Ultima Actualizare: 15 10 2016                                      

Leucemia Limfatica Cronica(LLC)
Generalitati
Leucemia limfocitară cronică (LLC) este una dintre cele mai comune leucemii în tarile vestice. LLC este un neoplasm limfoid malign care se caracterizează prin acumularea unei populații de limfocite mici B mature. Diagnosticul de LLC necesită prezența a cel puțin 5000 limfocite B circulante/mcl cu clonalitatea demonstrata prin flux citometrie. LLC a fost initial descrisă de Virchow în 1840 când a descris pacienții cu ganglioni limfatici mariti și leucocitoză. Studiile ulterioare au relevat implicarea splinei și a măduvei și a condus la introducerea  termenului de „Limfosarcom.”
LLC ramane cea mai raspandita leucemie la adulti  în țările occidentale dar este rară în regiuni, cum ar fi Asia de Est. LLC/SLL cuprinde aproximativ 7% din cazurile nou diagnosticate de LMNH. Morfologic, celulele leucemice apar ca limfocite mici, mature, care pot fi găsite amestecate ocazional cu celule mai mari sau celule atipice, sau prolimfocite. LLC si SLL(limfom cu limfocite mici) sunt manifestati diferite ale aceleiași boli și sunt gestionate în același fel. LLC/SLL se caracterizează prin acumularea progresivă a acestor celule leucemice în sângele periferic, măduvă osoasă și țesuturi limfoide. Diferența majoră este faptul că, în LLC, un număr semnificativ de limfocite anormale sunt, găsite în măduvă osoasa și sânge, în timp ce în SLL(limfom cu limfocite mici) limfocitele anormale sunt în principal în ganglionii limfatici și măduva osoasă.
Epidemiologie
Datele SEER din 2013 estimeaza prevalența LLC în Statele Unite, la 126.553 pacienți, dintre care 72.569 sunt bărbați. În 2015  s-a estimat ca aproximativ 14.620 de persoane vor fi diagnosticate cu LLC în Statele Unite ale Americii si aproximativ 4.650 de oameni vor muri de aceasta boala.  Acest tip de cancer este mai frecvent la bărbați, mai puțin frecvent la pacienții mai tineri de 40 de ani și extrem de rar la copii. De asemenea, riscul crește progresiv cu varsta si scade odată cu creșterea parității la femei.
Incidenta LLC creste cu varsta. 75% din cazuri sunt diagnosticate la pacientii > 60 de ani. LLC este de 2 ori mai frecventa la barbati. Desi cauza nu este cunoscuta unele cazuri par sa aibe o componenta ereditara. Este relativ mai puțin frecventa la asiatici, chiar și la imigrantii din  Asia în emisfera vestică, sugerând posibilitatea unei predispoziții genetice. LLC este rara in Japonia si China si nu pare sa creasca incidenta printre japonezii din SUA sugerind un factor genetic. LLC este mai frecventa printre evreii cu descendenta din Europa de est.
Patofiziologie
In aproximativ 98% din cazuri limfocitele B CD5+ sufera transformare maligna, limfocitele se acumuleaza initial in maduva hematogena si apoi disemineaza in ganglionii limfatici si alte tesuturi limfoide, determinind in cele din urma splenomegalie si hepatomegalie. Pe masura ce LLC progreseaza hematopoieza anormala determina anemie, neutropenie, trombocitopenie si o productie de imunoglobuline scazuta. Multi pacienti dezvolta hipogamaglobulinemie si afectare a raspunsului anticorpic probabil datorata  unei activitati crescute a celulei T supresor. Pacientii au o susceptibilitate crescuta la boala autoimuna caracterizata prin anemie hemolitica autoimuna(test Coombs’ deobicei pozitiv), trombocitopenie autoimuna si o crestere moderata in riscul de a dezvolta alte cancere. In 2-3% din cazuri expansiunea clonala este de tip T.
Celulele de origine la majoritatea pacienților cu LLC sunt celule B clonale blocate în calea de diferențiere a celulelor B,  între celule pre-B și celule B mature.  Morfologic, în sângele periferic, aceste celule se aseamănă cu limfocitele mature.
Limfocitele B din LLC prezintă în mod tipic de antigene de suprafață a celulelor B,  CD19+, CD20diminuat, CD21+ și CD23+. In plus, ele exprimă CD5+, care este de obicei găsit pe celulele T. Deoarece celulele normale B CD5 +  sunt prezente în zona de manta a foliculilor limfoizi, LLC cu celule B este cel mai probabil o malignitate a unei subpopulații de celule anergice autoreactive din zona mantalei foliculare destinate producției de autoanticorpi naturali polireactivi.
Limfocitele B din LLC exprimă niveluri extrem de scăzute de imunoglobulină de suprafață a membranei, de cele mai multe ori imunoglobulină M (IgM) sau IgM/IgD și IgD. In plus, ele exprimă, niveluri extrem de scăzute ale unui singur lanț ușor de imunoglobulină (kappa sau lambda).
