) nodular.  LF cu grad scăzut cu un nivel ridicat al indicelui de proliferare (determinat prin imunocolorare Ki-67) s-a dovedit a fi asociat cu un comportament clinic agresiv. Nu există nici o dovadă, cu toate acestea, că un  Ki-67 crescut ar trebui să ghideze selectarea therapiei.  Analiza moleculara genetica pentru a detecta rearanjamente BCL2, citogenetică sau FISH pentru a identifica translocatia t (14; 18) și imunohistochimie pentru Ki-67 pot fi utile în anumite circumstanțe. La pacienții cu boala localizată, BCL2 negativa, diagnosticul de LF tip pediatric poate fi luat în considerare.
Transformarea histologica la DLBCL
La pacientii cu LF transformarea histologica la DLBCL se asociaza cu un prognostic prost. Transformarea histologica apare la o rata anuala de 3% pentru primii 15 ani si riscul scade dupa aceea. Supravietuirea generala dupa transformare a fost mai mica de 2 ani.
2. Limfom folicular in situ(FLIS) – invazia in situ a LF ca celule cu semnificatie necunoscuta
Prezența  celulelor B similare LF din centrii germinali  ai ganglionilor limfatici reactivi morfologic(numite initial ” LF in situ „sau” limfom folicular in situ „[FLIS]) a fost descrisă pentru prima dată in urma cu un deceniu. Aceste cazuri sunt caracterizate prin păstrarea arhitecturii ganglionilor limfatici, cu constatarea incidentală a coloratiei focale puternic pozitivă pentru BCL2 (limitată la centrii germinali) și CD10 în foliculii implicati, precum și detectarea translocatiei  t(14; 18) prin FISH.
Apariția FLIS în populația generală pare a fi rara. Pe baza datelor obținute dintr-o serie consecutivă de
mostre chirurgicale neselectate ale ganglionilor limfatici reactivi, prevalența FLIS a fost de 2,3% . Dezvoltarea sau progresia la limfom evident, la pacienții la care s-a  constatat FLIS a fost raportată, cu toate că acest lucru pare a fi mai puțin frecvent(5-6%). Semnificația potențiala pentru bolile maligne a FLIS la pacienti este necunoscuta.
Clasificarea OMS recomandă ca un diagnostic de LF nu poate fi făcut în astfel de cazuri, dar că raportul anatomopatologic ar trebui să sugereze evaluarea pentru prezența LF și eventual, un follow-up atent.
3.LF tipul pediatric
Tipul pediatric de LF este considerat o variantă rară în clasificarea OMS din 2008 și a fost raportat mai puțin de 2% din LMNH la copii.  În studiile publicate, vârsta medie la diagnostic a LF pediatric  a fost de aproximativ 11 ani, iar marea majoritate a cazurilor au fost stadiul I sau II  la diagnostic, cu o predilecție pentru invazia ganglionara localizata în regiunea capului și gâtului.  Histologic, LF pediatric tinde să fie asociat cu foliculi expansivi mari cu un tipar de „cer înstelat”, grad înalt histologic (gradul 3), precum și un index proliferativ crescut.  Expresia proteinei BCL-2 poate fi observata în aproximativ  40% până la 50% din cazuri, iar expresia proteinei BCL-6 poate fi văzuta în majoritatea casurilor. Foarte important, LF varianta pediatrică este în general caracterizată prin lipsa de rearanjamente BCL2 și lipsa translocatiei  t (14,18), care constituie semnul distinctiv genetic al cazurilor de LF convențional observat la  adulti.  Rearanjarea BCL6 este, de asemenea, de obicei, absentă in LF tipul pediatric .  Exprimarea proteinei BCL-2 (IHC) a fost raportată în aproximativ jumătate din cazurile de FL fără o rearanjare BCL2 sau t (14,18), așa cum s-a menționat mai sus. LF Pediatric fara rearanjamente BCL2 tinde să fie asociat cu boala localizata, indolenta si prognostic favorabil, cu cazuri rare de progresia bolii sau recidiva.
Limfom Folicular
Clasificare și stadializarea limfomului folicular
Clasificarea WHO/REAL
Llimfomul folicular (LF) este clasificat în următoarele 3 grade histologice:
– Gradul  1:   0-5 centroblaste / camp microscopic de mare putere (HPF)
– gradul  2:   6-15 centroblaste / HPF
– Gradul 3:      > 15 centroblaste / HPF
Clasificarea OMS 2008 consolidează cazurile cu puține centroblaste ca LF gradul 1-2 (grad scăzut). LF gradul 3 este împărțit în 3A și 3B (absența centrocitelor). Zone difuze de gradul 3 in orice clasificare ar trebui să fie tratate în conformitate cu limfomul difuz cu celule B (DLBCL).
Modificarea Cotswolds a sistemului de stadializare Ann Arbor
Modificarea Cotswolds menține  cadru original de stadializare clinica si patologica a sistemului de stadializare Ann Arbor, dar adaugă, de asemenea, informații cu privire la semnificatia prognostic a bolii voluminoase (notat cu denumirea X) și afectarea regiunilor extraganglionare (notata cu  denumirea E) .
Desemnarile A și B denotă absența sau prezența simptomelor, respectiv;  Importanta modalitati imagistice, cum ar fi tomografia computerizata(CT), este subliniata, de asemenea.
Modificarea Cotswolds a sistemului de stadializare Ann Arbor
Satdiul                      zona de invazie
I                          grup ganglionar limfatic unic
II                         grupe ganglionare limfatice multiple de aceeași parte a diafragmei
III                        grupe ganglionare multiple de ambele fețe ale diafragmei
IV                        multiple sedii extraganglionare sau ganglioni limfatici si boala extraganglionara
X                         boala voluminoasa > 10 cm
E                         extensie extraganglionara sau sediul unic izolat al bolii extraganglionare
A / B                   simptome B: pierdere în greutate > 10%, febră, transpirații nocturne abundente
Scorul FLIPI
Pe scurt, scorul Index International de Prognostic pentru LF(FLIPI) a fost proiectat prin studierea caracteristicilor clinice ale 1795 de cazuri nou diagnosticate de LF intre 1985 si 1992 din peste 27 de centre de cancer diferite. Cativa parametrii clinici cunoscuți ca afecteaza rezultatele pacienților cu LF au fost testați, utilizând o analiză univariată și multivariată. Analiza statistică a identificat 5 variabile care  au fost asociate puternic si independent cu un rezultat clinic prost.
Factori de prognostic prost (1 punct pentru fiecare variabilă prezentă):
– Vârsta > 60 ani
– stadiul III-IV Ann Arbor
– Nivelul hemoglobinei  < 12 g / dl
– Lactat dehidrogenaza (LDH) > decat limita superioară a valorilor normale (LSN)
– ≥ 4  sedii ganglionare ale bolii
Categoria de risc (factori):
– Risc scăzut (0 sau 1 factori de risc)
– Risc intermediar (2 factori de risc)
– Risc mare (> 3 factori de risc)
Tratament
Protocoale de tratament
Protocoalele de tratament pentru limfomul folicular (LF) sunt prezentate mai jos, incluzand recomandări generale și un algoritm, un tratament pe stadii și a doua linie de tratament.
Recomandări generale de tratament pentru LF.
Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) si British National Limphoma Investigation (BNLI) au propus și utilizat criterii definite pentru pacienții la care este necesară terapia imediată.
Criteriile GELF sunt după cum urmează:
– volum tumoral foarte mare
– prezența simptomelor sistemice
– statusul de performanta(ECOG) > 1
– lactat dehidrogenază serica(LDH) sau ? nivelul 2-microglobulina peste valorile normale
Volum tumoral foarte mare este definit cu următorii parametri:
– o tumoare > 7 cm în diametru
– trei ganglioni în trei zone distincte, fiecare > 3 cm în diametru
– marirea splinei simptomatica
– compresie de organe
– ascita sau revărsat pleural
Criteriile BNLI sunt următoarele:
– progresia rapida a bolii generalizata în cele 3 luni anterioare
– Implicarea organelor ce pun viața în pericol
– infiltrarea renală
– leziuni osoase
– prezența unor simptome sistemice: Hemoglobina <10 g / dl sau WBC <1,5 x 10 9 / l sau număr de trombocite <100 x 10 9 / l datorate invaziei măduvei osoase.
Algoritmul de tratament pentru FL
Diagnosticul LF implica urmatoarele:
– efectuarea studiilor de stadializare si determinarea indexului prognostic international(FLIPI) (limfom folicular Index International Prognostic)
– Evaluarea raportului risc terapeutic/beneficiu pentru fiecare pacient
– Stabilirea punctelor finale ale terapiei (paliativ, cel mai bun răspuns, remisiune durabila sau remisiune moleculară)
Stadiul I / II
Opțiunile de tratament sunt după cum urmează:
– radioterapie pe campul implicat(IFRT)
– Studii clinice
– „Urmăreste și așteapta”

Stadiu avansat(stadiile III-IV sau stadiu II-voluminos) – asimptomatic
Opțiunile de tratament sunt după cum urmează:
– studiu clinic cu studii corelative științifice (de exemplu, rituximab, plus alți agenți biologici sau molecule mici și/sau alți anticorpi monoclonali sau imunotoxine)
– Rituximab
– „Urmăreste și așteapta”

Stadiu avansat(stadiile III-IV sau stadiu II-voluminos)-orice factori de risc GELF sau BNLI sau un scor FLIPI cu risc ridicat
Opțiunile de tratament sunt după cum urmează ::
– studiu clinic de evaluare a abordarilor noi de imunochimioterapie cu sau fara terapie postinductie (intretinere cu rituximab, radioimmunoterapie [RIT] sau transplantul de măduvă osoasă [BMT]), cu studii stiintifice corelative
– in cazul în care nu intra in studiu clinic: Rituximab plus ciclofosfamidă, vincristină, doxorubicină, și prednison (R-CHOP) sau alte regimuri conținând antraciclină (preferat pentru LF gradul 3) sau rituximab plus bendamustină (pentru LF gradul 1-2)
Rituximab plus fludarabina sau rituximab plus ciclofosfamida, vincristina si prednison (CVP); în cazul în care nu sunt eligibili pentru antracicline
Recidiva
In toate cazurile de recidivă se verifica următoarele:
– țesutul limfoid pentru profilul genic si analiza proteomica
– biomarkeri de boală
– disponibilitatea studiilor preclinice cu agenti noi
În caz de recidivă si durata de remisie este de cel puțin 1 an, opțiunile terapeutice includ următoarele:
– studiu clinic cu studii stiintifice corelative
– Rituximab cu sau fără întreținere cu rituximab
– Rituximab retratament (dacă este utilizată inițial)
– RIT
– chimioterapie cu doze mari si transplant autolog de celule stem (SCT) în cazul în care s-au produs două recidive.
În caz de recidivă si durata de remisie este < 1 an, opțiunile terapeutice includ următoarele:
– studiu clinic cu studii stiintifice corelative
– terapie de salvare urmată de SCT autolog sau SCT alogen, dacă este eligibil
– chimioterapie cu Rituximab, cu sau fără întreținere cu rituximab
– RIT
Recomandări de tratament pentru LF(OMS)
LF gradul 1 sau 2  stadiul I sau II (OMS)
Recomandările sunt după cum urmează:
– IFRT este tratamentul de alegere pentru boala stadiu incipient
– Au fost utilizate doze de radiații de 24-30 Gy (36 Gy numai în cazul de tumora voluminoasa) la sediile implicate.
– Radioterapia este preferata pentru LF în stadiu limitat; cu toate acestea, în cazul în care o toxicitate semnificativă este de așteptat de la radioterapie, observația inițială poate fi mai adecvată.
Recomandări de prima linie de tratament includ utilizarea de rituximab în monoterapie, după cum urmează:
– Rituximab 375 mg / m2 IV în zilele 1, 8, 15 și 22; se repetă un ciclu suplimentar
– Studiu clinic care evalueaza rituximab, cu sau fără agenți biologiciLF stadiul III-IV sau stadiul II-voluminos(bulky):
Recomandări pentru prima linie de tratament:

– Rituximab 375 mg / m2 IV săptămânal timp de 4 săptămâni, cu sau fără patru doze suplimentare de rituximab o dată la două săptămâni sau o dată la 2 luni(este preferat programul prelungit de administrare a rituximab)  sau
– Rituximab și fludarabina : Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus fludarabina 25 mg / m2 IV în zilele 3-5; se repetă la fiecare 28 de zile pentru șase cicluri (este necesara profilaxia cu trimetoprim-sulfametoxazol, aciclovir și fluconazol ) sau
– regim R-B (rituximab și bendamustine): Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus bendamustină 90 mg / m2 IV în zilele 1 și 2; se repetă la fiecare 28 de zile pentru șase cicluri sau
– regim R-CHOP: Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1 plus ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus doxorubicină 50 mg / m2 IV in ziua 1 sau 3, plus vincristina 1,4 mg / m 2 (nu se depaseste doză de 2 mg) IV în ziua 1 sau 3, plus prednison 40 mg / m2 PO în zilele 1-5 sau 3-8; la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri sau
– regim de R-CHOP : chimioterapia CHOP (vezi mai sus), la intervale de 21 de zile pentru șase cicluri, în combinație cu șase doze de rituximab 375 mg/m2 administrate IV în ziua 1 si  8  din primul ciclu de CHOP, în ziua 1 a ciclurilor trei și cinci de CHOP și două doze suplimentare în zilele 28 și 35 după ultimul ciclu de CHOP sau

regim R-CVP : Rituximab 375 mg/m2 IV in ziua 1 plus ciclofosfamidă 750 mg / m2 IV in ziua 1 plus vincristina 1,4 mg / m2 (nu se depaseste doză de 2 mg) IV în ziua 1 plus prednison 40 mg/ m2 PO în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile pentru șase cicluri sau
– regim R-FND (rituximab, fludarabina, mitoxantrona și dexametazona): Rituximab 375 mg/m2 IV in ziua 1 plus fludarabina 25 mg / m2 IV in zilele 1-3, plus mitoxantrona 10 mg/m2 IV în ziua 1 plus dexametazona 20 mg PO sau IV în zilele 1-5; la fiecare 4 săptămâni, timp de opt cicluri (se face profilaxia trimetoprim-sulfametoxazol, aciclovir și fluconazol).
După tratamentul de prima linie, se recomandă următoarele:
– Observare
– întreținere cu Rituximab: Rituximab 375 mg/m2 IV la fiecare 8 săptămâni pentru 2 ani
Tratamente de linia a doua
Opțiunile de tratament includ următoarele:
– Rituximab 375 mg / m2 IV săptămânal pentru 4 saptamani
– Orice regim de chimioterapie cu rituximab descris la prima linie de tratament, care nu a fost utilizat anterior.
– Idelalisib 150 mg PO de două ori pe zi este un inhibitor delta de fosfoinositide 3-kinaza(PI3K), care a fost aprobat accelerat de FDA ( studiile de confirmare clinice sunt în curs) pentru LF recidivat la pacienții care au primit cel putin doua tratamente anterioare sistemice.
– Radioimunoterapie (numai în cazul funcției adecvate a măduvei osoase, < 25% afectare a măduvei osoase de limfom si adenopatie nonbulky).
– doze mari de chimioterapie și SCT autolog în caz de a treia recidivă.
– BMT alogen în cazul în care durata răspunsului după terapia de primă linie a fost < 1 an.
Opțiunile terapeutice dupa a doua linie de tratament (linia a IIII a):
– Observare
– Rituximab 375 mg / m2 IV la fiecare 8 săptămâni, timp de patru doze suplimentare sau
– Rituximab 375 mg / m2 IV săptămânal timp de 4 săptămâni la fiecare 6 luni pentru 2 ani sau
– Rituximab 375 mg / m2 IV săptămânal timp de 4 săptămâni la fiecare 3 luni și 6 luni după finalizarea tratamentului de reinducție sau
– Rituximab 375 mg / m2 IV la fiecare 3 luni pentru 2 ani
Obinutuzumab
Obinutuzumab este indicat pentru limfomul folicular la pacienții care sunt refractari la, sau au recidivat după un regim terapeutic care conține rituximab.
Obinutuzumab este administrat cu bendamustină timp de șase cicluri la 28 de zile:
– Ciclul 1: obinutuzumab 1000 mg IV în zilele 1, 8 și 15, plus bendamustină 90 mg/m2/zi iv în zilele 1 și 2
– Cicluri 2-6: obinutuzumab 1000 mg IV în ziua 1, plus bendamustină 90 mg/m2/zi iv în zilele 1 și 2
– Monoterapie: Pacienții care au obtinut boala stabila, raspuns complet sau răspuns parțial la primele 6 cicluri trebuie să continue cu obinutuzumab 1000 mg IV la fiecare 2 luni timp de 2 ani.
Scheme de Chimioterapie
Stadiul I si II
Prima optiune este  ISRT(iradiere pe sedii limitate) in doza de 24-30 Gy cu o suplimentare de 6 Gy la pacienti cu boala voluminoasa.
Ca terapii alternative se pot utiliza imunoterapia(Mabtera), cu sau fara Chimioterapie(CHOP) cu sau fara Radioterapie. Deorece chimioterapia asociata radioterapiei nu aduce niciun beneficiu pe supravietuirea fara semne de boala recomandarea este de categoria 2B. Pentru pacientii cu remisiune partiala dupa imunoterapie cu sau fara chimioterapie se recomanda asocierea radioterapiei. Pentru pacientii cu remisiune partiala sau completa dupa Radioterapie se recomanda urmarire. Pacientii fara raspuns la terapia initiala primesc tratament ca pacientii cu boala avansata.
Stadiul II bulky si stadiul III si IV
Tratamentul trebuie initiat atunci cind:
      -simptome atribuite limfomului folicular(nu numai simptome tip B)
      -iminenta de afectare organica severa
      -citopenie secundara limfomului
      -boala voluminoasa(masa tumorala mai mare de 7cm sau 3 mase tumorale mai mari de 3cm)
      -splenomegalie
      -progresie constanta in ultimile 6 luni
Anterior chimioimunoterapiei se recomanda testarea HCV si Ag HBs deoarece infectia se reactiveaza in timpul tratamentului ce poate determina hepatita acuta si insuficienta hepatica.
Terapia de linia I
Se recomanda terapie sistemica cu R-CHOP sau R-CVP la 21 de zile X 3 cicluri. Se intrerupe tratamentul daca dupa 2 cure nu se obtine niciun raspuns. Intr-un trial randomizat s-a demonstrat superioritatea schemei Bendamustin-Rituximab privind reactiile secundare si supravietuirea fara semne de progresie a bolii.
La pacientii in varsta se recomanda numai rituximab.
La pacientii in varsta care nu tolereaza chimioterapia poate fi utilizata paliativ Radioterapia paliativa(ISRT 4GY).
Pacientii asimptomatici in special cei cu varsta peste 70 de ani se tin sub observatie fara tratament.
Rituximab se administreaza odata cu fiecare doza de CHOP, si nu saptaminal asa cum se administreaza  Rituximab in utilizare unica.
1. Schema R-CHOP
Doxorubicin 50 mg/m2 /zi 1 IV push
Vicristinaina 1.4 mg/m2, ziua 1 (nu exista limita de doza ) IV in 50 mL NS in 15 min
Cyclophosphamide 750 mg/m2, ziua 1 IV in 100 – 250 mL NS in 20 min – 1 h
(utilizeaza 250 mL pentru doze mai mari de 1000 mg)
Prednisone 45 mg/m2 zilele  1-5
RITUXIMAB 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea CHOP
Ciclurile se repeta la 21 de zile  daca hemograma permite.
In Boala Limitata se recomanda 3 cicluri R-CHOP urmata de Radioterapie
In Boala Avansata se recomanda 6-8 cicluri (2 cicluri peste raspunsul maxim obtinut)
Se intrerupe tratamentul daca dupa 2 cure nu se obtine niciun raspuns.
2. RITUXIMAB 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1.
Se repeta saptaminal, 4 doze. Se pot administra 4 doze suplimentare
3.Bendamustine plus Rituximab
Bendamustine 90 mg/m2 in  zilele 1 si 2 IV in 250 – 500 mL NS in 1 h
(concentratia medie = 0.2-  0.6 mg/mL)
Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea bendamustinului
Repeta la 28 de zile , maxim 6 cicluri.  Se intrerupe administrarea tratamentului in caz de progresia bolii.
Consolidarea Terapiei de prima linie sau extensia dozei
 Pacientii in remisiune completa(RC) sau remisiune partial(RP) dupa terapia de prima linie pot fi urmariti sau tratati cu consolidare optionala sau terapie extinsa.
Rituximab ca terapie de mentinere (1 doza la 8 saptamini timp de 2 ani) se recomanda la pacientii responsivi la imunochimioterapie.
RITUXIMAB 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1
                  Se repeta la 8 saptamini pina la 2 ani
Radioterapie(ISRT) se recomanda la pacientii care au primit chimioterapie in linia I.
Urmarirea pacientilor se face prin examen clinic si de laborator la 3-6 luni in primii 5 ani si anual ulterior. CT se face la 6 luni in primii 2 ani si anual urmatorii 5 ani sau in functie de simptomatologie.
Terapia second line pentru boala progresiva sau recidivata
Boala progresiva trebuie sa fie histolgic documentata pentru a exclude transformarea, in special in prezenta cresterii LDH, apritiei unei adenopatii mari, aparitia de boala extranodala, aparitia de simptome constitutionale. Un PET-CT  pozitiv nu inlocuieste biopsia  ci mai degraba PET-CT directioneaza  locul biopsiei.
Optiunile de terapie second line sunt:
1.BVR (bendamustin, velcade, rituximab)
2.Fludarabina plus Rituximab
3.  Idelalisib 150 mg PO de două ori pe zi este un inhibitor delta de fosfoinositide 3-kinaza(PI3K), care a fost aprobat accelerat de FDA ( studiile de confirmare clinice sunt în curs) pentru LF recidivat la pacienții care au primit cel putin doua tratamente anterioare sistemice.
4. Obinutuzumab este indicat pentru limfomul folicular la pacienții care sunt refractari la, sau au recidivat după un regim terapeutic care conține rituximab.
5.  Radioterapie(ISRT)
1. FCM-R
Fludarabine 25 mg/m2 /zi x 3 zile(zilele 1-3) IV in 50 – 100 mL NS in 20 -30 minute
Cyclophosphamide 250 mg/m2/zi X 3 (zilele 1-3) IV in 100 mL NS in 20 minute-1 h
Mitoxantron 10 mg/m2/zi i.v. ziua 1
Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea Ciclofosfamidei si fludarabinei
     Repeta la  28 zile maxim 6 cicluri.
2. Fludarabina plus Rituximab
Fludarabine 40 mg/m2 /zi x 3 zile(zilele 1-3) IV in 50 – 100 mL NS in 20 -30 minute
Cyclophosphamide 250 mg/m2/zi X 3 (zilele 1-3) IV in 100 mL NS in 20 minute-1 h
3. BVR(bendamustin, velcade, rituximab
Bendamustine 50-70- 90 mg/m2 in  zilele 1 si 2 IV in 250 – 500 mL NS in 1 h(concentratia medie = 0.2 to 0.6 mg/mL)
Velcade 1,3 mg/m2/zi, zilele 1, 8, 15, 22
Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h,  Zilele 1, 8, 15, 22
Repeta la 35 de zile, maxim 6 cicluri. Se intrerupe administrarea tratamentului in caz de progresia bolii.
4. Obinutuzumab este administrat cu bendamustină timp de șase cicluri la 28 de zile:
– Ciclul 1: obinutuzumab 1000 mg IV în zilele 1, 8 și 15, plus bendamustină 90 mg/m2/zi iv în zilele 1 și 2
– Cicluri 2-6: obinutuzumab 1000 mg IV în ziua 1, plus bendamustină 90 mg/m2/zi iv în zilele 1 și 2
Pacienții care au obtinut boala stabila, raspuns complet sau răspuns parțial la primele 6 cicluri trebuie să continue cu obinutuzumab 1000 mg IV la fiecare 2 luni timp de 2 ani.
III. Leucemie limfocitară cronică(LLC)/Limfomul limfocitar (SLL)-7%
Leucemia Limfatica Cronica ramane cea mai raspandita leucemie la adult în tarile din Vest dar este considerată rară în regiuni, cum ar fi Asia de Est. LLC/SLL cuprinde aproximativ 7% din cazurile nou diagnosticate de LMNH. In  2015, aproximativ 14.620 de persoane vor fi diagnosticate cu LLC in Statele Unite ale Americii si aproximativ 4.650 de oameni vor muri de aceasta boala. Morfologic, celulele leucemice apar ca limfocite mici, mature care pot fi găsite amestecate cu celule atipice mari  sau prolimfocite. LLC si SLL sunt diferite manifestări ale aceleiași boli și sunt tratate în același fel.
LLC/SLL se caracterizeaza prin acumularea progresiva de aceste celule leucemice in sângele periferic, măduva osoasă si țesuturile limfoide. Diferența majoră este faptul că  în LLC, un număr semnificativ  de limfocite anormale sunt  găsite în măduva hematogena  și sânge, în timp ce în SLL, limfocitele anormale se gasesc in principal în ganglionii limfatici și măduva osoasă.
Diagnostic
Diagnosticul LLC necesită prezența a cel puțin 5000 de limfocite B clonale /mcl(5 x 109 / l) în sângele periferic, care este stabilită prin flow citometrie. Prezența unui număr mai mic celule B in absenta limfadenopatiei palpabile sau alte caracteristici clinice specifice unei tulburări limfoproliferative este definită ca limfocitoza monoclonala  B (MBL).
 Limfocitoza monoclonala benigna(MBL) este o categorie  diagnostica relativ recenta  care descrie indivizi ce prezintă o populație de celule B anormale cu imunofenotip de LLC, dar nu îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru LLC. Rata estimată a progresia MBL la LLC a fost de 1,1% pe an.
Ghidul NCCN al LLC / SLL include acum o stratificare initiala intre  LLC/SLL și MBL (număr absolut de limfocite-B < 5000 / mcl,  ganglioni limfatici  < 1,5 cm, fara trombocitopenie si fara anemie).  Observarea este recomandata pentru toti indivizii cu MBL
Diagnosticul LLC necesită prezența a cel putin 5000 limfocite B monoclonale /mcl (5 x 109 / l) în sangele periferic si clonalitatea celulelor B trebuie să fie confirmata prin flux citometrie.
Diagnosticul de SLL(small limphocytic limphoma) necesită prezența adenopatiilor si/sau  splenomegaliei cu mai puțin de 5000 de limfocite B/mcl in sangele periferic.
Celule periferice B, cu un fenotip de LLC/SLL pot fi gasite in probele de la pacienți cu ganglionii  limfatici reactivi.  Diagnosticul de SLL trebuie făcut numai atunci când stergerea arhitecturii ganglionare este observată în probele de biopsie ganglionara.
Tipic pentru imunofenotipul de  LLC / SLL este CD5 +, CD10-, CD19 + și CD20 diminuat, imunoglobulină de suprafață diminuata, CD23 +, CD43 +/- si ciclină D1- . Diferentierea LLC/SLL de MCL(limfomul mantalei foliculare) este esențială, deoarece ambele sunt tumori cu celule B CD5 +. Deși CD23(pozitiv in LLC si negativ in MCL) este adesea util, absența exprimarii ciclinei D1 este critică în această diferențiere a tipurilor de tumori. Ciclina D1 este negativa in LLC si pozitiva in MCL. Citogenetica sau analiza FISH pentru t (11; 14) poate ajuta la diferentierea MCL de LLC(este negativa in LLC si pozitiva in MCL). FISH pentru detectarea del (11q), del (13q), trisomia 12, del (17p), ofera elemente utile  de diagnostic,  prognostic și pot ghida selectarea tratamentului.
Anomaliile citogenetice pot evolua în timp; Prin urmare, reevaluarea FISH și cariotipului este necesară pentru a orienta opțiunile de tratament la pacienții cu indicații pentru tratament.
Anomaliile citogenetice pot fi detectate prin FISH in peste 80% din pacientii cu LLC netratati. Anomalia cea mai frecventa este del(13q) detectata la 55% ca singura anomalie, urmata de del (11q) la 18%, trisomia 12 la 16%, del(17p) la 7% si del(6q) la 7%. Deletia (11q) este adesea asociata cu limfadenopatie extensiva, progresia bolii si o SG scurta de 79 luni. Studii recente au aratat ca pacientii cu deletia 11q anterior netratati, raspund bine la terapia cu Ciclofosfamida si Fludarabina, sugerand ca aditia agentului alkilant la fludarabina poate depasi semnificatia prognostica proasta a deletiei 11q.
Deletia (13q) ca singura anomalie genetica este asociata  cu un prognostic favorabil si o SG mai lunga de 133 de luni.
Deletia del(17p) care reflecta disparitia genei TP53 si care este frecvent asociata cu mutatii in alelele TP53 restante se asociaza cu un prognostic prost, cu un interval liber de tratament scurt, o supravietuire medie scurta in jur de 32 luni si un raspuns prost la chimioterapie.
Mutatii recurente in genele NOTCH1, SF3B1 si BIRC3 au fost observate Ia 4-15% din pacientii cu LLC nou diagnosticati si o incidenta mai mare, de 15%-25% la pacientii cu LLC refractara la fludarabina. S-au raportat ca mutatiile recurente in una sau mai multe gene, incluzand TP53(27,5%), NOTC1( 24,1%),  SF3B1(18,9%)  si BIRC3(15,5%) sunt prezente la mai mult de 70% din pacientii cu LLC refractara la fludarabina. Mutatiile NOTCH1 si SF3B1 sunt predictori de supravietuire scurta la pacientii cu LLC nou diagnosticati sau LLC refractara la fludarabina.
Rosi et al a propus o clasificare in 4 grupe de risc pe baza mutatiilor in genele NOTCH1, SF3B1 si BIRC3 si a anomaliilor citogenetice detectate prin FISH:
-risc inalt: anomalii TP53 si/sauBIRC3 (SV la 10 ani 29%)
-risc intermediar: mutatii NOTC1 si/sau mutatii SF3B1 si/sau del 11q (SV la 10 ani 37%)
-risc scazut: trisomia 12 si toate leziunile genetice de tip wild type (SV la 10 ani 57%)
-risc foarte scazut: numai del 13q (SV la 10 ani 69%)
Tratament SLL(limfom limfocitar cu limfocite mici)
SLL Localizat (stadiul I Ann Arbor)
Radioterapia locoregionala (RT) este o terapie de inducție adecvată pentru pacienții cu boală localizată simptomatică. La putini pacienții, RT poate fi contraindicata sau poate fi o terapie suboptimală datorită prezenței comorbidităților sau potențialul de toxicitate pe termen lung. Pacienţii cu SLL localizat, care au progresat după RT inițiala ar trebui să fie tratati așa cum este descris mai jos pentru pacienții cu SLL ( stadiul II-IV Ann Arbor).
SLL (Ann Arbor stadiul II-IV) sau LLC (Rai stadiilor 0-IV)
Boala stadiu incipient la unii pacienți poate avea un curs indolent, la alti pacienti poate progresa rapid la boala avansata care necesita tratament imediat. O abordare de tip „urmareste și așteapta” este adesea adecvată pentru pacienții cu stadiu incipient, boala cu risc scazut (Rai stadiul 0; Binet A), în absența simptomelor bolii.
Pacienții cu stadiul Binet B sau boală cu risc intermediar (stadiul I sau II Rai) pot beneficia de terapie în cazul în care prezintă semne de boală progresivă sau pacienții devin simptomatici.
Pacientii cu stadiu avansat sau LLC cu risc ridicat (Binet C, Rai stadiul III-IV) cu citopenie progresivă necesită imediat tratament. Pacienți selectați cu citopenie usoara, stabilă pot continua să să fie observati.
Numărul absolut de limfocite in sine nu este o indicație pentru tratament dacă nu este mai mare de 200-300 × 109 / L sau nu apar simptome legate de leucostaza.
Indicațiile standard pentru inițierea tratamentului includ: simptome constitutionale datorate bolii, incluzand oboseală severa, scădere în greutate, transpirații nocturne și febră fără infecție; funcția organelor amenintata; boala progresiva voluminoasa (splina marita sau marirea ganglionilor limfatici); anemie sau trombocitopenie progresivă; sau anemie / trombocitopenie autoimuna care nu raspund la corticosteroizi.
Pacienții asimptomatici trebuie supravegheați până ce astfel de indicații devin evidente.