Un cariotip anormal este observat la majoritatea pacienților cu LLC. Cea mai frecventa anomalie este deletia 13q, care este prezenta la mai mult de 50% dintre pacienți. Indivizii care prezintă anomalii 13q14 au o boala relativ benigna, care se manifestă, de obicei, ca o  limfocitoza izolata stabila sau lent progresivă.
Prezența trisomiei 12, care este observată la 15% dintre pacienții cu LLC, este asociata cu morfologie atipică și boala progresiva.
Deletia in brațul scurt al cromozomului 17 a fost asociata cu progresia rapida, remisiune pe termen scurt și supraviețuire globală scazuta. Deletiile 17p13 sunt asociate cu pierderea functiei genei supresoare tumorale p53. Deletiile benzilor 11q22-q23, observate la 19% dintre pacienți, sunt asociate cu invazia extensivă a ganglionilor limfatici, boala agresiva si supravietuire mai scurta.
Tehnicile mai sensibile au demonstrat anomalii ale cromozomului 12. In jur de 40- 50% dintre pacienți nu demonstrează anomalii cromozomiale prin studiile citogenetice convenționale. Cu toate acestea, 80% dintre pacienții vor avea anomalii detectabile prin hibridizare in situ in fluorescenta(FISH). Aproximativ 2-5% dintre pacienții cu LLC prezintă un fenotip de celule T.
Studiile au demonstrat că proto-oncogena BCL2 este supraexprimata în LLC cu celule B. Proto-oncogena BCL2 este un supresor cunoscut de apoptoza (moartea celulara programata), rezultând într-o viață lungă pentru celulele implicate. În ciuda frecventei supraexpresii a proteinei bcl-2, translocații genetice care sunt cunoscute ca determina supraexpresia BCL2, cum ar fi t (14; 18), nu se gasesc la pacientii cu LLC.
Studiile au arătat că această suprareglare BCL2 este legata de deletiile de bandă 13q14. Două gene, numite miRNA15a si miRNA16-1, sunt situate in banda 13q14 și s-a dovedit ca nu codifica proteine, ci un ARN de reglare numit microRNA (miRNA). Aceste gene miRNA aparțin unei familii  de gene “noncodficatoare” bine conservate la nivelul genomului, care inhiba expresia genica prin degradarea ARNm sau prin blocarea transcripției ARNm.
Deletia miRNA15a și miRNA16-1 duce la supraexpresia BCL2 prin disparitia subreglarii(efectului negativ) al miRNAs. Analizele genetice au demonstrat deleția sau subreglarea acestor gene miRNA in 70% din cazurile de  LLC.
Etiologia
Ca și în cazul celor mai multe boli maligne, cauza exacta a LLC este incertă. LLC este o boala dobândită și rapoarte de cazuri cu adevărat familiale sunt extrem de rare.  O meta-analiză a patru studii ale  genomului care a inclus 3100 de cazuri de LLC a constatat mai multe locusuri de risc. Unele dintre aceste locusuri sunt în imediata apropiere a genelor implicate in apoptoza, sugerând un mecanism biologic de baza plauzibil.
Semne si Simptome
LLC este o boală a persoanelor în vârstă, vârsta medie la diagnostic fiind 72 ani. Cei mai multi pacienti sunt asimptomatici la diagnostic si sunt diagnosticati ca urmare a constatării accidentale a limfadenopatiei și limfocitozei de etiologie incertă, ca parte a unei evaluări fără legătură cu LLC. Vasta majoritate a pacienților nu au nici un simptom semnificativ legate de boala, dar unii pacienți pot prezenta oboseală ușoară sau limitări minore în activitățile de zi cu zi.
Un subgrup de pacienți poate prezenta complicații infecțioase recurente, în special infectii respiratorii superioare.
Pacienții cu boală avansată pot prezenta mai rar  transpirații nocturne, febra si pierdere in greutate (simptome B) și semne și simptome legate de anemie, trombocitopenie și limfadenopatie.
Limfadenopatia observata de obicei la pacienți cu LLC nu este, în general, fixata ​​sau sensibila și foarte rar provoacă simptome de disfuncție organică sau determina limfedem la nivelul membrelor.
Pacientii pot avea exacerbări ale limfadenopatiei lor în timpul unei episod acut infecțios, dar aceasta se remite de obicei, dupa rezolutia complicatiilor infectioase.
Splenomegalia este văzuta frecvent la pacienții cu LLC determinand hipersplenism și trombocitopenie.  Hepatomegalie semnificativa din cauza infitrarii leucemice este neobișnuita. Infiltrarea limfocitara in organe multiple a fost descrisa, dar aceasta este de obicei observata la pacienții cu boală avansată și va provoca ocazional simptome.
Implicarea pulmonară a fost observată la pacienți cu limfocitoza marcata și în mod tipic se prezintă ca un infiltrat interstitial pe radiografia toracică. Pleurezie chiloasa și hemoragica a fost, de asemenea raportata.
În mod similar, infiltrarea leucemică a tractului gastro-intestinal poate duce la  diaree cronica sau anemie prin deficit de fier secundară la sângerarea cronică sau sindromul de malabsorbție. Cu toate acestea, această infiltrare la nivelul mucoasei este mai frecvent observata la pacienții cu limfom cu celule ale  mantalei foliculare.