Având în vedere incurabilitatea bolii, NCCN recomanda inscrierea pacientilor in studii clinice, atunci când sunt disponibile pe plan local, ca optiune preferata pentru toti pacientii cu indicatii pentru tratament.
În lipsa studiilor clinice adecvate, recomandările de tratament incluse in ghidurile  NCCN se bazează pe vârsta pacientului sau starea funcțională (index de comorbiditate/ status de performanță) precum și prezența sau absența del (17p) și/sau del (11q).
Managementul pacienților fragili cu comorbiditate semnificativă
Obinutuzumab plus clorambucil(categoria 1), ofatumumab plus chlorambucil si rituximab plus chlorambucil sunt optiunile preferate de tratament pentru pacientii fragili cu comorbidități semnificative care exclude tratamentul cu analogi purinici. Alte opțiuni includ monoterapie cu obinutuzumab, rituximab, clorambucil sau corticosteroizi puls.
Managementul pacienților cu stare funcțională adecvată
Pacienții cu status funcțional adecvat pot fi tratati cu terapii mai active sau terapii intensive si ar trebui sa fie evaluati pentru anomaliile citogenetice prin FISH. Vârsta pacientului și prezența sau absența del (17p) și/sau del (11q), ar trebui să contribuie la directionarea optiunilor de tratament.
LLC fără deletia del (17p) sau del (11q)
Prima linie de terapie
Pentru pacienții cu varsta  ≥ 70 de ani și la pacienții mai tineri cu comorbidități semnificative, obinutuzumab plus clorambucil (categoria 1) este regimul de preferat, urmat de ofatumumab plus clorambucil,  rituximab plus chlorambucil sau bendamustină, cu sau fără rituximab.
 Alte opțiuni includ monoterapie cu obinutuzumab, fludarabină cu sau fără rituximab, clorambucil, rituximab sau cladribina (pentru rarii pacienții cu boala SNC) .
La pacienții cu vârsta < 70 de ani fără comorbidități semnificative, chimioimunoterapia  pe baza de Fludarabina a apărut ca standard de ingrijire. O comparatie randomizata a FCR comparativ cu PCR a demonstrat o rată mai mare de RC pentru FCR, dar rata remisiunilor generale(ORR) și supraviețuirea nu au fost diferite  între cele 2 regimuri. Analiza finala din Studiul CLL10 a confirmat superioritatea FCR fata de bendamustina plus rituximab la pacienții ≤  70 de ani , fără comorbiditati semnificative.
Bendamustina plus rituximab este o alternativa rezonabila  pentru pacientii ≥ 70 de ani, care altfel sunt eligibili pentru chimioimunoterapie.
Pentru pacienții de ≤ 70 de ani, fără comorbidități semnificative, se recomanda chimioimunoterapie pe baza de analogi de purine (FCR, FR, PCR) sau bendamustină cu sau fără rituximab.
Desi o formulare orala a fludarabinei a fost investigata și aprobata de FDA pentru tratamentul pacientilor cu LLC (care nu au răspuns sau au progresat după tratamentul cu cel puțin un agent de alchilare), utilizarea sa în regimuri terapeutice combinate nu a fost încă stabilita la pacienții cu LLC. Mai mult decât atât, niciun  studiu prospectiv clinic randomizat nu a evaluat activitatea si siguranta formularii  orale comparativ cu fludarabina intravenos. Prin urmare nu se poate recomanda utilizarea adecvată a fludarabinei orale in prezent.
A doua linie de terapie
Pe baza aprobarilor FDA recente, ibrutinib (categoria 1)  și idelalisib ± rituximab sunt incluse ca opțiuni preferate pentru pacienți cu boala recidivata sau refractara, indiferent de vârstă și comorbidități.
Pentru pacienții de ≥70 de ani și pacienții mai tineri cu comorbidități,  se recomanda FCR sau PCR cu doză redusă, bendamustine cu sau fără rituximab, HDMP sau clorambucil cu rituximab, monoterapie cu ofatumumab sau obinutuzumab, lenalidomida sau alemtuzumab cu sau fără rituximab, sau doze-dense rituximab, ca opțiuni alternative.
Pentru pacienții cu vârste < 70 de ani fără comorbidități semnificative,  se recomanda chimioimunotherapie (FCR, PCR, bendamustine cu sau fără rituximab, fludarabină cu alemtuzumab,
CHOP cu rituximab, OFAR), monoterapie cu ofatumumab sau obinutuzumab, lenalidomida sau alemtuzumab cu sau fără rituximab, sau HDMP cu rituximab, ca opțiuni alternative.
HSCT alogen poate fi luat în considerare pentru anumiți pacienți (fără comorbidități semnificative), după reinducerea remisiei.
LLC cu del (17p)
Rezultatele rămân slabe cu chimioimunoterapia disponibila în prezent. Bazat pe recenta aprobare de FDA,   ibrutinib a fos inclus ca o opțiune pentru terapia de prima linie si pentru LLC recidivata sau refractora.
Inscrierea intr-un studiu clinic adecvat este recomandata pentru pacienții cu del (17p). În absența studiilor clinice corespunzătoare, optiunile de terapie de primă linie includ ibrutinib, chimioimunoterapie (FCR sau FR, HDMP plus rituximab) sau alemtuzumab cu sau fără rituximab.
Eficacitatea ibrutinib în LLC recidivata sau refractara cu deletia  (17p) depășește rezultatele regimurilor alternative în linia  I-a și ar trebui să fie luat în considerare ca cea mai bună alegere în absența unei contraindicatii pentru a da acestui tratament.
Pacienții cu răspuns la terapia de prima linie ar trebui să fie luati în considerare pentru HSCT alogen, în cazul în care acestia sunt eligibili. Pacientii cu un raspuns în urma HSCT alogen pot fi observati sau înscriși în studii clinice.
Pacienții cu nici un răspuns la terapia de prima linie, pacienții care răspund la prima linie de tratament, dar nu sunt eligibili pentru HSCT alogen și pentru cei cu nici un răspuns la HSCT alogen ar trebui sa fie inscrisi in studiile clinice sau sa fie tratati cu a doua linie de terapie pentru boala recidivanta sau refractara.
Ibrutinib și idelalisib ± rituximab sunt opțiunile preferate pentru boala recidivata sau refractara.
LLC cu del (11q)
Rezultatele sunt mai favorabile pentru pacienții tratați cu agenti alchilanti.
Pentru pacienții de ≥ 70 de ani și pacienții mai tineri cu comorbidități, opțiunile de tratament de prima linie, includ obinutuzumab plus clorambucil (categoria 1), urmată de ofatumumab plus clorambucil,  rituximab plus chlorambucil sau bendamustină cu sau fără rituximab.  Alte opțiuni includ ciclofosfamida și prednison cu sau fără rituximab, clorambucil sau rituximab.
Pentru pacienții cu vârste < 70 de ani fără comorbidități semnificative, opțiunile de tratament de prima linie includ FCR, bendamustină cu sau fără rituximab sau PCR. Pacientii care au obtinut RC la terapia de linia I-a pot să fie observati pană la progresia bolii sau inrolati in studii clinice. Pacienții cu RP la prima linie de tratament trebuie să fie luati în considerare pentru HSCT alogen, în cazul în care acestia sunt eligibili. În urma transplantului, opțiunile de tratament sunt similare cu cele descrise la pacientii cu del (17p).
Pacienții cu nici un răspuns la terapia de primă linie și pacienții cu RP la prima linie de tratament, dar nu sunt eligibili pentru HSCT alogen ar trebui să fie inrolati in studii clinice sau pot fi tratati cu a doua linie de terapie pentru boala recidivanta sau refractara.
Ibrutinib și idelalisib ± rituximab sunt optiunile preferate pentru boala recidivanta sau refractara in prezența sau absența comorbidităților semnificative
Transformarea histologica
Aproximativ 2% până la 10% dintre pacienții cu LLC vor dezvolta transformare Richter (transformare histologica la DLBCL sau boala Hodgkin ) în cursul bolii și tratamentului.
Incidența transformarii histologice crește odată cu numărul regimurilor terapeutice anterioare. Rapoarte recente au identificat inactivarea NOTCH1 și perturbarea TP53 și CDKN2A / B ca posibile cai genetice
implicate în patogeneza transformarii Richter.  Pacienții cu transformare Richter ar trebui să fie tratati cu regimuri de chimioimunoterapie recomandate pentru DLBCL. OFAR și hiper-DAVC cu rituximab au fost, de asemenea, utilizate pentru tratamentul pacienților cu transformare Richter.
HSCT alogen poate de asemenea, luat în considerare dupa un răspuns la terapia inițială la pacienți cu transformare Richter. Într-un studiu comparativ nerandomizat, rata estimată cumulată de supraviețuire la 3 ani a fost semnificativ mai mare (75%), pentru pacienții care au suferit un HSCT alogen dupa obtinerea RC sau RP la tratamentul  initial, comparativ cu cei care au raspuns la tratamentul initial, dar nu au primit HSCT alogen, sau care au primit un HSCT alogen pentru transformare Richter recidivata sau refractara(75% față de 27% și 21%).
HDT / ASCR poate fi, de asemenea, un tratament adecvat pentru pacienții cu transformare Richter, care au răspuns la terapia inițială, dar nu sunt candidati pentru HSCT alogen din cauza vârstei, co-morbiditățiilor sau lipsei unui donor adecvat.
Pacienții cu histologie de B. Hodgkin  ar trebui sa primeasca un regim standard utilizat pentru tratamentul limfomului Hodgkin. Alte transformări, incluzand LLC cu creșterea prolimfocitelor (LLC-PL) sau LLC accelerată (prezența centrelor de proliferare extinsa sau o rată ridicată de proliferare) sunt asociate cu o boala mai agresiva si gestionarea optima nu a fost stabilita.
Terapia de sustinere pentru pacienții cu LLC
Infecţii
Pacienții cu LLC sunt predispusi la complicații infecțioase ca urmare a bolii de baza  precum și tratamentului cu agenti imunosupresori. Complicațiile infecțioase sunt influențate de reducerea progresiva a nivelurilor de imunoglobuline și sunt mai frecvente la pacientii anterior tratati.
Hipoglobulinemia s-a dovedit a fi prezentă la aproximativ 40% dintre pacienții, cu până la 3 ani inainte de stabilirea diagnosticului de LLC.  Pacienții puternic tratați anterior care au devenit refractari la fludarabina au o susceptibilitate crescuta la infecții grave. Într-o analiza retrospectiva, 89% dintre pacienții cu LLC refractari la fludarabina au dezvoltat complicații infecțioase care au necesitat spitalizare.  Administrarea de IGIV (pentru infecții recurente și în cazul în care valorile IgG < 500 mg / dl), profilaxia antiinfecțioasa și vaccinările sunt principalele opțiuni disponibile pentru a minimaliza posibilitățile de dezvoltare a complicațiilor infecțioase.
În cadrul studiilor randomizate, IGIV a fost asociata cu o scădere semnificativă în apariția infecțiilor, dar cu nici o imbunatatire in supraviețuirea generala. Profilaxia antibacteriana poate fi o opțiune alternative utila. Vaccinurile proteinice si conjugate au indus răspunsuri mai bune decât vaccinurile polizaharidice simple. Unele studii  au raportat că blocantii receptorilor histaminici de tip 2 (H2) pot spori raspunsul la vaccin.
La anumiți pacienți (IGIV serice < 500 mg / dL)  cu infecții sinopulmonare recidivante care necesită antibiotice pe cale intravenoasa sau spitalizare, se recomanda monitorizarea nivelurilor IGIV și administrarea IGIV lunar (0,3-0,5 g / kg), pentru a menține nivelul cel mai de jos profilactic, de aproximativ 500 mg/dl. Utilizarea profilaxiei antiinfecțioase este, de asemenea, adecvata pentru gestionarea pacienților care pot fi sensibili la anumite infecții cauzate de un regim de tratament administrat.
Profilaxia antivirala si anti-pneumocistis este recomandată pentru pacienții care primesc analogi de purina și/ sau alemtuzumab pe perioada tratamentului și după aceea. Aciclovir sau echivalente sunt recomandate pentru infectia cu virusul herpes și sulfametoxazol trimetoprim sau echivalent sunt recomandate pentru profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis (PCP).
Vaccin gripal anual si vaccinul pneumococic (la fiecare 5 ani) este recomandat pentru toti pacientii. Trebuie evitate toate vaccinurile vii. Pacienții cu LLC tind sa aiba un raspuns slab la vaccinul gripal si ar trebui să fie sfătuiți să aibe grije  în timpul sezonului de gripa. Purtatorii  virusului hepatitei B (VHB) cu tumori maligne limfoide au risc ridicat de reactivare a VHB si a bolii, în special pentru pacienții tratați cu anticorpi monoclonali CD20 (de exemplu, rituximab, ofatumumab) sau HDMP
Reactivarea Citomegalovirus (CMV) este un eveniment infecțios bine documentat la pacienții care au primit tratament cu alemtuzumab, care apare la 25% din pacienti. Deși abordarea standard in monitorizarea și gestionarea CMV rămâne în dezbatere, practica actuala include utilizarea ganciclovirului profilactic (oral sau IV) dacă viremia CMV este prezenta inainte de tratamentul cu alemtuzumab  sau utilizarea preventiva a acestor medicamente atunci când încărcătura virală este în creștere în timpul terapiei.
Clinicienii ar trebui să fie conștienți de riscul ridicat de reactivare a CMV la  pacienții cu LLC tratați cu regimuri conținând alemtuzumab. Monitorizarea prezenței antigenelor CMV, folosind în mod regulat reacția cantitativă PCR este un mod eficient pentru gestionarea reactivarii CMV.   Se recomandă supravegherea de rutină pentru viremia CMV (la fiecare 2-3 săptămâni) pe durata tratamentului cu alemtuzumab și timp de 2 luni după finalizarea tratamentului.
Citopenii autoimunitare
Anemia hemolitică (AIHA), trombocitopenia mediata imun, de asemenea, cunoscuta sub numele de purpura trombocitopenică imună (ITP) și aplasia eritroblastica pură (APCR) sunt cele mai frecvente citopenii autoimune la pacienții cu LLC.
Evaluarea maduvei hematogene este recomandată pentru a confirma diagnosticul citopeniilor autoimmune.
AIHA este cea mai comună formă de citopenie autoimuna. Cu toate ca testul antiglobulinic direct a fost utilizat pentru diagnosticarea AIHA, majoritatea pacienților cu AIHA au test antiglobulinic direct negativ; markeri suplimentari, cum ar fi haptoglobina scazuta,  reticulocite si LDH crescute sunt necesare pentru a confirma diagnosticul de AIHA. Pacienții cu boală avansată, IGHV nemutanta, nivelul de beta-2microglobulina serica crescuta și expresie crescuta a ZAP-70 sunt de asemenea la un risc mai mare de a dezvolta AIHA. Terapia cu analogi de purina a fost asociata cu AIHA. Studii recente au raportat o incidență mai mare a AIHA la pacienții tratați cu fludarabina sau clorambucil, comparativ cu cei care au primit polichimioterapie pe baza de fludarabina. AIHA nu ar trebui să împiedice utilizarea terapiei combinate conținând fludarabina, iar pacienții trebuie să fie observati cu atenție. În cazul AIHA severe, terapia cu fludarabina trebuie întreruptă și utilizarea ulterioară a agentului ar trebui să fie evitata.
ITP la pacienții cu LLC este asociata cu o supravietuire mai proasta, independent de variabilele clinice obisnuite de prognostic. Intr-un studiu italian recent, leucocitoza mare, IGHV nemutantă, test antiglobulinic pozitiv și pozitivitatea ZAP-70 au fost asociate cu aparitia PTI la pacienții cu CLL.  AIHA și ITP pot fi tratate cu corticosteroizi, în cele mai multe cazuri. IGIV, cyclosporine și splenectomie trebuie să fie utilizate  Ia cazurile refractare la steroizi. Rituximab a fost, de asemenea, eficace pentru tratamentul pacienților cu citopenii autoimmune.  Mai recent, agenti sintetici like thrombopoietin  cum ar fi romiplostim și eltrombopag au arătat rezultate promițătoare  în tratamentul trombocitopeniei asociate cu ITP.
Ambele medicamente romiplostim si eltrombopag sunt aprobate de FDA pentru tratamentul  trombocitopeniei la pacienții cu PTI, care este refractara la steroizi, IGIV și splenectomie.
APCR(aplasia eritroblastica pura) este mai puțin frecventa la pacienții cu LLC.  APCR poate fi gestionata cu corticosteroizi, ciclofosfamidă, ciclosporină sau globulina anti-timocitara. Corticosteroizii tind să fie mai puțin eficace în APCR decât în ITP sau AIHA. În cazurile foarte refractare, HSCT alogen poate fi necesar. Evaluarea parvovirusului B19 este, de asemenea, recomandat pentru toti pacienții cu APCR, deoarece pacienții cu dovezi de infectie cu parvovirus B19, de obicei raspund bine la IVIG.
Reacții de exacerbare tumorala
Reacțiile de exacerbare tumorala au fost raportate frecvent la pacienții cu LLC tratati cu lenalidomidă. În studii de faza  II  ale lenalidomid in monoterapie în LLC recidivanta/refractară, exacerbarea tumorii a avut loc la aproximativ 30% până la 60% din pacienti.  O incidență mai mare (aproximativ 50-90%) a fost raportată în cazul in care s-a folosit in linia I-a de tratament, cu toate că aceste reacții au fost limitate la gradul 1 sau 2. Reactia de exacerbare  tumorală este observată în mod tipic ca marirea dureroasa a ganglionilor limfatici și poate fi însoțită de limfocitoză, de marirea splinei, febra, erupții cutanate și/sau dureri osoase. Reactia de exacerbare tumorala a fost mai frecventă printre pacientii cu ganglioni limfatici mariti de la diagnostic, cu dimensiune mai mare (> 5 cm). ​​Pentru pacienții care prezintă reacții de exacerbare tumorala în timpul tratamentului cu  regimuri conținând lenalidomida se recomandă utilizarea steroizilor pentru a gestiona marirea si inflamatia ganglionilor limfatici și antihistaminice pentru a gestiona erupțiile cutanate/ pruritul. Pentru pacienții cu adenopatii voluminoase (> 5 cm) înainte de începerea tratamentului,  profilaxia reactiei de exacerbare cu steroizi poate fi luata în considerare pentru primele 10 până la 14 zile de tratament. Reacția de exacerbare  tumorala este în general rara, în cazul în care se initiaza tratamentul cu un anticorp monoclonal CD20 cu cel puțin 1 la săptămână înainte de începerea lenalidomidei pentru acei pacienți tratați cu regimul combinat.
Tromboembolism venos
Lenalidomida a fost asociata cu un risc crescut de tromboembolism venos(tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară) la  pacienții cu sindroame mielodisplazice sau mielom multiplu, în special atunci când este  combinata cu dexametazona sau cu agenti chimioterapici. Se recomanda ca pacientii cu mielom multiplu tratați cu lenalidomide  sau regimuri combinate ce conțin thalidomide sa primeasca tratament anticoagulant profilactic cu  heparina cu greutate moleculară mica sau warfarina pentru a preveni thromboembolismul venos. Tratamentul cu lenalidomidă poate fi, de asemenea, asociat cu evenimente tromboembolice venoase la pacienții cu LLC, dar tratamentul anticoagulant profilactic de rutină nu este în prezent indicat. Profilaxia cu doze mici de aspirină zilnic (81 mg pe zi) poate fi luata în considerare la pacienții cu un număr extrem de mare de trombocite la momentul initial.
Sindromul de liză tumorală
Pacienții cu LLC si numar mare de celule albe in sânge, ocazional, pot prezenta  sindromul de liză tumorală și ar trebui să fie tratati.
IV. Limfoamele zonei marginale(LZM) 10%
LZM sunt un grup de malignitati ale celulei B cu originea in limfocitele tip B din zona marginala a folicului limfoid care poate fi gasit in splina, ganglioni limfatici si tesutul limfoid al mucoaselor. Exista 3 suptipuri distincte de de LZM:
1.  MALT limfoamele(limfom de zona marginala a tesutului limfoid asociat mucoasei) care este cel mai frecvent  7%-8%,
2.   LZM ganglionar apare la 2% din pacienti
3.   LZM splenic in 1% din cazuri
Tipic pentru immunophenotipul limfomului MALT este CD5-, CD10-, CD20 +, CD23 -/+, CD43 -/+, ciclină D1- și BCL2- in foliculi. Infecția cu H. pylori are un rol critic in patogeneza limfoamelor MALT gastrice și eradicarea acesteia poate duce la remisiunea tumorii.  Prin urmare, trebuie efectuată testarea pentru detectarea H. pylori. Cu toate acestea, infecția cu H. Pylori nu este evidentă la aproximativ 5-10% din pacienții cu limfoame MALT gastrice și t translocatia (11; 18) a fost raportată la o frecvență ridicată  la pacientii cu limfoame MALT gastrice cu H. ​​pylori negativ.  Această anomalie cromozomială a fost asociată cu boala diseminată și rezistența la antibiotic  la pacienții cu limfoame  MALT gastrice. Se recomanda analiza moleculara prin PCR sau FISH pentru evaluarea translocatiei  t (18 11).  În unele cazuri, analiza moleculara pentru detectarea rearanjamentelor  genetice pentru receptorul antigenic și evaluarea citogenetică sau FISH pentru translocatiile t (3; 14), t (1; 14) și t (14; 18) pot fi de asemenea utile.
In limfomul MALT non gastriccele mai comune sedii de prezentare includ parotidele și galndele  salivare
(18-26%), pielea (12-26%), conjunctiva/orbita (% 7-14), cap și gât (11%), plămân (8-9%), tiroidă (6%) și sân (2-3%).  Agenti patogeni infecțiosi (de exemplu, Chlamydia psittaci, Campylobacter jejuni) au fost asociati cu limfom MALT non-gastric, dar testarea acestor agenți patogeni nu este necesară pentru evaluarea bolii sau managementului.   Tipic pentru imunofenotpul  limfomului MALT este CD5-, CD10-, CD20 +, CD23 – / +, CD43 – / +, ciclina D1-, BCL2- in foliculi. Analiza moleculara pentru a detecta rearanjamentele genei receptorului pentru antigen sau translocatia t (11; 18) pot fi utile în anumite cazuri. În plus, citogenetica sau FISH pentru translocatiile t (11; 18) t (3; 14), t (11; 14) și t (14; 18) pot, de asemenea, să fie luate în considerare în anumite circumstanțe.
Etiologia LZM a fost asociata cu stimularea cronica datorita infectiilor sau inflamatiilor:
-infectia cu Helicobacter pylori a fost implicata in cazurile de MALT limfoame gastrice
-infectiile cu Chlamidia psittaci, Campylobacter jejuni, Borrelia burgdorferi si HCV au fost implicate in patogeneza LZM.
IV.Limfoamele zonei marginale(LZM)-10%
1.      MALT limfoamele gastrice
Tractul gastro-intestinal este sediul cel mai frecvent afectat, 50% din MALT limfoame, iar in cadrul acetuia, stomacul este sediul cel mai afectat reprezentind 80% din limfoamele MALT gastro-intestinale. Sediile nongastrice cele mai frecvente sunt: orbita, plaminul si tegumentul. Limfoamele MALT tind sa aibe o evolutie indolenta.
Supravietuirea generala la 10 ani  este de 75%-78%. Pentru stabilirea diagnosticuli de Limfom MALT gastric este necesara biopsia endoscopica.  Helicobacter pylori are un rol critic in patogeneza MALT limfomului gastric. Totusi la 5%-10% din cazuri nu se evidentiaza H. Pylori. Translocatia t(11;18) apare mai frecvent la pacientii negativi pentru H. Pylori. Aceasta anomalie cromozomiala t(11;18)- s-a asociat cu boala diseminata si rezistenta la tratament cu antibiotice.
Tratament
Stadiile I si II
1. Se recomanda terapia antibiotica asociata cu un inhibitor al pompei de protoni pentru a bloca secretia gastrica la pacientii pozitivi pentru H. Pylori.  Pacientii pozitivi pentru H. Pylori cu t(11;18) pot de asemenea sa fie tratati cu terapie antibiotica de eradicare a H.Pylori. Totusi deoarece translocatia t(11;18) este un predictor pentru lipsa de raspuns la terapia antibiotica, acestia trebuie tratati prin radioterapie
2.  Pacientii negativi pentru H.Pylori se trateaza prin radioterapie(ISRT)
3. Rituximab se recomanda la pacientii cu contraindicatii la Radioterpie.
Pacientii tratati cu antibioterapie trebuie restadializati dupa 3 luni de la terminarea tratamentului.
a.Pacientii cu boala responsiva (H. Pylori negativ, limfom negativ endoscopic) se urmaresc.
b.Pacientii cu H. Pylori negativ dar cu limfom persistent sau recurent , daca sunt simptomatici trebuiesc tratati prin Radioterapie
c.Pacientii asimptomatici cu H. Pylori negativ dar cu limfom persistent pot fi urmariti sau se poate administra Radioterapie.
d.Pacientii cu H. Pylori persistent dar cu limfom in regresie sau stabil trebuie tratati cu antibioterapie de linia a doua.
e. Pacientii care sunt pozitivi pentru H. Pylori si cu limfom progresiv sau simptomatic trebuiesc tratati cu antibioterapie de linia a doua si Radioterapie.
Pacientii tratati initial cu Radioterapie trebuiesc restadializati cu endoscopie si biopsie la 3-6 luni de la terminarea Radioterapiei.
a.  Pacientii cu boala responsiva(H.Pylori negativ, limfom negativ) trebuie urmariti.
b.  La pacientii cu H. Pylori persistent si limfom regresiv se recomanda tratament antibiotic
c.  Pacientii cu limfom persistent dupa radioterapie indiferent de prezenta sau absenta H. Pylori trebiuiesc tratati similar ca bolanavii cu limfom folicular.
     Dupa observatie sau terapie antibiotica sau Radioterapie pacientii sunt din nou reevaluati dupa alte 3 luni.
Pentru pacientii in remisiune completa se recomanda control la 3-6 luni timp de 5 ani si anual ulterior. Endoscopia si CT se efectueaza in functie de simptomatologia clinica. Pacientii care nu au raspuns la Radioterapia de linia a doua sau recidiva dupa un raspuns clinic complet se trateaza similar ca limfoamele foliculare.
Radioterapia locoregionala este indicata pentru pacientii care nu raspund la terapia antibiotica second line.
Stadiile III si IV
La pacientii cu boala avansata, care este neobisnuita, tratamentul este similar cu cel descris la limfoamele foliculare.
Pacientii asimptomatici fara indicatie de tratament sunt monitorizati fara terapie.
Decizia de tratament se face in functie de disfunctia organica severa, boala voluminoasa la prezentare, progresia constanta a bolii sau preferinta pacientului. Pentru pacientii cu indicatie de tratament se recomanda:
                        1-Chimioimunoterapie(R-CHOP 6-8 cure) sau
                        2.Radioterapie locoregionala-30Gy
Tratamentul chirurgical se limiteaza la cazurile cu hemoragii amenintatoare de viata. Daca exista recidiva  endocscopica dupa terapia de inductie initiala pacientii se trateaza la fel ca pacientii cu limfom folicular.
MALT limfoamele nongastrice
Pot apare in intestinul subtire, san, plamin, anexele oculare, ovar, prostata, parotida, glandele salivare. S-au asociat cu infectii cu Chlamidia psittaci, Campilobacter jejuni, dar nu este necesara testarea lor.
Pentru stadiile I si II de boala se recomanda:
1 Radioterapie(ISRT) in doza de 24-30 Gy
2. Rituximab se recomanda la pacientii cu contraindicatii la Radioterapie.
3. Observatia poate fi considerata la pacientii la care biopsia a fost excizionala iar marginile de excizie au fost negative. Daca marginile sunt pozitive dupa tratamentul chirurgical se recomanda radioterapie.
Stadiile III si IV de boala se trateaza ca si limfoamele foliculare.
2.      Limomul de zona marginala ganglionar cu celula B(2%)
Caracterele morfologice şi imunofenotipice sunt similare cu cele din limfomul MALT. Majoritatea pacienţilor au boală localizată de obicei cu invazia ganglionilor de la nivelul capului şi gâtului şi invazia parotidei.  Aproximativ  15%  din pacienţi au sindrom Sjogren.
La pacienții cu MZL ganglionar, limfadenopatia periferică este prezenta în aproape toate cazurile (> 95%); ganglioni limfatici toracici sau abdominali pot să fie implicati în aproximativ 50% din cazuri. În plus, invazia măduvei osoase și a sângelui periferic pot fi observate la aproximativ 30-40% și respectiv 10% din cazuri.  Cu toate ca boala stadiu avansat se observă în aproximativ două treimi din MZL ganglionar nou diagnosticat, majoritatea tumorilor sunt non-voluminoase si simptomele B sunt prezente la doar 15% din cazuri. Tipic pentru immunophenotipul MZL ganglionar  este CD5-, CD10-, CD20 +, CD23 – / +, CD43 – / +, ciclină D1-, BCL2-.  Analiza moleculara pentru a detecta rearanjamentele genei receptorului de antigen sau translocatiile t (11; 18) (prin PCR) pot fi utile în anumite cazuri. În plus, citogenetica sau FISH pentru translocatiile t(11; 18) t (3; 14), t (11; 14), t (14; 18), del (13q) și del (7q) pot fi luate în considerare în anumite circumstanțe.
Tratament
Se recomanda tratament ca in limfoamele foliculare.
3.Limfomul de zona marginala splenic
MZL splenic se caracterizează prin prezența splenomegaliei în toate cazurile, care poate deveni simptomatica atunci când este masiva sau când este asociata cu citopenii. Ganglionii limfatici periferici, în general nu sunt implicati in timp ce ganglionii  limfatici hilari splenici sunt adesea implicati. Implicarea ganglionilor limfatici toracici sau abdominali poate fi de asemenea observata la o treime din pacienții cu MZLsplenic.  În plus,invazia  măduvei osoase este prezentă la majoritatea pacienților (aproximativ 85%) și invazia  sângelui periferic apare la 30-50% dintre pacienți. Tipic pentru immunophenotipul  MZL splenic este CD5-, CD10-, CD20 +, CD23 – / +, CD43-, ciclina D1-, BCL2- in foliculi, annexinA1-, CD103- și cu expresia  IgM și IgD.  Acest limfom
se distinge de LLC prin absența exprimării CD5, expresie puternică a CD20 si expresia CD23 variabilă și de leucemia cu celule păroase (HCL) prin absența expresiei CD103.
MZL splenic este diagnosticat definitiv la splenectomie, deoarece imunofenotipul este nespecific si caracterisitcile morfologice ale măduvei osoase pot să nu fie diagnostice. Cu toate acestea, la un pacient cu splenomegalie (cu o componentă M mica sau absenta) și o infiltrare limfoida caracteristica  intra-sinusoidală a măduvei osoase, diagnosticul poate fi puternic sugerat pe biopsia de măduvă osoasă, în cazul în care imunofenotipul este concordant.
Se caracterizeaza prin splenomegalie in toate cazurile. Maduva hematogena este invadata in majoritatea cazurilor(80%) iar invazia singelui periferic apare in 30%-50% din pacienti. Desi majoritatea pacientilor se prezinta cu boala generalizata , evolutia este indolenta. Testarea pentru HCV este esentiala , hepatita tip C fiind imlicata in patogeneza LZM splenic. Testarea pentru HBV este  indicata pentru pacientii ce trebuie sa primeasca Rituximab, datorita riscului de reactivare virala.
 Supravietuirea generala a fost de 10 ani.
         Tratament
a. Pacientii cu HCV pozitiv trebuie tratati cu terapie antivirala daca nu exista contraindicatii. Daca prezinta splenomegalie simptomatica se recomanda splenectomie sau Rituximab
b. Pacientii cu HCV negativ daca sunt asimptomatici se urmaresc. Pacientii care sunt simptomatici se trateaza prin splenectomie sau Rituximab. Vaccinul pneumococic sau menigococic trebuie administrat cu cel putin  2 saptamini inainte de splenectomie. Pacientii cu semne de boala progresiva se trateaza ca pacientii cu limfom folicular.