Implicarea Sistemul Nervos Central este rara si poate duce la dureri de cap, confuzie, meningism sau paralizii de nervi cranieni. Mai frecvent, acesti pacientii sunt la risc mai mare pentru infecții oportuniste la nivelul SNC datorita  sistemului lor imunitar deficitar.
Pacienții cu LLC au hipersensibilitate la muscatura de insecte. Pacientii prezinta în mod tipic eruptii recurente, eritematoase, dureroase de obicei pe partea expusă a extremităților. Evaluarea biopsiei cutanate la acești pacienți au evidențiat o infiltrare mixta de celule T, B și eozinofile. Acestea se rezolva în timp și pot fi în mod eficient tratate cu un cura scurta de glucocorticoizi.
Analize de laborator
Diagnosticul de LLC necesita o limfocitoza monoclonală susținută mai mare de 5000 de limfocite tip B monoclonale. Acest lucru necesită flux citometria sangelui periferic pentru imunofenotiparea celulelor B CD5+, care aditional evidentiaza celulele pozitive pentru CD19, CD20 dim, imunoglobulină de suprafață diminuata și negative pentru CD10, CD79b, și FMC7. O prezentare similară a bolii fara implicarea maduvei hematopoietice și numai cu invazia ganglionilor limfatici de celule cu morfologie comparabilă va fi clasificata drept limfom cu limfocite mici. Acești pacienți sunt gestionati în mod similar ca pacienții cu LLC. Celulele din LLC apar ca limfocite mici albastre cu citoplasmă putina la colorație Wright-Giemsa frecvent utilizata pentru evaluarea frotiurilor de sânge. “Umbrele nucleare” observate pe frotiul de sânge rezultă din distrugerea mecanică a celulelor în timpul procesului de pregătire a lamelor.
Pacienții au, de asemenea, prolimfocite mari cu nucleoli proeminenti în sânge, dar aceste limfocite trebuie să fie mai putin de 55% din totalul limfocitelor. Anemia este de obicei normocromă și normocitară și morfologia trombocitelor este păstrată.
Un aspirat de măduvă prin punctie medulara și/sau biopsia osoasa nu este necesară pentru marea majoritate pacienților cu LLC la prezentarea initiala pentru a stabili un diagnostic. Cu toate acestea, se recomandă efectuarea unui aspirat de măduvă și biopsie la pacienții cu anemie și trombocitopenie pentru a evalua prezența anemiei hemolitice autoimune și/sau trombocitopeniei imune. Biopsia de măduvă de obicei arată implicarea difuză a măduvei, cu o populație monomorfa de limfocite mici. Precursorii de celule roșii și megacariocite, de obicei, au o morfologie obisnuita, dar diminuată ca număr odata cu progresia bolii.
Analiza cariotipului și studiu citogenetic prin  FISH, pentru a evalua anomaliile frecvent observate la pacienții cu LLC, ar trebui sa fie efectuate la toți pacienții in momentul diagnosticului și de fiecare dată când boala isi schimbă caracterul pentru a determina amploarea evoluții clonale. Pacienții cu prezentari atipice, în special cei cu expresie CD23 absentă sau scăzută trebuie să aibă un studiu FISH negativ pentru t (11; 14) pentru a exclude limfomul cu celule de manta foliculara.
Biopsia ganglionului limfatic nu este necesară în mod obișnuit pentru stabilirea diagnosticului de LLC. Ganglionii limfatici arată în mod tipic stergerea arhitecturii normale ganglionare prin infiltrare difuza cu limfocite, morfologic asemănătoare cu cele din circulația periferică.  Aproximativ 2-5% din pacientii cu LLC se vor transforma histologic in LMNHDB sau Boala Hodgkin, fenomen cunoscut sub numele de sindrom Richter.
Aproximativ 10% din cazuri se prezinta cu anemie moderata(uneori hemolitica), trombocitopenie sau ambele.
Atunci când anemia este prezentă si datorata LLC, pacienții vor avea de obicei anemie normocitară și normocromă, de multe ori cu trombocitopenie și limfocitoză. Pacienții cu o anemie macrocitară sau o anemie izolată ar trebui să aibă un test Coombs, haptoglobina și numărul de reticulocite efectuate pentru a exclude anemia hemolitică autoimună. Aceşti pacienți trebuie sa fie evaluati pentru vitamina B12 si deficienta de acid folic. Sindromul de malabsorbție sau hemoragie gastro-intestinală prin afectarea LLC ar trebui să fie excluse.
Hipogamaglobulinemia apare la <15% din cazuri si rareori LDH este crescut. Pacienții cu LLC vor avea în mod frecvent hipogamaglobulinemie cu scăderea concentrației serice de imunoglobuline (Ig)G, IgA și IgM. Gradul de hipogamaglobulinemie se corelează cu boala progresiva si predispune pacientul la infectii sinopulmonare recurente cu organisme incapsulate.