V.      Limfomul  mantalei  foliculare(LMF)-6%
Reprezinta 6% din cazurile noi de LMNH. Este usor de diferentiat de alte limfoame limfocitare cu celule mici prin examen histopatologic si imunohistochimic, cu un profil ce consta in CD5+, CD20+, CD43+  si cicclin D1 +. Limfomul mantalei limfocitare este o boala sistemica cu afectarea frecventa a maduvei hematogene, a tractului gastro-intestinal si se poate prezenta si cu faza leucemica. CT torace, abomen si pelvis, punctie medulara, frotiu sanguin se recomanda de rutina.  Afectarea G-I este prezenta la 15%-20% din cazuri, cu toate ca endoscopia si colonoscopia nu se recomanda de rutina.
 Limfomul cu celule ale mantalei foliculare (MCL) este compus din celule mici sau medii cu nuclei neregulaţi sau clivaţi. Tiparul de creştere al limfomului este difuz sau vag nodular.
Apare în special la bărbaţi cu vârsta medie de 60 ani.  Boala este diseminată la diagnostic in stadiul III şi IV de boală.
Prezintă adenopatii, splenomegalie, invazia măduvei hematogene, a sângelui periferic, invazia inelului Waldeyer, invazia sediilor extraganglionare în special tractul gastrointestinal (polipoza limfomatoasă).
Tratament
Stadiul I si II
Se recomanda:
1 Radioterapie(30-36Gy) sau
2.Imunochimioterapie cu sau fara Radioterapie
Daca apare recidiva dupa ce tratamentul initial a fost Radioterapie se recomanda terapie de inductie de linia I-a recomndata pentru stadiul III si IV. Daca pacientul a primit initial imunochimioterapie cu sau fara radioterapie atunci tratamentul in caz de recidiva este chimioterapie de linia a II-a recomandat pentru stadiul III si IV de boala.
Stadiul III si IV
Majoritatea pacientilor cu LML au boala avansata si necesita terapie sistemica.
Tratamentul standard pentru LML nu este stabilit. Dat fiind rolul Rituximabului in tratamentul limfoamelor nonhodgkin pozitive pentru CD20, este rezonabil sa consideram regimurile ce contin Rituximab in tratamentul LML avansat.
Se recomanda urmatoarele regimuri:
1.Hyper-CVAD +Rituximab
 2.Maxi CHOP alternind cu Rituximab plus citarabina in doze mari
 3.R-CHOP si R-ICE secvential
 4. R-CHOP alternind cu R-DHAP
Scheme de Chimioterapie
1.Hyper-CVAD +Rituximab
Hyper-CVAD/metotrexat-cytarabine iclude:
               Ciclurile 1, 3, 5, and 7 (3-4 sapt intre cicluri):
·                              Cyclophosphamida 300 mg/m2 IV in 2h, la fiecare  12h,  6 doze incepind cu ziua 1  plus 
·                              Mesna 600 mg/m2/zi IV infuzie continua in zilele 1-3, incepind cu 1h inainte, continua 12h dupa ultima doza de cyclophosphamida) plus 
·                              Vincristine 2 mg IV in zilele 4 si 11 plus 
·                              Doxorubicina 50 mg/m2 IV in 2-24h in ziua 4 plus
·                              Dexametazone 40 mg PO in zilele1-4 si 11-14
                               Rituximab 375 mg/m2 IV zilele 1, 11 daca CD20 ≥ 20% , 8 doze
        Cyclurile 2, 4, 6, and 8 (3-4 sapt intre cicluri):
·                              Metotrexate 200 mg/m2 IV in 2h urmat de  800 mg/m2 IV in 22h in ziua 1 plus
·                              Cytarabine 3 g/m2 (1 g/m2 pentru pacientii > 60 ani) IV in 2h la fiecare 12h, 4 doze incepind cu ziua 2 plus
·                              Leucovorin 15 mg la 6h, pentru 8 doze incepind la 12h dupa terminarea infuziei de Metotrexat si crescut la 50 mg IV la 6 daca nivelul metotrexatului este > de 20µmol/L la 0h, este  > 1.0 µmol/L la 24h, sau este > 0.1 µmol/L la 48h dupa terminarea infuziei de metotrexat, pina ce nivelul < 0.1 µmol/L plus
·                              Metilprednisolone 50 mg IV la 12h incepind din ziua 1
2.Maxi CHOP alternind cu Rituximab plus citarabina in doze mari
Maxi-CHOP-21:
Cyclophosphamida 1200 mg/m2 IV , ziua 1
Doxorubicin 75 mg/m2 IV, ziua 1
Vncristine 2 mg total IV    ziua 1
Prednisone 100 mg zilele 1-5 oral
Repeta la 21 de zile, 3 cure
Alternind cu:
Cytarabine: 3 g/m2 (3 ore infuzie IV) la 12 ore 4 doze; pacientii cu varsta peste 60 ani, cytarabine 2 g/m2.
Repeta la 21 de zile
Rituximab 375 mg/m2 IV in ziua  1 a fiecarui ciclu incepind cu ciclu 4 (4 doze)
3.R-CHOP si R-ICE secvential
  a. Schema R-CHOP
Doxorubicin 50 mg/m2 /zi 1 IV push
Vicristinaina 1.4 mg/m2 ziua 1 (nu exista limita de doza ) IV in 50 mL NS in 15 min
Cyclophosphamida 750 mg/m2 ziua 1 IV in 100 -250 mL NS in 20 min – 1 h
(utilizeaza 250 mL pentru doze mai mari de 1000 mg)
Prednisone 45 mg/m2  zilele  1-5
RITUXIMAB 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea CHOP
Ciclurile se repeta la 21 de zile daca hemograma permite
b.  R-ICE
     Etoposide 100 mg/m2/d IV ziua 1 – 3;
     Carboplatin ziua 2 si AUC 5,(doza maxima 800mg)
     Ifosfamide 5 g/m2 in amestec cu mesna in doza egala timp de  24 h incepind cu ziua 2
     G-CSF 5 μg/kg zilele 5-12
     Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1
4. R-CHOP alternind cu R-DHAP
  a. Schema R-CHOP
Doxorubicin 50 mg/m2 /zi 1 IV push
Vicristinaina 1.4 mg/m2 ziua 1 (nu exista limita de doza )IV in 50 mL NS in 15 min
Cyclophosphamida 750 mg/m2 ziua 1 IV in 100 – 250 mL NS in 20 min – 1 h
(utilizeaza 250 mL pentru doze mai mari de 1000 mg)
Prednisone 45 mg/m2  zilele  1-5
RITUXIMAB 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu mai tarziu de 72 h de la administrarea CHOP
Ciclurile se repeta la 21 de zile daca hemograma permite.
b. DHAP     
Cisplatin 100 mg/m2/i.v.  ziua 1 în perfuzie continua de 24 ore
Ara C 2 g/m2/i.v. ziua 2 – două doze la 12 ore interval în perfuzie de 3 ore
Dexametazona 40 mg/m2/i.v. zilele 1-4
Rituximab 375 mg/m2 IV in 250 mL NS in 1 h 30 min – 8 h ziua  1 sau 2 dar nu  mai tarziu de 72 h de la administrarea Cisplatinului
         Se repetă la 21 zile.
Pentru pacientii ce obtin RC se recomanda autotransplant medular. Pentru pacientii ce obtin o remisiune partiala se recomanda regimuri de terapie second line.
Terapia de consolidare
Pentru pacientii care obtin RC se recomanda HDT cu autotransplant. Pentru pacientii care nu sunt candidati pentru HDT si sunt in remisiune dupa terapia de prima linie cu R-CHOP se recomanda Rituximab ca terapie de mentinere.
Terapia second line
Pentru pacientii care recidiveaza dupa obtinerea RC sau sunt in RP sau pacientii au boala progresiva se recomanda:
                     -HDT/ASCR(high dose therapy/autologous stem cell rescue) sau transplant alogen
                     -regimuri de chimioterapie second line:
                                             – Bendamustine plus/minus Rituximab
                                              -Bortezomib plus/minus rituximab
                                              -Cladribine ±rituximab
                                             – FC(fludarabina , ciclofosfamida ) ±rituximab
Daca pacientul intra in RC dupa terapia second line se recomanda transplant alogen.
VI Limfomul cu celule T periferice[(PTCL)-10 % din toate limfoamele]
Limfoamele cu celule T periferice (PTCL) sunt un grup heterogen de tulburări limfoproliferative care rezultă din celulele T mature cu origine posttimica. PTCL reprezintă un grup relativ mai puțin frecvent de hemopatii maligne in cadrul limfoamelor non-Hodgkin (NHL),  justificand aproximativ 10% din toate cazurile de LMNH. PTCL-NOS (26%) este cel mai frecvent subtip urmat de limfomul angioimunobalastic cu celule T(AITL; 18,5%), limfomul anaplazic cu celule mari-ALK pozitiv(ALCL ALK + 7%),  ALCL ALK-negativ (6%) și limfomul cu celule T asociat cu enteropatie(EATL <5%).
Limfoamele cu celule T periferice (PTCL) sunt compuse dintr-o mixtură de limfocite mici şi limfocite mari atipice.
Imunofenotip: antigenele asociate celulelor T pot fi sau nu exprimate (CD 3+, CD 2+, CD 5,+ CD 7+) si absenta antigenelor liniei B.  Cel mai frecvent exprimă CD 4 şi mai rar CD 8. Nu există anomalii citogenetice specifice. Apare la vârstă înaintată (70 ani) şi 65%  au la prezentare stadiul IV de  boală. Poate apare eozinofilie sanguină, prurit, sindrom hemofagocitar. Clinic prezintă adenopatii, hepatosplenomegalie, afectare tegumentară. Evoluţia clinică este agresivă.
Subtipurile incluse:
-Limfom cu celule T periferice(PTCL- Peripheral T-cell lymphoma)
-Limfom angioimunoblastic cu celule T(AITL- Angioimmunoblastic T-cell lymphoma)
-Limfom cu celule mari anaplazic, ALK pozitiv(ALCL- Anaplastic large cell lymphoma)
-Limfom cu celule mari anaplazic, ALK negative
-Limfom cu celule T asociat cu enteropatie(EATL-Enteropathy-associated T-cell lymphoma)
PTCL-NOS  implică de cele mai multe ori sedii  ganglionare, desi multi pacienti se prezinta cu implicare extraganglionara, incluzand ficatul, maduva  osoasă, tractul gastro-intestinal și pielea. PTCL-NOS este asociat cu o supravietuire generala(SG) si supravietuire fara evenimente(EFS) mai proaste comparativ cu limfoamele cu celule B.
AITL se prezintă de obicei cu limfadenopatie generalizata, de multe ori cu hipergamaglobulinemie asociată,
hepatomegalie sau splenomegalie, eozinofilie, erupții cutanate și febră. Apare mai ales la pacienții vârstnici. Prognosticul este similar cu cel al PTCL-NOS. Supravietuirea generala(OS) la 5 si 7 ani au fost in jurul valorii de 29% și respectiv 23%.
ALCl
ALCL este un subtip de PTCL  care exprimă CD30, care justifica  mai puțin  de 5% din toate cazurile de LMNH. Sunt acum recunoscute în mod distinct trei subtipuri de ALCL:  ALCL sistemic care exprima ALK-1, ALCL sistemic cu ALK-1 negativ și ALCL cutanat primar.
ALCL ALK-pozitiv este cele mai frecvent la copii și adulți tineri și se caracterizează prin supraexpresia ALK-1( limfom anaplazic protein kinaza), care rezultă dintr-o translocație cromozomială [t (2; 5)] în 40-60% din pacienti. Majoritatea pacienților cu ALCL se prezinta cu stadiul III sau IV de boala. Sunt frecvent asociate cu simptome sistemice și invazie ganglionara suplimentara .  În general ALCL ALK-pozitiv este asociat cu rezultate clinice mai bune decât ALCL- ALK-negativ, PTCL-NOS sau AITL, desi prognosticul favorabil al ALCL ALK-1 pozitiv este diminuat de vârsta înaintată și scorul mai mare al IPI. Supravietuirea fara recidiva(FFS) si Supraviețuirea generala la 5 ani pentru pacienții cu PTCL-NOS au fost 20% și respectiv  32%.  FFS( failure-free survival)  și OS la 5 ani pentru pacienții cu AITL au fost 18% și respectiv 32%..  ALCL-ALK-negativ a fost asociat cu rate de supravietuire superioare in comparatie cu PTCL-NOS.
EATL este un limfom rar cu celule T al intestinului subțire, reprezentând < 1% din totalul LMNH și este asociat cu un prognostic foarte prost. Varsta medie la diagnostic este de 60 de ani. Imunofenotipul  tipic al EATL este CD3 +, CD5-, CD7 +, CD8 – / +, CD4 + și CD103+. Chimioterapia pe bază de antracicline sau CHOP sunt cel mai frecvent utilizate pentru pacientii cu EATL.  Cu toate acestea, rezultatele rămân slabe cu aceste abordări terapeutice convenționale. FFS (failure-free survival)  și OS la 5 ani  la pacienții cu EATL tratati in linia I-a cu regimuri bazate pe antracicline au fost de 4% și respectiv 20%.
Varianta cutanată primară a ALCL este de remarcat prin absența proteinei ALK1 ​​si pentru un curs de boala indolenta caracterizata prin frecvente recidive, în general, limitate la nivelul pielii. ALCL cutanat primar este asociat cu supravietuire mare pe termen lung in ciuda recurențelor cutanate. Ca rezultat, polichimioterapia este rareori indicata pentru acești pacienți. FFS( failure-free survival)  si OS  la 5 ani  in randul pacientilor cu ALCL cutanat primar au fost 55% și respectiv 90%.
Tratament
Limfom cu celule mari anaplazic, ALK pozitiv(ALCL- Anaplastic large cell lymphoma)
Pentru Stadiile I si II  se recomanda- 6 cicluri de Chimioterapie  plus/minus RT pe camp limitat 30-40 Gy  sau
                                                               -3-4 cicluri de CHT plus ISRT 30-40 GY
Pentru Stadiile III si IV se recomanda 6 cicluri de chimioterpie
Pentru restul subtiputrilor(PTCL, AITL, ALCL, ALK -, EATL) 
Stadiile I-IV
Se recomanda inscrierea intr-un studiu clinic sau Chimioterapie 6 cicluri
Terapia de linia I-a
-Studiu clinic
a-histologie ALCL, ALK +
– CHOP-21 (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednison)
– CHOEP (ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, etoposid, prednison)
b- alte tipuri histologice (AlCL, ALK-; PTCL, NOS; AITL; EATL),
Regimuri terapeutice preferate (în ordine alfabetică)
-CHOEP
-CHOP-14
-CHOP-21
-EPOCH cu doze ajustate(etoposid, prednison, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina)
Scheme de tratament alternative (în ordine alfabetică)
-CHOP urmat de IVE (ifosfamida, etoposid, epirubicina), alternativ cu metotrexat in doză intermediară (regim Newcastle) [Studiat numai la pacienții cu EATL]
-HyperCVAD (ciclofosfamidă, vincristină, doxorubicină, dexametazonă), alternând cu doze mari de metotrexat și citarabină
Prima linie de consolidare:
– Se ia în considerare consolidarea cu terapie cu doze mari și celule stem ca salvare.
Pacientii cu ALCL ALK +, boala in remisie si IPI scazut  nu au nevoie de transplant consolidativ.
VII. Limfomul mediastinal primar (timic) cu celule B  2%.(PMBL)
Este compus din celule mari ce amintesc centroblaştii. Pot fi prezente  celule Reed- Sternberg.
Imunofenotip: celula exprimă antigene asociate celulei B (CD 19+, CD 20+, CD 22+,CD 23+).  Afectează femeile de vârstă medie (40 de ani), pacientele prezintă masă tumorală mediastinală anterioară cu originea în timus cu sindrom de compresiune a căilor aeriene şi sindrom de cavă superioară. Recidivele sunt extraganglionare, iar răspunsul la terapie este bun.
PMBL este un subtip distinct de LMNH, care poate fi histologic imposibil de distins de DLBCL, tinde sa apara la adultii tineri cu vârsta medie de 35 de ani, cu o ușoară predominenta la sexul feminin. PMBL ia nastere din celulele B timice cu o diseminare initiala locoregionala la ganglionii supraclaviculari, cervicali, hilar mediastinali și pulmonar.  Boala extraganglionara diseminata este mai puțin frecventă la diagnosticul initial; este prezenta in aproximativ un sfert dintre pacienți, dar poate fi mai frecventa la recurenta.
Simptomele clinice legate de creșterea rapida a unei mase mediastinale includ sindromul de  vena cava superioara (VPC), efuziuni  pericardice și pleurale.