Defecte ale celulelor T, care cresc riscul infecțiilor virale, au fost descrise; in orice caz, acest lucru nu este evaluat în mod obișnuit la momentul prezentării inițiale.
In 3-5% din cazuri exista o hipergamaglobulinemie monoclonala. Un mic procent de pacienti au, de asemenea, gamapatie monoclonala IgM sau IgG sau lanțuri ușoare, care pot fi detectate prin electroforeza proteinelor serice și imunofixare. Paraproteinemia excesiva poate duce la simptome legate de hipervâscozitate așa cum se intalneste la pacientii cu macroglobulinemia Waldenstrom.
Aproximativ 2-5% din pacientii cu LLC se vor transforma histologic in LMNHDB sau Boala Hodgkin, fenomen cunoscut sub numele de sindrom Richter.
Diagnostic
 LLC este confirmat prin examinarea sangelui perferic si a maduvei hematogene. Diagnosticul este cofimat atunci cand in sangele periferic exista limfocitoza  tip B monoclonala > 4000-5000/μl si limfocite crescute in maduva hematogena > 30%. Aceste limfocite sunt celule B monoclonale care exprima antigenul CD 5+.  Frotiul din  sangele periferic tipic prezinta resturi nucleare, umbre nucleare ale celulelor lezate prin manevra de intindere a sangelui pe lama de sticla. Daca prezentarea primara este limfadenopatia, biopsia ganglionara evidentiaza la examenul histopatologic limfom malign limfocitar cu celule mici. Totusi chiar si la acesti pacienti, la 70%-75% din cazuri exista invazie medulara si limfocite monoclonale tip B circulante.
Diagnosticul LLC necesită prezența a cel puțin 5000 de limfocite B, clonale/mcl(5 x 109 / l) în sângele periferic, care este stabilită prin flow citometrie.
Prezența unui număr mai mic de limfocite B, absenta limfadenopatiei palpabile sau alte manifestari clinice caracteristice unei tulburări limfoproliferative este definită ca limfocitoza B monoclonala(LBM).
LBM este o categorie diagnostica relativ recenta care descrie indivizi cu o populație de limfocite B anormale cu imunofenotip de LLC, dar care nu îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru LLC. Leziuni moleculare favorabile, gena regiunii variabile a lantului greu de imunoglobulină(IGHV) mutanta și anomalii cromozomiale del (13q) sau citogenetica normala sunt observate frecvent la persoanele cu limfocitoza B monoclonala(LBM). Rata estimată a progresiei LBM la LLC a fost de 1,1% pe an.
Ghidurile LLC/SLL includ acum o stratificare inițială între LLC/SLL și LBM (numarul absolut al limfocitelor  B este mai mic de 5000 / mm3, ganglioni limfatici mai mici de 1,5 cm, nu exista trombocitopenie sau anemie). Observarea este recomandata pentru toate persoanele cu LBM.
Diagnosticul de LLC necesită prezența a cel puțin 5000 de limfocite B monoclonale/mcl(5 x 109 / l) în sângele periferic, iar clonalitatea celulelor B trebuie să fie confirmata prin flux citometrie.
Diagnosticul de limfom cu limfocite mici(SLL) necesită prezența limfadenopatiei și/sau splenomegalie cu mai puțin de 5000 de limfocite B / mcl (5 x 109 / l) in sangele periferic.
Limfocite B periferice, cu fenotip de LLC/SLL pot fi găsite în biopsii la pacienți cu ganglioni limfatici reactivi; cu toate acestea, un diagnostic de SLL trebuie făcut numai atunci când arhitectura normala a ganglionului limfatic este stearsa în probele de biopsie.
 Imunofenotiparea adecvată este esențială pentru stabilirea diagnosticului de LLC/SLL. Citometria în flux a sângelui periferic este adecvată pentru diagnosticul de LLC si biopsia de măduvă osoasă nu este în general necesară.
Evaluarea pentru ciclin D1 sau hibridizare in situ in fluorescenta(FISH) pentru analiza translocatiei t (11; 14), trebuie să fie incluse pentru a exclude limfomul cu celule ale mantalei foliculare (MCL). Translocatia t(11;14)este negativa in LLC si pozitiva in MCL. Ciclina D1 este negativa in LLC si pozitiva in MCL.
Testele imunohistochimice pe sectiunile parafinate de ganglion (IHC) pot fi efectuate în cazul în care un diagnostic nu este stabilit prin flux citometrie. Acestea sunt utile pentru diagnostic LLC/SLL in special in cazurile fara celule leucemice circulante.
Tipic pentru imunofenotipul de  LLC / SLL este CD5 +, CD10-, CD19 + și CD20 diminuat, imunoglobulină de suprafață diminuata, CD23 +, CD43 +/- si ciclină D1- .