Profilul expresiei genice(GEP ) a indicat faptul că PMBL este diferit de DLBCL; modelul expresiei genice in PMBL este aproape similar cu limfomul Hodgkin clasic(CHL) .  PMBL exprimă antigene B-celulare și îi lipsește
imunoglobulina de suprafață. PMBL este CD19 +, CD20 +, CD22 +, CD21-, IRF4 / MUM1 + și CD23 + cu o expresie variabilă a BCL2 și BCL6.  CD30 este exprimat slab și heterogen în mai mult 80% din cazuri și CD15 este ocazional present.  Pozitivitatea CD10  este observata la 8-32% din cazuri. PMBL este, de asemenea caracterizat printr-o expresie scăzută a moleculelor HLA I sau II molecule.
Anomalii citogenetice care sunt comune în PMBL includ câștiguri în cromozomul 9p24 (implicând gena JAK2 la 50-75% dintre pacienți) și cromozomul 2p15 (implicând gena c-REL, care codifică un membru al familiei NF-kB ai factorilor de transcripție) și pierderi în cromozomi 1P, 3p, 13q, 15q și 17p.
Terapia
În absența unor studii randomizate, terapia optima de prima linie pentru pacienții cu PMBL este mai controversată decât alte subtipuri de LMNH.
Cu toate acestea, pe baza datelor disponibile, următoarele scheme terapeutice sunt incluse ca opțiuni pentru terapia de prima linie.
– R-CHOP (6 cicluri) ± RT
– DA-EPOCA-R (6 cicluri)  + RT numai pentru boala locala cu PET-pozitiv persistent
– R-CHOP (4 cicluri), urmat de ICE (3 cicluri) , cu sau fără RT (categoria 2B)
PET-CT post-tratament este considerat esențial; în cazul în care PET-CT este negativ la sfarsitul tratamentului si boala initiala a fost non-voluminoasa, pacienții  pot fi urmariti prin observatie. Masele mediastinale reziduale sunt comune. Pentru pacienții tratați inițial cu R-CHOP, consolidarea cu RT ar trebui să fie luata în considerare, în special în cazul în care persista o crestere a activitatii FDG  în tumora primara. Pentru pacienții care sunt PET-CT negativ după terapii mai intensive (de exemplu, DA-EPOCA-R), urmarirea prin observația poate fi adecvată. Dacă PET-CT este pozitiv, se recomandă biopsie înainte de tratamentul additional daca acesta este avut in vedere.
VIII.   Limfom malign nonhodgkin Burkit <1% (LB)
LB este o tumoră cu celule B rara si agresiva care implică de obicei sediile extraganglionare de boala. În clasificarea OMS, trei variante clinice ale LB sunt descrise: endemic, sporadic și imunodeficienta asociata cu
LB. Varianta endemică este cea mai comună formă de tumori maligne ale copilariei care apar în Africa ecuatorială, iar majoritatea cazurilor sunt asociate infecției cu virusul Epstein-Barr (EBV). LB sporadic
reprezintă 1% până la 2% din totalul limfoamelor la adulti din SUA și Europa de Vest și poate fi asociata cu infecția cu EBV în aproximativ 30% din cazuri. Imunodeficienta asociata cu LB apare mai ales la pacienții
infectati cu HIV, la unii pacienți posttransplant și la persoanele cu imunodeficiență congenitală. O analiză recentă de la baza de date NCI SEER au raportat rezultate de supravietuire imbunatatite  la pacientii cu
LB diagnosticat pe parcursul ultimului deceniu. Supravietuirea la 5 ani estimata a fost de 56%, comparativ cu
SV la 5 ani de 43% la pacienții diagnosticați  înainte de 2002. Astfel, remisiunea durabilă poate să fie posibilă   la aproximativ 60% dintre pacienții cu LB.
Imunofenotipul tipic de LB este Sig +, CD10 +, CD19 +, CD20 +, CD22 +, TdT-, Ki67 + (> 95%), BCL2-, BCL6 + și cariotip simplu cu rearanjament myc. Translocațiile care implică gena myc sunt detectate  în aproape toate cazurile de LB. Cele mai multe cazuri (80%) de LB clasic sunt caracterizate prin translocatia t (8; 14), care are ca rezultat juxtapunerea genei myc de pe cromozomul 8 langa regiunea IgH de pe cromozomul14. Alte variante cu rearanjamente myc [t (8; 22) sau t (2; 8)] sunt mai puțin comune.
Este compus din celule mici clivate, monomorfe cu nucleoli rotunzi şi mărimea intermediară între celula din limfomul cu limfocite mici şi limfomul cu celule mari.
Indexul proliferativ  este mare şi are o rată înaltă de moarte celulară spontană. Aspectul de „cer înstelat” este secundar macrofagelor.
Imunofenotip. Celula exprimă SIg de tip Ig, antigene asociate celulei B (CD 19, CD 20, CD 22) şi CD 10 dar nu exprimă CD 5 şi CD 23. Majoritatea cazurilor au translocaţia t (8:14) ce reprezintă translocaţia genei c myc de pe cromozomul 8 langa regiunea lanţului greu al Ig de pe cromozomul 14.
            Genomul virusului Epstein Barr este prezent la 90% din limfomul Burkitt endemic, la 20% din cazurile de limfom Burkitt nonendemic şi la 40%  din cazurile asociate cu HIV.
În cazurile endemice  boala apare la copii (7ani) cu mase tumorale extraganglionare cu afectarea mandibulelor, maxilarelor, gonadelor, sânilor, intestinului şi rinichiului.
            În cazurile nonendemice boala afectează în principal regiunea abdominală: ileonul terminal, cecul, mezenterul.  Boala este foarte agresivă cu supravieţuire medie de 7 luni.
Terapia de inducție
Participarea la studii clinice, este recomandată pentru toți pacienții deoarece terapia CHOP sau like-CHOP nu este adecvată pentru tratamentul LB. NCCN recomandă următoarele regimuri pentru terapia de inducție, care ar trebui să includă, profilaxia SNC adecvata cu chimioterapie sistemica si/sau intratecala cu metotrexat și/sau citarabină:
– regimul  CALGB 10002
– CODOX-M / IVAC (original sau modificat), cu sau fără adaos de rituximab
– EPOCH cu ajustarea dozei, cu rituximab (DA-EPOCA-R)
– Hyper-DAVC cu rituximab (R-hiper-DAVC)
Pacienții cu RC la terapia de inducție trebuie să fie urmariti la fiecare 2-3 luni timp de 1 an, apoi la fiecare 3 luni pentru următorul 1 an și dupa aceea la fiecare 6 luni. Recidiva bolii dupa 2 ani este rara dupa obtinerea RC la terapia de inducție și monitorizarea ar trebui să fie individualizata în funcție de caracteristicile pacientului. Terapia de consolidare în cadrul unui studiu clinic poate fi luată în considerare pentru pacienții cu risc ridicat cu RC dupa terapia de inducție. Pacienții cu mai puțin decat RC dupa terapia de inducție trebuie tratati în cadrul unui studiu clinic. In lipsa studiilor clinice adecvate, RT paliativa poate fi considerată adecvată.
Boala recidivata sau refractara
Pacienții cu boală recidivantă sau refractara trebuie să fie tratati în contextul unui studiu clinic.
A doua linie de chimioterapie cu regimuri conținând rituximab urmat de terapie  cu doze mari și HSCT autolog sau alogen (dacă este donator disponibil) poate fi luata în considerare la pacienții selectați cu o durată rezonabilă a remisiei după terapia de inducție.
Cu toate acestea, opțiunile de tratament rămân nedefinite pentru pacienții care au recidivat dupa terapia de prima linie.
 Ghidurile au inclus DA-EPOCA-R, IVAC combinata cu rituximab (R-IVAC). R-PIB (gemcitabină, dexametazona, cisplatină, combinate cu rituximab), R-ICE (ifosfamida, carboplatin, etoposid, combinate cu rituximab) si citarabina in doze mari ca optiuni pentru a doua linie de terapie. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că aceste sugestii sunt bazate pe studii foarte limitate, retrospective, cu puțini pacienți. De exemplu, regimul R-ICE a fost evaluat într-un mic grup de pacienți copii și adolescenți cu LB recidivat și B-ALL (n = 14), care a dus la RC la 29% și RP la 36% din pacienti. Cele mai bune optiuni pentru pacientii care necesita terapie de linia a  doua pentru boala recidivata/refractara sunt tratamente experimentale utilizate în contextul studiilor clinice. În absența studiilor clinice adecvate sau pentru pacienți care nu beneficiza de chimioterapie intensivă suplimentară, este adecvat cel mai bun tratament de sustinere.
Se recomanda urmatoarele regimuri pentru terapia de inductie, care include si profilaxia SNC cu administrare sistemica si intratecala de MTX si Cytarabina: Profilaxia SNC constă în administrarea de Metotrexat 10 mg/m2/  şi Citosar 25 mg/m2/ intratecal pe săptămână x 6-8 administrări.
1.CODOX-M/IVAC cu sau fara RITUXIMAB
2.DA-EPOCH-R
3.R-hiperCVAD
1. CODOX-M plus/minus Rituximab
Zi
Drog
Dose
Cale
  Timp
1
Cyclophosphamide
800 mg/m2
i.v.
Vincristine
1.5 mg/m(max 2 mg)
i.v.
Doxorubicin
40 mg/m2
i.v.
Cytarabine
70 mg
i.t.
2-5
Cyclophosphamide
200 mg/m2
i.v.
    ZILELE 2-5
3
Cytarabine
70 mg
i.t.
8
Vincristine
1.5 mg/m(max 2 mg)
i.v.
10
Methotrexate
1200 mg/m2
i.v.
    IN  1 h
240 mg/m2
i.v.
   IN FIECARE ORA , 23 h
11
Leucovorin
192 mg/m2
i.v.
   ORA  36
12 mg/m2
i.v.
   LA 6 h pina ce nivelul  methotrexate este <5 ×         10–8 M
13
G-CSF
5 µg/kg (or 1 × 263 µg ampoule)
s.c.
  Zilnic pina ce AGC >1 × 109/l
15
Methotrexate
12 mg
i.t.
16
Leucovorin
15 mg
p.o.
   24 h dupa methotrexate IT
Se incepe urmatorul ciclu in ziua in care numarul absolut al neutrofilelor nesustinut de G CSF este mai mare de 1000/dl, iar numarul trombocitelor mai mare de 75.000/dl
Metotrexatul trebuie administrat numai in prezenta unei creatinine normale si a unui clearence la creatinina  > 50ml/min.  Se incepe Metotrexatul indiferent de Hemograma. Se opreste infuzia de Metotrexat la ora 24 indiferent de doza administrata. Se incepe Leucovorinul la 36 de ore de la startul infuziei de Metotrexat. Continua leucovorin pina ce nivelul metotrexatului este < 5×10-8. Leucovorinul se poate administra oral dupa primele 24 de ore daca pacientul este compliant si fara complicatii. G-CSFse administreaza s.c. 5μg/kg pina ce numarul absolut al granulocitelor este mai mare de 10.000/dl. Se intrerupe G CSF in acest moment
2.DA-EPOCH-R
Rituximab 375 mg/m2 IV ziua 1
Etoposide 50 mg/m2 in perfuzie IV 96 h zilele  1-4
Doxorubicin 10 mg/m2 in perfuzie IV zilele 1-4
Vincristine 0.4 mg/m2 in perfuzie IV zilele 1-4
Cyclophosphamide 750 mg/m2 IV bolus ziua 5
Prednisolon 60 mg/m2 X 2/zi po zilele 1-5
Filgrastrim 300 µg sc zilele 6-15 sau pina ce ANC > 5 x109/l
Repeta la 21 de zile, minim 6 cicluri
3. IVAC
Zi
    Drog
Doza
Metoda   
Timp
1–5
  Etoposide
60 mg/m2
i.v.
in 1 h
  Ifosfamide
1500 mg/m2
i.v.
in 1 h
  Mesna
360 mg/m2 (mixata cu ifosfamide)
i.v.
in 1 h
apoi 360 mg/m2
i.v.
la 3h (7 doze/24 h)
1 si 2
  Cytarabine
2 g/m2
i.v.
in 3 h la  12 h (in total 4 doze)
5
  Methotrexate
12 mg
i.t.
6
  Leucovorin
15 mg
p.o.
24 h dupa i.t. metotrexat
7
  G-CSF
5 µg/kg/zi
s.c.
Zilnic pina ce AGC >1.0 × 109/l
Se incepe urmatorul ciclu in ziua in care numarul absolut al neutrofilelor nesustinut de G CSF este mai mare de 1000/dl, iar numarul trombocitelor mai mare de 75.000/dl
4.R-hiperCVAD
Hyper-CVAD/methotrexate-cytarabine iclude:
               Cyclurile 1, 3, 5, and 7 (3-4 sapt intre cicluri):
·                              Cyclophosphamide 300 mg/m2 IV in 2h, la fiecare  12h,  6 doze incepind cu ziua 1  plus 
·                              Mesna 600 mg/m2/zi IV infuzie continua in zilele 1-3, incepind cu 1h inainte, continua 12h dupa ultima doza de cyclophosphamide) plus 
·                              Vincristine 2 mg IV in zilele 4 si 11 plus 
·                              Doxorubicina 50 mg/m2 IV in 2-24h in ziua 4 plus
·                              Dexamethasone 40 mg PO in zilele1-4 si 11-14
        Cyclurile 2, 4, 6, and 8 (3-4 sapt intre cicluri):
·                              Methotrexate 200 mg/m2 IV in 2h urmat de  800 mg/m2 IV in 22h in ziua 1 plus
·                              Cytarabine 3 g/m2 (1 g/m2 pentru pacientii > 60 ani) IV in 2h la fiecare 12h, 4 doze incepind cu ziua 2 plus
·                              Leucovorin 15 mg la 6h, pentru 8 doze incepind la 12h dupa terminarea infuziei de Metotrexat, si crescut la 50 mg IV la 6h daca nivelul metotrexatului este > de 20µmol/L la 0h, este > 1.0 µmol/L la 24h, sau este > 0.1 µmol/L la 48h dupa terminarea infuziei de metotrexat, pina ce nivelul < 0.1 µmol/L plus
·                              Metilprednisolone 50 mg IV la 12h incepand cu ziua 1
IX. Limfomul limfoplasmocitar (imunocitomul) 1%.
Este compus din limfocite mici, limfoplasmocite şi plasmocite.
Imunofenotip: au SIg + de obicei IgM, exprimă antigenele celulei B (CD 19, CD 20, CD 22, CD 79a) şi nu exprimă CD 5, CD 10, CD 23.
Translocaţia t (9:14) şi rearanjamentul genei PAX-5 sunt raportate la 50%. Există asociere între virusul hepatitei C (VHC) şi imunocitom. Infecţia cu VHC apare la 30% din pacienţii cu imunocitom. Vârsta medie la debut este 63 ani. Prezintă afectare ganglionară, splenică, iar afectarea medulară apare la 73%. Majoritatea pacienţilor au paraproteina serică de tip IgM cu sau fără sindrom de hipervascozitate. Pacienţii cu infecţie VHC au crioglobulinemie mixta. Tratamentul cu Interferon al viremiei şi crioglobulinemiei mixte a dus şi la regresia limfomului asociat. Evoluţia bolii este indolentă cu supravieţuire la 5 ani de 58%.
X. Limfomul limfoblastic(LL)
                 Limfomul Limfoblastic cuprinde doua entitati LL cu celule T(90%) si LL cu celule B(10%) care corespund LAL –T si LAL-B cu prezentari in sedii extrmedulare. Boala este complexa si curabila.
Imunofenotipul LL-B este: sIg-, CD10+/-, CD19+, CD20-/+, TdT+. Imunofenotipul LL-T este sIg-, CD10-, Cd19/20-, CD3-/+, Cd4/8+/+, CD1a+/-, TdT+, CD2+, CD7+ ,CD 3+ citoplasmatic, sCD3-/+.
 Invazia medulară este frecventă, masa tumorală mediastinală şi sindromul de compresiune mediastinală reprezintă modalitatea de prezentare.
Se recomanda testarea pentru hepatita B datorita riscului de reactivare prin chimioterapie.
Tratamentu limfomului limfoblastic nu trebuie intarziat de efectuarea PET-CT.