Diferentierea LLC/SLL de MCL(limfomul mantalei foliculare) este esențială, deoarece ambele sunt tumori cu celule B CD5 +.  Deși CD23(pozitiv in LLC si negativ in MCL) este adesea util, absența exprimarii ciclinei D1 este critică în această diferențiere a tipurilor de tumori. Ciclina D1 este negativa in LLC si pozitiva in MCL. Citogenetica sau analiza FISH pentru t (11; 14) poate ajuta la diferentierea MCL de LLC(este negativa in LLC si pozitiva in MCL). FISH pentru detectarea del (11q), del (13q), trisomia 12, del (17p), ofera elemente utile  de diagnostic,  prognostic și pot ghida selectarea tratamentului.
Rapoartele recente sugerează că un cariotip complex (≥ 3 anomalii cromozomiale fara legatura una cu alta in mai mult de o celulă prin cariotipare conventionala a limfocitelor LLC stimulate) este asociat cu un prognostic nefavorabil.
Cariotipul complex, a fost semnificativ asociat cu IGHV nemutant și aberații ale cromozomului 17p si a fost identificat ca fiind un factor prognostic independent pentru un timp mai scurt pana la primul trartament.
La pacienții cu LLC recidivat sau refractor tratati cu regimuri bazate pe ibrutinib, kariotypul complex este asociat cu progresia bolii, EFS si OS inferioare. Anomaliile citogenetice pot evolua în timp; Prin urmare, reevaluarea FISH și a cariotipului este necesară pentru a orienta opțiunile de tratament la pacienții cu indicații pentru tratament.
Citogenetică convențională a metafazei este dificilă în LLC, ca urmare a activitatii proliferative foarte scăzută in vitro a celulelor leucemice. Prin urmare, analiza citogenetica a interfazei cu FISH este metoda standard pentru a detecta anomaliile cromozomiale care pot avea semnificatie prognostica.
Cu toate acestea, FISH poate detecta numai anomalii specifice probelor utilizate.
Diagnosticul LLC este stabilit prin următoarele criterii:
– Prezența în sângele periferic a ≥ 5000 limfocite B monoclonal/mcl. Clonalitatea limfocitelor circulante B necesita sa fie confirmata de flow citometrie.
– Celulele leucemice găsite pe frotiul sanguin sunt în mod caracteristic limfocite mici mature, care apar cu o bordură îngustă de citoplasma și un nucleu dens lipsit de nucleoli perceptibili și având cromatina parțial agregata. Limfocitele mai mari, atipice sau prolimfocitele pot fi văzute, dar nu trebuie să depășească 55%.
Limfocitele din LLC co-exprima antigenul CD5+ și antigenele B de suprafața celulara CD19+, CD20+ și CD23+.  Nivelurile de imunoglobulină de suprafață, CD20 și CD79b sunt în mod caracteristic scăzute comparativ cu cele gasite pe celulele B normale. Fiecare clonă de celule leucemice este limitată la exprimarea lanturilor usoare de imunoglobulina fie kappa fie lambda.
 Evaluarea
Evaluarea pentru LLC/SLL este similara cu evaluarea pentru alte neoplasme limfoide.
Imunoglobulinele cantitative pot fi determinate la pacienți cu infecții recurente.
Măsurarea beta-2 microglobulinei poate oferi informatii prognostice utile.
Punctia/Biopsia medulara. Deși clasic, modelul de afectare al măduvei osoase (difuz vs. nodular) a avut o semnificație prognostica, acest lucru nu mai este un factor atunci când se utilizează markeri prognostici mai fiabili, cum ar fi statusul mutational IGHV și anomaliile citogenetice determinate prin FISH, toate acestea putand fi obținute prin analiza limfocitelor circulante. Astfel biopsia de măduvă osoasa nu mai este considerată o parte necesara in evaluarea diagnostică a pacienților cu suspiciune de LLC, deși rămâne utilă pentru a evalua etiologia citopeniilor.
Tomografia computerizata (CT) poate fi utila pentru a urmări și monitoriza progresia bolii la pacienții cu simptome noi atunci când adenopatia periferica nu este prezenta. Pentru pacienții asimptomatici nu se recomanda CT. Pentru pacienții cu anemie, numărul de reticulocite și testul Coombs direct „, trebuie să fie efectuate pentru a evalua posibilitatea hemolizei și aplaziei roșii pure.
PET în general nu este utila în LLC, dar poate ajuta la dirijarea biopsiei ganglionare în cazul în care este suspectata transformarea Richter. Biopsia/punctia maduvei osoase ar putea fi utilă în anumite circumstanțe înainte de inițierea tratamentului.
FISH pentru detectarea deletiei cromozomului 17 [del(17p)] care afectează expresia proteinei tumorale p53 si in
lipsa del (17p),  genetica moleculara pentru detectarea mutației genei TP53 (cel puțin exonii 4-10 si eventual exonii
2-11).
O analiză FISH extinsă este recomandata înainte de începerea tratamentului, deoarece detectarea anomaliilor citogenetice suplimentare [del (11q) sau trisomia 12] pot avea consecinte terapeutice.
Analiza moleculara pentru detectarea regiunior variabile ale lanturilor grele de imunoglobulină (IGHV)-statusul mutational este necesara și pentru o mai bună estimare a duratei răspunsului. Aproximativ 50% dintre pacienții cu LLC prezinta un status IGHV nemutant. Celulele LLC cu status IGVH nemutant au o instabilitate genetică mai mare, cu un risc mai mare de a obține mutații genetice nefavorabile. Supravietuirea generala și timpul pana la interventia terapeutica sunt în mod semnificativ mai scurte la acest grup de pacienți. Expresia CD38 și ZAP70 se corelează într-o oarecare măsură, cu statusul mutational IGHV, dar nu au nici un efect terapeutic și, prin urmare, nu sunt necesare.
Pacienţii care au deletie detectabila del(17p) sau o mutație TP53 ( 5%-10% la diagnostic) au cel mai prost prognostic, cu o supravietuire generala medie de 2-5 ani. Prognosticul pacientilor cu del (11q) (20%) a fost îmbunătățit prin chimimunoterapie cu FCR (fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab).
Deoarece clonele leucemice pot evolua, analizele pentru FISH și mutația TP53 trebuie repetate înainte de administrarea tratamentului pentru boala recidivate.
Stadializare
Două sisteme de stadializare, sistemele de Rai și Binet sunt utilizate în prezent în evaluarea pacienților cu LLC, atât în ​​rutina clinica cat si studiile clinice. Ambele sisteme se bazează exclusiv pe examenul fizic (prezența invaziei ganglionilor limfatici, splină mărită și/sau hepatice) și parametrii sanguini (prezența anemiei sau trombocitopeniei), pentru a evalua gradul incarcaturii tumorale.
Clasificarea Rai modificata stratifică pacienții în 3 grupe de risc.
Supraviețuirea pacienților cu boală cu risc scăzut (stadiul Rai 0; supravietuirea mediana 150 luni) este în esență aceeași ca și supraviețuirea controalelor de aceeasi varsta.
Pacienții cu boală cu risc intermediar (stadiul Rai I-II; supravietuire mediana 71-101 luni) au supravietuire mai scurta, în special atunci când alți factori adversi coexista, cum ar fi un timpul de dublare al limfocitelor mai mic de un an.
Pacienții cu caracteristici de risc crescut (stadiul Rai III-IV; supravietuire mediana 19 luni) au prognostic prost. Sistemul de stadializare Binet se bazează pe numărul de zone implicate și nivelul de hemoglobină și trombocite și similar cu sistemul de stadializare Rai, asigură corelarea semnificativă cu rezultatele clinice. Implicarea aproape universală a măduvei osoase și a sângelui periferic in LLC limitează utilitatea sistemului de stadializare  Ann Arbor.
Clasificarea Rai
Stadiu
Risc
Caracteristici
Pacienti care                                                                                                  nu necesita tratament
Supravietuirea in luni
        0
scazut
Limfocitoza absoluta monoclonala >5.000/μL in sange si
≥ 30% limfocite  in maduva hematogena
                59%
            150
        I
intermediar
Stadiul 0 plus ganglioni limfatici mariti
                 21%
            101
       II
intermediar
Stadiul 0 plus hepatomegalie sau  splenomegalie
                23%
              71
      III
crescut
Stadiul 0 plus anemia cu Hb < 11 g/dL
                 5%
              19
      IV
crescut
Stadiul 0 plus thrombocytopenie  <100,000/μL
                 0%
              19
Clasificarea Binet                                                                                                            
Stadiu la diagnostic
Stadiu RAI echivalent
Stadiu RAI la diagnostic
Frecventa %
Supravietuirea medie
A
0-2
Limfocitoza monoclonala  > 5000/mcl  si
≥ 30% limfocite  in maduva hematogena
si numai 2 sedii inplicate*; fara anemie, fara trombocitopenie
15%
12+
ani
B
1-2
Limfocitoza monoclonala  > 5000/mcl  si
≥ 30% limfocite  in maduva hematogena
si ≥ 3 sedii inplicate*; fara anemie, fara trombocitopenie
30%
7
ani
C
3-4
Limfocitoza monolonala >5000/mcl  si
≥ 30% limfocite  in maduva hematogena
si anemie Hb< 10g/dl sau trombocitopenie < 100.000/dl
55%
2
ani
*zone ganglionare numărate ca un singur sediu: ganglionii limfatici axilari, cervicali, inghinali,  unilateral sau bilateral, splina si ficatul.
Tratament
LLC (Rai stadiilor 0-IV)
Boala stadiu incipient la unii pacienți poate avea un curs indolent, la alti pacienti poate progresa rapid la boala avansata care necesita tratament imediat.
O abordare de tip „urmareste și așteapta” este adesea adecvată pentru pacienții cu stadiu incipient, boala cu risc scazut (Rai stadiul 0; Binet A), în absența simptomelor bolii.
Pacienții cu stadiul Binet B sau boală cu risc intermediar (stadiul I sau II Rai) pot beneficia de terapie în cazul în care prezintă semne de boală progresivă sau pacienții devin simptomatici.
Pacientii cu stadiu avansat sau LLC cu risc ridicat (Binet C, Rai stadiul III-IV) cu citopenie progresivă necesită tratament imediat. Pacienți selectați cu citopenie usoara, stabilă pot continua să să fie observati.