                 La pacienţii cu stadiul I şi II, LDH normal  tratamentul constă în 8 cure CHOP,  profilaxia SNC şi tratament de menţinere cu Metotrexat şi Purinetol.
                 Supravieţuirea la 5 ani fără semne de boală este de 95%.
                 La pacienţii cu boală avansată (invazie medulară, SNC, LDH crescut sau invazia altor sedii extraganglionare) se recomandă chimioterapie, ca în LAL.
                 Supravieţuirea la 5 ani, fără semne de boală, este de 19%.
                 La toţi pacienţii cu limfom high grade se face profilaxia SNC  ce constă în radioterapie craniană 2400 cGy + 6 administrări intratecale  săptămânal cu Metotrexat 10 mg/m2 şi Citosar 25 mg/m2.
                După remisiune completă la pacienţii cu limfom non-Hodgkin high grade după obţinerea remisiunii complete se recomandă chimioterapie în doze mari urmată de transplant medular.
XI. Limfoamele cu celule T
1 Limfomul cu celule T periferice(10 % din toate limfoamele) –este descris mai sus
Sunt compuse dintr-o mixtură de limfocite mici şi limfocite mari atipice.
Imunofenotip: antigenele asociate celulelor T pot fi sau nu exprimate (CD 3+, CD 2+, CD 5,+ CD 7+) si absenta antigenelor liniei B.  Cel mai frecvent exprimă CD 4 şi mai rar CD 8. Nu există anomalii citogenetice specifice. Apare la vârstă înaintată (70 ani) şi 65%  au la prezentare stadiul IV de  boală. Poate apare eozinofilie sanguină, prurit, sindrom hemofagocitar. Clinic prezintă adenopatii, hepatosplenomegalie, afectare tegumentară. Evoluţia clinică este agresivă.
Subtipurile incluse:
-Limfom cu celule T periferice(PTCL- Peripheral T-cell lymphoma)
-Limfom angioimunoblastic cu celule T(AITL- Angioimmunoblastic T-cell lymphoma)
-Limfom cu celule mari anaplazic, ALK pozitiv(ALCL- Anaplastic large cell lymphoma)
–Limfom cu celule mari anaplazic, ALK negative
-Limfom cu celule T asociat cu enteropatie(EATL-Enteropathy-associated T-cell lymphoma)
2. Limfom /leucemie cu celule T adulte (< 2%)  [Adult T-cell leucemie / limfom(ATLL)]
Leucemie/limfom cu celule T adulte (ATLL) este un tip de malignitate cu celule T periferice cauzată de un retrovirus, virusul limfotropic al celulelor T uman tip I (HTLV-1) și este asociata cu o perioadă lungă de latență (deseori se  manifesta dupa mai multe decenii de la expunere).  ATLL este endemic in  mai multe regiuni, incluzand  regiunile sud-vest în Japonia, Caraibe și părți ale Africii centrale, datorită distribuției HTLV-1.  ATLL a
cuprins aproximativ 10% din cazurile confirmate de PTCL sau limfoame cu celule T/ NK.  ATLL a fost rară în America de Nord sau Europa (≤2%), dar raspandita in Asia (25%), majoritatea cazurilor originare din Japonia. Printre purtătorii de  HTLV-1 din Japonia, riscul pe viață cumulativ de a dezvolta ATLL este estimat a fi de 2,5%; anual.  Incidența anuala de ATLL în Japonia este de aproximativ 700 de cazuri.
ATLL poate fi asociat cu un curs de boala agresiva, cu o supravietuire  globala (OS) de 6-10 luni la cei cu forma acută sau limfom.
Grupul de studiu al limfomului din Japonia (JCOG) a clasificat ATLL în patru subtipuri [smoldering(asymptomatic), cronic, acut sau limfom] pe baza rezultatelor analizelor de laborator ( lactat dehidrogenază serica[LDH], calcemia, limfocitoză) si caracteristicilor clinice ale ATLL ( limfadenopatie, hepatosplenomegalie, implicarea pielii) .
Subtipul smoldering(asymptomatic) și cronic sunt considerate forme  indolente de ATLL. Ambele subtipuri sunt de obicei caracterizate prin prezenta a ≥  5% limfocite T anormale  in sângele periferic și pot avea leziuni cutanate sau pulmonare (dar nu ascită sau revărsat pleural). În plus, subtipul smoldering  este asociat cu un număr normal de limfocite, nivelul calciului normal, nivelurile LDH în intervalul de 1,5 ori limita superioară normală și nu implica ficatul, splina, CNS, os, sau tractul gastro-intestinal (GI). Valoarea mediană a Supravietuirii Generale de așteptat pentru acest subtip depășește în general 5 ani.
Subtipul cronic se caracterizează prin limfocitoză absolută (≥ 4 x 109 / L), cu limfocite T ≥ 3.5 x 109 / L, nivel normal de calciu, LDH cu valori > de 2 ori fata de limita superioară normala  și nici o implicare a SNC, os sau tractul gastro-intestinal; limfadenopatie și implicarea ficatului și splinei pot fi prezente.
Subtipul limfom se caracterizează prin absența  limfocitozei,  ≤ 1% limfocitele T anormale și limfadenopatie dovedita histologic cu sau fara leziuni extraganglionare.
Subtipul acut prezintă de obicei manifestare leucemică si leziuni tumorale și reprezintă cazuri care nu sunt clasificate ca fiind oricare din celelalte 3 subtipuri descries mai sus.  Subtipul acut este asociat cu o evolutie rapid progresiva si caracteristici incluzand  niveluri LDH crescute, hipercalcemie (cu sau fără leziuni litice osoase), simptome B, limfadenopatie generalizată, splenomegalie, hepatomegalie, afectarea pielii și infiltratia de organe.
Tratament
Nu exista regimuri optime de tratament standard pentru managementul ATLL.  Astfel  se recomandă înscrierea în studiile clinice ca una dintre opțiunile pentru toți pacienții cu ATLL. Profilaxia cu agenți anti Strongyloides și profilaxia  cu sulfametoxazol-trimetoprim pentru a preveni pneumonia cu Pneumocystis jirovecii sunt recomandate pentru toți pacienții care au suferit un tratament pentru ATLL.
Terapia primara
Pentru pacienții cu subtipuri ATLL cronic sau smoldering, observația este o opțiune valabilă pentru cazurile asimptomatice, deoarece ambele subtipuri sunt considerate boli indolente. În mod alternativ, în cazul în care sunt prezente simptome, acești pacienți pot fi gestionati cu terapiile direcționate pe piele (asa cum se recomanda pentru pacienții cu mycosis fungoides sau sindromul Sézary) pentru leziunile cutanate sau cu tratament antiviral cu combinația zidovudină și IFN-alfa. Inscrierea in studii clinice adecvate este încurajată,
în cazul în care sunt disponibile.
Pentru pacienții cu ATLL acută, opțiunile de tratament includ participarea la studiile clinice, tratamentul antiviral cu zidovudină și IFN-alfa sau regimuri de chimioterapie ( CHOP, CHOEP, EPOCH cu doze ajustate, sau hiper-DAVC; toate bazate numai pe date limitate).
Pentru pacienții cu subtipul limfom, optiunile de tratament primar includ participarea la studii clinice sau polichimioterapie (ca cea menționata mai sus pentru ATLL acută); terapia antivirala in sine nu este
considerata eficienta pentru acest grup de pacienti. Profilaxia SNC (cu  metotrexat,  citarabină și corticosteroizi intratecal) este recomandată la pacienții cu subtip de limfom. Nici un tratament optim nu a fost definit pentru acesti pacienti cu ATLL agresiv și eficacitatea tratamentului pe termen lung este limitată. HSCT alogen poate fi benefic la unii pacienți cu ATLL.
In afara unui studiu clinic, în cazul în care un pacient nu răspunde sau progresează pe tratamentul antiviral cu zidovudină și IFN-alfa, tratamentul trebuie să fie stopat. Daca exista dovezi clinice de beneficiu, tratamentul trebuie continuat pana se obtine cel mai bun raspuns. Durata terapiei initiale este de obicei de 2 luni. Daca apar manifestari amenintatoare de viata tratamentul trebuie intrerupt inainte de aceasta perioada.
Regimul optim de chimioterapie pentru pacienții cu ATLL nu este încă stabilit. Regimurile enumerate în ghidurile  NCCN se bazează pe preferințele instituționale și includ CHOP, CHOEP, EPOCH cu doze ajustate sau hiper-DAVC.
Mogamulizumab (KW-0761) este un anticorp monoclonal umanizat aprobat in Japonia pentru tratamentul pacientilor cu ATLL pozitiv pentru CCR4, recidivat sau refractor. Aprobarea s-a bazat pe rezultatele unui
studiu multicentric de fază II pentru pacienți cu ATLL, CCR4 pozitiv , recidivat, agresiv . Obiectivul primar al studiului a fost rata generala a remisiunii(ORR); obiective secundare au inclus supravietuirea libera de progresie(PFS) și supravietuirea generala( OS). Pacienţii au fost tratati cu mogamulizumab IV, 1 mg/kg o dată pe săptămână, timp de 8 săptămâni. ORR la pacienți evaluabili a fost de 50% .  PFS și OS au fost de aproximativ 5 luni și respectiv 14 luni. Cele mai frecvente evenimente adverse au inclus reactii de perfuzie(89%) și erupții cutanate (63%).  Mogamulizumab este un agent experimental în SUA și nu a fost aprobat pentru orice indicatie de către FDA. Acest agent este în prezent în curs de evaluare la pacienții cu ATLL tratați anterior.
Evaluarea răspunsului și Terapie suplimentară
Pentru pacienții cu ATLL cronic sau smoldering, care obtin un răspuns  initial (la 2 luni de la începerea tratamentului; responsivii au inclus pe cei cu RC, RP necertificata sau RP), se recomanda continuarea zidovudinei și IFN-alfa.  În cazul în care pacientul prezintă boală persistentă sau are progresia bolii la 2 luni de la începerea tratamentului (non-responsivii  la tratamentul initial), optiunile pentru terapia aditionala includ
participarea la studiile clinice, în cazul în care sunt disponibile sau regimuri de chimioterapie ( CHOP, EPOCA, sau hiper-CVAD) sau cel mai bun tratament de sustinere. HSCT alogen  ar trebui să fie luat în considerare pentru pacienții cu ATLL subtipul acut sau limfom.
Pentru pacienții cu ATLL subtipul acut sau limfom  care obtin un răspunsul inițial la terapia primară, continuarea terapiei anterioare sau HSCT alogen  (dacă donator este disponibil) sunt opțiunile corespunzătoare.
Pacienţii cu cu ATLL acută cu boală persistentă sau progresivă dupa terapia primara (non-responsivi) ar trebui să fie tratati în contextul unui studiu clinic, în cazul în care este posibil, cel mai bun tratament de susținere sau un regim alternant neutilizat anterior (terapia de linia a IIa recomandată pentru PTCL, sau tratamentul antiviral cu zidovudină și IFN).
La pacienții cu ATLL  subtipul limfom care nu răspund după un tratament de prima linie, opțiunile pentru a
doua linie de tratament includ tratamentul în cadrul unui studiu clinic, cel mai bun tratament de susținere sau a doua linie de terapie recomandata  pentru PTCL.
La pacienții cu ATLL subtipul acut sau limfom care obțin un răspuns la a doua linie de terapie, HSCT alogen
ar trebui să fie luat în considerare în cazul în care un donator este disponibil.
3.Limfom extraganglionar cu celule  NK/T, tipul  nazal(ENKL)
Limfoamele cu celule NK/T sunt un subtip rar și distinct de LMNH. Limfoamele cu celule NK/T sunt predominant extraganglionare și majoritatea acestora sunt de tip nazal. Printre cazurile confirmate de limfoame cu celule T sau NK, limfoamele extraganglionare  cu celule T/NK( ENKL) au fost identificate la 12% din pacienți (68% nazal, 26% extranazal,  6% agresiv sau neclasificabil).  Frecventa a fost mai mare în Asia decât în ​​țările occidentale (22% vs. 5%).  Supraviețuirea globală (OS) la 5 ani pentru toți pacienții cu ENKL a fost de 32%, iar OS mediană a fost de aproximativ 8 luni.
ENKL tipul nazal este adesea localizat la nivelul tractului aerodigestiv superior incluzand cavitatea nazală, nazofaringe, sinusurile paranazale, amigdale, hipofaringe și laringe.  Cele mai comune sedii extranazale
sau boala metastatica includ pielea, testiculul și tractul gastrointestinal. Cele mai frecvente caracteristici clinice ale ENKL includ obstrucție nazală sau sângerare nazala din cauza unei leziuni.
Histopatologia și imunofenotiparea adecvata sunt esențiale pentru confirmarea diagnosticului. Infecția cu EBV este întotdeauna prezentă în cazul ENKL și ar trebui să fie determinată de prin tehnica  hibridizarii in situ a ARN ce codifica-EBV (EBER-ISH).
Tipic pentru imunofenotipul ENKL cu celule NK este CD20-, CD2 +, cCD3 + (CD3 suprafață-), CD4-, CD5-, CD7 – / +, CD8 – / +, CD43 +,CD45RO +, CD56 +, TCRαβ-, TCRδγ-, EBV-EBER + și proteinele granulare citotoxice pozitive (de exemplu, AIT-1 +, granzim B +).
Immunophenotypul  tipic pentru descendența din celule T este CD2 +, cCD3 +, CD3(suprafata) +, CD4 / CD5 / CD7 / CD8 variabil, TCRαβ + sau TCRδγ +, EBV- EBER + si proteinele granule citotoxice pozitive. Pentru descendența din celule T, sunt observate rearanjamente clonale ale genelor TCR. Expresia Ki-67 a fost raportată ca fiind prognostica la pacienții cu stadiul I / II ENKL, tipul  nazal.  Ki-67  mare(65% sau mai mult) a fost asociata cu o SG  si supravietuirea fara boala mai scurta (DFS).
Tratament
Pentru că ENKL sunt afecțiuni maligne rare, studii clinice randomizate care compara diferite regimuri nu au fost efectuate până în prezent. Prin urmare, terapia standard nu a fost încă stabilită pentru pacienții cu ENKL. Cele mai multe dintre date disponibile sunt de la analize retrospective și mici studii prospective. Se recomandă ca pacienții cu ENKL sa fie tratati in centre cu expertiză în gestionarea acestei boli și
atunci când este posibil, înscriși in studiile clinice.
Terapia de inducție
Pacienții cu ENKL sunt stratificati la prezentare  in functie de localizare,  boala nazala comparativ cu boala extranazala și apoi in functie de stadiul bolii. Pacienții cu boală stadiul I sunt în continuare stratificati pe baza factorilor de risc (vârsta ≥ 60 ani, prezența simptomelor B, status de performanță ECOG  ≥ 2, implicarea ganglionilor limfatici regionali, invazie tumorală locala, LDH crescuta, dovezi histologice de Ki-67 mare  si EBV ADN ≥ 6.1 x 107copies / ml).
Participarea la un studiu clinic este opțiunea preferată pentru toți pacienții cu ENKL cu orice stadiu de boala.
Pacienții selectați cu stadiul I de boala nazala, fără factori de risc pot fi tratati cu RT (≥50 Gy) în monoterapie.
În mod alternativ, pacienții cu stadiul I de ENKL nazal pot fi tratati în mod similar cu pacienții cu boală stadiul I, cu factori de risc sau ca cei cu stadiul  II de boala, cu chimioradioterapie [RT (50 Gy) și 3
cicluri de DeVIC sau RT (40-52.8 Gy) și cisplatină, urmat de 3 cicluri de VIPD] sau chimioradioterapie secvențială [SMILE urmat de RT (45-50.4 Gy) sau VIPD urmată de RT (45-50.4 Gy)].
Pacienții cu stadiul IV de ENKL nazal și pacienții cu boală extranazala (orice stadiu) pot fi tratati
cu polichimioterpie  pe baza de  L-asparaginaza (AspaMetDex sau regim SMILE) cu sau fără RT, sau chimioradioterapie concomitenta [RT (50 Gy) și 3 ciclurii de DeVIC sau RT concomitenta(40-52.8
Gy) și cisplatină, urmat de 3 cicluri de VIPD].
Pegaspargază trebuie utilizata în locul L-asparaginazei, deoarece acesta din urmă nu mai este
disponibila comercial în S.U.A.