Numărul absolut de limfocite in sine nu este o indicație pentru tratament dacă nu este mai mare de 200-300 × 109 / L sau nu apar simptome legate de leucostaza.
Indicațiile standard pentru inițierea tratamentului includ:
 -simptome constitutionale datorate bolii, incluzand oboseală severa, scădere în greutate, transpirații nocturne și febră fără infecție;
-funcția organelor amenintata;
-boala progresiva voluminoasa (splina marita sau marirea ganglionilor limfatici);
-anemie sau trombocitopenie progresivă; sau anemie/trombocitopenie autoimuna care nu raspunde la corticosteroizi.
Pacienții asimptomatici trebuie supravegheați până ce astfel de indicații devin evidente.
Având în vedere incurabilitatea bolii, se recomanda inscrierea pacientilor in studii clinice, atunci când sunt disponibile pe plan local, ca optiune preferata pentru toti pacientii cu indicatii pentru tratament.
În lipsa studiilor clinice adecvate, recomandările de tratament incluse in ghidurile  NCCN se bazează pe vârsta pacientului sau starea funcțională (index de comorbiditate/ status de performanță) precum și prezența sau absența del (17p) și/sau del (11q).
Managementul pacienților fragili cu comorbiditate semnificativă
1 .Obinutuzumab plus
    Clorambucil(categoria 1) sau
2.Ofatumumab plus
   Clorambucil   sau
3.Rituximab plus
   Clorambucil
Obinutuzumab plus clorambucil(categoria 1), ofatumumab plus chlorambucil si rituximab plus chlorambucil sunt optiunile preferate de tratament pentru pacientii fragili cu comorbidități semnificative care exclude tratamentul cu analogi purinici.
Alte opțiuni includ monoterapie cu obinutuzumab, rituximab, clorambucil sau corticosteroizi puls.
Tratamentul pacienților cu stare funcțională adecvată
Pacienții cu status funcțional adecvat pot fi tratati cu terapii mai active sau terapii intensive si ar trebui sa fie evaluati pentru anomaliile citogenetice prin FISH. Vârsta pacientului și prezența sau absența del (17p) și/sau del (11q), ar trebui să contribuie la directionarea optiunilor de tratament.
LLC fără deletia del (17p) sau del (11q)
Prima linie de terapie
Pentru pacienții cu varsta  ≥ 70 de ani și la pacienții mai tineri cu comorbidități semnificative,
1. Obinutuzumab plus clorambucil (categoria 1) este regimul de preferat, urmat de
2. Ofatumumab plus clorambucil,
3. Rituximab plus chlorambucil sau
4. Bendamustine cu sau fără rituximab.
Alte opțiuni includ monoterapie cu obinutuzumab, fludarabină cu sau fără rituximab, clorambucil, rituximab sau cladribina (pentru rarii pacienții cu boala SNC).
La pacienții cu vârsta < 70 de ani fără comorbidități semnificative se recomanda,
-FCR
-FR
-PCR
-BR
La pacienții cu vârsta < 70 de ani fără comorbidități semnificative, chimioimunoterapia  pe baza de Fludarabina a apărut ca standard de ingrijire. O comparatie randomizata a FCR comparativ cu PCR a demonstrat o rată mai mare de RC pentru FCR, dar rata remisiunilor generale(ORR) și supraviețuirea nu au fost diferite  între cele 2 regimuri. Analiza finala din Studiul CLL10 a confirmat superioritatea FCR fata de bendamustine plus rituximab la pacienții ≤  70 de ani , fără comorbiditati semnificative.
Bendamustina plus rituximab este o alternativa rezonabila  pentru pacientii ≥ 70 de ani, care altfel sunt eligibili pentru chimioimunoterapie.
Pentru pacienții de ≤ 70 de ani, fără comorbidități semnificative, se recomanda chimioimunoterapie pe baza de analogi de purine (FCR, FR, PCR) sau bendamustină cu sau fără rituximab.
Desi o formulare orala a fludarabinei a fost investigata și aprobata de FDA pentru tratamentul pacientilor cu LLC (care nu au răspuns sau au progresat după tratamentul cu cel puțin un agent de alchilare), utilizarea sa în regimuri terapeutice combinate nu a fost încă stabilita la pacienții cu LLC. Mai mult decât atât, niciun  studiu prospectiv clinic randomizat nu a evaluat activitatea si siguranta formularii  orale comparativ cu fludarabina intravenos. Prin urmare nu se poate recomanda utilizarea adecvată a fludarabinei orale in prezent.
A doua linie de terapie
Ibrutinib (categoria 1)  și
Idelalisib ± rituximab
Pe baza aprobarilor FDA recente, ibrutinib (categoria 1) și idelalisib ± rituximab sunt incluse ca opțiuni preferate pentru pacienți cu boala recidivata sau refractara, indiferent de vârstă și comorbidități.
Pentru pacienții  ≥70 de ani și pacienții mai tineri cu comorbidități,  se recomanda FCR sau PCR cu doză redusă, bendamustine cu sau fără rituximab, HDMP(high dose metilprednisolon) sau clorambucil cu rituximab, monoterapie cu ofatumumab sau obinutuzumab, lenalidomida sau alemtuzumab cu sau fără rituximab, sau doze-dense rituximab, ca opțiuni alternative.