Evaluarea răspunsului și Terapia suplimentară
Pacienții sunt restadializati  după terapia de inducție. Restadializarea ar trebui să includă studii imagistice (CT, RMN sau PET-CT), în funcție de tipul studiului efectuat la evaluarea inițailă, endoscopie cu examinarea vizuală, biopsii repetate si masurarea ADN-ului VEB. Ar trebui notat,  că rolul scanarii PET nu este bine stabilit în această boala.
Pacienții cu boala nazala stadiul I care obtin  RC la terapia de inducție pot fi observati fără tratament suplimentar. O RC în acest caz, ar trebui sa includa, de asemenea o evaluare negativă pentru ENT.
Pentru pacienții cu RP după terapia de inducție, HSCT este o opțiune rezonabilă; în cazul în care un donator este disponibil, HSCT alogen este opțiunea preferată. Dacă sunt pacienti eligibili, HSCT TCSH ar trebui, de asemenea, să fie luate în considerare pentru toți pacienții cu stadiul II sau IV de boala nazală și
boala extranazala (orice stadiu), care obtin  RC sau RP dupa terapia de  inducție.
Pentru pacienții cu ENKL refractar (nazal sau extranazal, și indiferent de stadiul bolii), polichimioterapia pe bază de L-asparaginaza(folosind pegaspargase în loc de L-asparaginaza), așa cum este descris pentru
terapia de inducție, poate oferi beneficii. Există numai date limitate în ceea ce privește rolul HSCT la această populație de pacienți. Chimioterapia de salvare (cu polichimioterapie pe baza de L-asparaginaza folosind pegaspargase) sau cel mai bun tratament de susținere sunt opțiunile recomandate pentru toți pacienții cu boala refractara.
4. Leucemia prolimfocitara cu celule T(2%)-TPLL
Leucemia prolimfocitara cu celule T (T-PLL) este o boala maligna rara, care cuprinde aproximativ 2% din toate malignitatile limfoide mature. Din punct de vedere clinic, pacientii frecvent se prezinta cu limfadenopatie, hepatomegalie, splenomegalie și numar crescut de leucocite. Leziunile cutanate pot fi de asemenea prezente în aproximativ 30% din pacienti.
Examinări morfologice ale sângelui periferic, precum și imunofenotiparea adecvata prin flux citometrie , sunt esențiale pentru a stabili diagnosticul de T-PLL.  Frotiul din sângele periferic arată prolimfocite
cu nuclei rotunzi sau ovali la aproximativ jumătate din cazuri, și nuclei neregulati(de multe ori cu convoluțiuni) în celelalte cazuri; in cele mai multe cazuri (aproximativ 75%), în mod tipic morfologia cuprinde prolimfocite mijlocii  cu citoplasmă bazofilă agranulara și un singur nucleol vizibil, iar în aproximativ 20% până la 25% din cazuri, celula este mica și nucleolul poate să nu fie ușor visibl.
In general biopsia de măduvă osoasă nu este esențială pentru stabilirea unui diagnostic de T- PLL.  Imunofenotipul T-PLL este în concordanță cu un fenotip de celula T matura post timica cu un imunofenotip tipic, care este TdT-, CD1a-, CD2 +, CD5 +, și CD7 + . Exprimarea CD3 poate fi slabă pe
suprafața celulei, dar este de obicei exprimată în citoplasmă. În 65% din cazuri, celulele sunt CD4 + / CD8-, dar cazurile cu CD4 + / CD8 + (21%) și CD4- / CD8 + (13%) pot fi, de asemenea vazute. Este adesea extrem de exprimat CD52.
Infiltrare difuza în măduva osoasă este în mod tipic observata in T-PLL, dar diagnosticul este dificil de stabilit numai pe baza evaluarii măduvei osoase.
Histologia tisulara nu este considerata esențială pentru stabilirea diagnosticului.
Anomalii citogenetice frecvente  în T-PLL includ inversiunile sau translocațiile care implică cromozomul 14, cel mai frecvent, inv (14) (q11; q32) sau t (14; 14) (q11; q32), care sunt asociate cu oncogena TCL-1.
Deși mai puțin frecventa, translocația t (X; 14) (Q28, Q11), asociata cu oncogena MTCP-1, poate de asemenea să apară. Supraexprimarea TCL-1 și MTCP-1 a fost implicat în patogeneza T-PLL.
Anomalii în cromozomul 8, în principal, trisomia 8q, sunt frecvente. Deletii sau mutații ale genei supresoare tumorale ATM, care este localizată în regiunea cromozomului 11q22-23, au fost detectate la pacienții cu T-PLL.  Această genă este mutanta la pacienții cu ataxie telangiectazie si acești pacienți par a fi predispusi la dezvoltarea de tumori maligne cu celule T, incluzand T-PLL; prin urmare,
se postulează că anomalii ale genei ATM poate fi, de asemenea, unul dintre evenimentele-cheie în patogeneza T-PLL.
Citogenetica de cariotipare și / sau FISH convențională pentru a detecta anomaliile cromozomului 14
și trisomia 8 ar trebui să fie efectuate in momentul evaluarii diagnostice. În anumite circumstanțe, pot fi utile  genetica moleculara pentru a detecta rearanjamentele genei TCR, rearanjamentele genei   MTCP-1,
mutatii ATM sau supraexpresia TCL-1.
Tratament
Avand in vedere prognosticul prost asociat cu T-PLL, se recomanda ca pacienții să fie gestionati într-un studiu clinic pentru noi terapii. În absența studiilor clinice adecvate, regimuri care contin alemtuzumab sunt recomandate ca tratamentul initial pentru pacientii cu T-PLL simptomatic. Pe baza datelor obținute care arată rate de răspuns inferioare cu alemtuzumab, administrat subcutan se recomandă ca alemtuzumab sa fie administrat pe cale intra-venoasa.
Opțiunile inițiale de tratament includ terapia cu un singur agent cu alemtuzumab IV sau alemtuzumab în asociere cu pentostatin.
Terapia secvențială cu FCM urmată de alemtuzumab IV poate fi, de asemenea, luata în considerare.
Având în vedere riscurile potențiale pentru reactivarea virală și infectiile oportuniste (de exemplu, reactivare/infecție CMV, pneumonie cu Pneumocystis jiroveci [PPC]) prin terapia cu alemtuzumab, pacienții trebuie să primeasca profilaxie antivirala și terapie profilactica pentru PCP (de exemplu, TMP-SMX). În plus, pacienții ar trebui să fie monitorizati în mod regulat pentru reactivarea CMV, folosind testul PCR cantitativ si tratați cu terapie antivirala profilactica.
La pacienții care obțin un răspuns (RC sau răspuns parțial [PR]) după terapia inițială, se recomanda terapia  de consolidare cu HSCT alogen în cazul în care un donator este disponibil si daca pacientul este apt fizic să se supună procedurii de transplant. Pentru pacienții cu recidivă dupa un răspuns inițial la tratament, sau pentru cei care nu răspund la terapia (sau au boala progresiva in timpul terapiei), optiunile terapeutice de linia a IIa includ participarea intr-un studiu clinic (de preferat) sau regimuri care nu au fost utilizate în timpul tratamentului de prima linie.
Tratamentul limfoamelor cu celule T
Tratamentul limfoamelor cu celule T continuă să fie o provocare. Limfoamele cu celule T sunt împărțite în 2 subgrupuri: boli cutanate ale celulelor T sau boli sistemice ale celulelor T. De obicei, limfoame cutanate cu celule T (CTCL) sunt tratate  cu agenti topici si modificatori orali ai bolilor in stadiu incipient al bolii. Chimioterapia sistemică este de obicei încorporata târziu în cursul bolii cu activitate modestă. Limfomul sistemic cu celule T reprezintă o provocare pentru oncologul practician.
Complexitatea fiecărui subtip de limfom cu celule T, incidența scăzută și răspunsul slab la terapiile standard sunt factori importanți care contribuie la rezultatele clinice  proaste ale acestui grup de neoplasme. Majoritatea pacienților cu limfom cu celule T sunt mai bine tratate prin participarea la studiile clinice  care exploreaza regimuri intensive de doză, transplantul de măduvă osoasă precoce și / sau agenți chimioterapeutici noi.
Opțiunile de tratament pentru limfomul cu celule T pot fi clasificate după cum urmează:
– regimuri de polichimioterapie  – CHOP, CHOP plus etoposid, regimuri terapeutice pe baza de gemcitabina
– agenti de chimioterapie – Pralatrexate
– Anticorpii monoclonali – alemtuzumab (eficace în leucemia prolimfocitica cu celulă  Tși limfomul hepatosplenic gamma-delta cu celule T)
– imunotoxina – Denileukin diftitox (întrerupt in ianuarie 2014)
– Agenți biologici noi și inhibitori ai moleculelor mici – inhibitori de histon deacetilază (vorinostat, panobinostat, romidepsin, belinostat), lenalidomida si bortezomib
Food and Drug Administration din SUA (FDA) a acordat aprobare accelerata pentru pralatrexate injectabil (FOLOTYN) ca un agent unic pentru tratamentul pacientilor cu limfom cu celule T periferice (PTCL) recidivat sau refractar.
În iunie 2011, FDA a acordat aprobare accelerata pentru romidepsin (Istodax) pentru tratamentul PTCL la pacienții care au primit cel puțin un tratament anterior.
In luna iulie 2014, FDA a aprobat Belinostat,  inhibitor de histon deacetilază (Beleodaq) pentru tratamentul PTCL recidivat sau refractar. Aprobarea s-a bazat pe rezultatele unui studiu multicentric, cu un singur brat, studiu nerandomizat la 120 pacienți cu PTCL refractar sau recidivat și a inclus pacienții cu niveluri de trombocite initial sub 100.000/mcl. Ratele globale complete și parțiale de răspuns au fost de 10,8% și 15,0%, respectiv. Durata de răspuns mediană a fost de 8,4 luni.
Jacobsen et al ajuns la concluzia că transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) poate duce la remisiuni pe termen lung la pacienții cu limfom cu celule T recidivant sau refractar, în special a celor cu histologii ganglionare.
                       Evolutie, Prognostic
 Al doilea cancer.
Riscul de a dezvolta al doilea cancer la 3-20 ani de la diagnosticul unui limfom malign este de 21%. Cele mai frecvente sunt: LAM, Boala Hodgkin, cancerul pulmonar, cerebral, renal şi vezical.
Complicaţiile
Complicațiile legate de boală includ următoarele:
– Citopenii (neutropenie, anemie, trombocitopenie) secundar infiltrarii măduvei osoase; în mod alternativ, anemia hemolitică autoimună se observă în anumite tipuri de LMNH ( limfom cu limfocite mici/ leucemie limfocitară cronică [SLL / LLC]).
– Sângerări secundare la trombocitopenie, coagulare intravasculară diseminată (CID) sau invazia vasculară de către tumoare.
– Infecție secundară leucopeniei, în special neutropeniei.
– Probleme cardiace secundare unei efuziuni pericardice mari sau aritmii cardiace secundare metastazelor.
– Probleme respiratorii secundare revărsatului pleural și/sau leziunilor parenchimatoase.
– Sindrom de vena cava superioara(SVC) secundar la o tumoare mare mediastinala.
– Compresia maduvei spinarii secundar metastazelor vertebrale.
– Probleme neurologice secundare limfomului SNC primar sau meningitei limfomatoase.
– Obstrucție gastro-intestinala, perforare și hemoragie la un pacient cu limfom GI (pot fi, de asemenea, cauzate de chimioterapie).
– Durere secundară invaziei tumorale
– Leucocitoza (limfocitoză) în faza leucemică a bolii
                 Indexul prognostic internaţional (IPI)
                 Iniţial a apărut ca un factor prognostic pentru limfoamele agresive tratate cu regimuri de chimioterapie cu doxorubicină.
                 S-a stabilit că cinci indicatori sunt independent asociaţi cu supravieţuirea: vârsta, statusul de performanţă, nivelul seric al LDH, stadiul Ann-Arbor şi numărul sediilor extraganglionare de boală.
Indicatorii prognostici cu risc crescut au fost desemnaţi şi notaţi cu 1 punct fiecare: vârsta > 60 ani, stadiul III şi IV Ann Arbur, LDH > 1xN, status de performanţă ECOG 2,3,4, doua sau mai multe sedii extraganglionare de boală.
                 Pacientul poate avea un index prognostic de la 0 la 5 în funcţie de prezenţa sau absenţa indicatorilor prognostici.
 Indicatori
Valoare
Punctaj
 Vârsta
< 60 ani
0
> 60 ani
1
LDH
< 1xN
0
> 1xN
1
Statusul  ECHOG
0,1
0
2,3,4
1
Stadiul Ann Arbor
I şi II
0
III, IV
1
Invazia extraganglionară
≤ 1
0
≥ 2
1
                        Prognostic
Factorii prognostici cei mai utilizaţi sunt:
Indicatori
Pronostic
BUN
AGRAVAT
Vârsta
< 60 ani
> 60 ani
Albumina serică
> 3 g/dl
< 3 g/dl
Invazia medulară
Neinvadată
Invadată
Nr.sediilor extraganglionare
 1 sediu
 2-3 sedii
Tractul gastrointestinal
Neinvadat
Invadat
Hemoglobină
> 12 g/dl
< 12 g/dl
LDH seric
< 1xN
> 1xN
Nr.sediilor ganglionare
< 2
> 2
Status de performanţă
ECOG 0,1
ECOG 2,3,4
Sex
F
B
Stadiu Ann Arbor
I şi II
III şi IV
Simptome tip B
Absente
Prezente
Mărimea tumorală
< 10 cm
> 10 cm
b 2 microglobulină
< 3 mg/l
> 3 mg/l
                 În funcţie de aceşti indicatori prognostici pacienţii au fost stratificaţi în 4 categorii de risc, fiecare categorie cu prognostic diferit :
1. risc scăzut(0, 1 factor prezent)
2. risc intermediar scăzut((2 factori prezenti)
3. risc intermediar crescut(3 factori prezenti)
4. risc înalt(4-5 factori prezenti)
                 Desi  s-a utilizat iniţial pentru pacienţii cu LMNH agresiv se poate aplica la toate limfoamele maligne.
                 Are importanţă şi în stabilirea tratamentului deoarece pacienţii cu risc intermediar şi risc înalt necesită o terapie primară intensificată.
                                      Supravieţuirea în funcţie de gradul limfomului
Gradul limfomului
Supravieţuirea medie
Supravieţuirea
la 5 ani
Limfom low grade
5-7 ani
59%
Limfom intermediate grade
3-3.4 ani
33-45%
Limfom high grade
7 luni – 1.3 ani
23-26%
Supravieţuirea în limfoamele agresive şi high grade  în funcţie de categoria de risc
Categoria de risc
I.P.I.
R.R.complet
S.V. FSR
la 5 ani
SV generală
Risc Scăzut
0-1
87%
70%
73%
Risc intermediar scăzut
2
67%
50%
51%
Risc intermediar crescut
3
55%
49%
43%
Risc crescut
4-5
44%
40%
26%
                 Urmărirea pacienţilor.
                 Restadializarea se face după terminarea tratamentului sau după 4 cure de chimioterapie şi constă în repetarea tuturor analizelor pozitive anterior începerii tratamentului.
                 Se recomandă istoric, examen clinic complet, hemoleucogramă, LDH la 3 luni în primii 2 ani, la 6 luni în următorii 3 ani şi anual ulterior.
În lipsa unor dovezi care să demonstreze un rezultat ameliorat prin supraveghere de rutină cu imagistica pentru detectarea recăderii,  NCCN nu recomandă utilizarea de PET sau CT pentru supravegherea pacienților cu boală stadiul I-II, care au obtinut RC dupa terapia inițială.
Pentru pacienții cu boală stadiul III-IV, care obtin remisiunea la terapia initiala, se recomanda scanarea CT o dată la fiecare 6 luni, timp de 2 ani după finalizarea tratamentului; ulterior nu se mai recomanda supraveghere de rutină prin imagistica, cu excepția cazului în care este clinic indicat. Atunci când se efectuează imagistica de supraveghere, scanarea CT este preferata PET/CT pentru majoritatea pacienților. PET/CT poate fi preferata pentru pacientii cu prezentari in primul rand osoase, cu avertismentul că remodelarea osoasă poate fi, de asemenea, FDG-avida, asa ca o biopsie este recomandata pentru sediile PET pozitive, înainte de a institui a  doua linie de terapie.