Pentru pacienții cu vârste < 70 de ani fără comorbidități semnificative,  se recomanda chimioimunotherapie (FCR, PCR, bendamustine cu sau fără rituximab, fludarabină cu alemtuzumab,
CHOP cu rituximab, OFAR), monoterapie cu ofatumumab sau obinutuzumab, lenalidomida sau alemtuzumab cu sau fără rituximab, sau HDMP cu rituximab, ca opțiuni alternative.
HSCT alogen poate fi luat în considerare pentru anumiți pacienți (fără comorbidități semnificative), după reinducerea remisiei.
LLC cu del (17p)
Rezultatele sunt slabe cu chimioimunoterapia disponibila în prezent. Pe baza recentei aprobari de FDA,   ibrutinib a fos inclus ca o opțiune pentru terapia de prima linie si pentru LLC recidivata sau refractora.
Optiunile terapeutice pentru LLLC cu del 17p sunt:
-Inscrierea intr-un studiu clinic adecvat este recomandata pentru pacienții cu del (17p).
-În absența studiilor clinice corespunzătoare, optiunile de terapie de primă linie include:
ibrutinib,
– chimioimunoterapie (FCR sau FR, HDMP plus rituximab) sau
– alemtuzumab cu sau fără rituximab.
Eficacitatea ibrutinib în LLC recidivata sau refractara cu deletia  (17p) depășește rezultatele regimurilor alternative în linia  I-a și ar trebui să fie luat în considerare ca cea mai bună alegere în absența unei contraindicatii pentru a administra acest tratament.
Pacienții cu răspuns la terapia de prima linie ar trebui să fie luati în considerare pentru H.S.C. Transplant alogen, în cazul în care acestia sunt eligibili. Pacientii cu un raspuns în urma H.S.C.Transplant  alogen pot fi observati sau înscriși în studii clinice.
Pacienții cu nici un răspuns la terapia de prima linie, pacienții care răspund la prima linie de tratament, dar nu sunt eligibili pentru HSCT alogen și pentru cei cu nici un răspuns la HSCT alogen ar trebui sa fie inscrisi in studii clinice sau sa fie tratati cu a doua linie de terapie pentru boala recidivanta sau refractara.
-Ibrutinib și idelalisib ± rituximab sunt opțiunile preferate pentru boala recidivata sau refractara.
LLC cu del (11q)
Rezultatele sunt mai favorabile pentru pacienții tratați cu agenti alchilanti.
Pentru pacienții de ≥ 70 de ani și pacienții mai tineri cu comorbidități, opțiunile de tratament de prima linie, includ :
-Obinutuzumab plus clorambucil (categoria 1) sau
-Ofatumumab plus clorambucil sau
-Rituximab plus chlorambucil sau
-Bendamustine cu sau fără rituximab.
-Ciclofosfamida și prednison cu sau fără rituximab,
-Clorambucil sau rituximab.
Pentru pacienții cu vârste < 70 de ani fără comorbidități semnificative, opțiunile de tratament de prima linie include:
– FCR,
– Bendamustină cu sau fără rituximab sau
– PCR.
Pacientii care au obtinut RC la terapia de linia I-a pot să fie observati pană la progresia bolii sau inrolati in studii clinice.
Pacienții cu RP la prima linie de tratament trebuie să fie luati în considerare pentru H.S.C.Transplant alogen, în cazul în care acestia sunt eligibili. În urma transplantului, opțiunile de tratament sunt similare cu cele descrise la pacientii cu del (17p).
Pacienții cu nici un răspuns la terapia de primă linie și pacienții cu RP la prima linie de tratament, dar nu sunt eligibili pentru HSCT alogen ar trebui să fie inrolati in studii clinice sau pot fi tratati cu a doua linie de terapie pentru boala recidivanta sau refractara.
Ibrutinib și idelalisib ± rituximab sunt optiunile preferate pentru boala recidivanta sau refractara in prezența sau absența comorbidităților semnificative
Transformarea histologica
Aproximativ 2% – 10% dintre pacienții cu LLC vor dezvolta transformare Richter (transformare histologica la DLBCL sau boala Hodgkin ) în cursul bolii și tratamentului.
Incidența transformarii histologice crește odată cu numărul regimurilor terapeutice anterioare. Rapoarte recente au identificat inactivarea NOTCH1 și perturbarea TP53 și CDKN2A / B ca posibile cai genetice
implicate în patogeneza transformarii Richter.  Pacienții cu transformare Richter ar trebui să fie tratati cu regimuri de chimioimunoterapie recomandate pentru DLBCL.
 OFAR și hiper-DAVC cu rituximab au fost, de asemenea, utilizate pentru tratamentul pacienților cu transformare Richter.
HSCT alogen poate fi de asemenea, luat în considerare dupa un răspuns la terapia inițială la pacienți cu transformare Richter. Într-un studiu comparativ nerandomizat, rata estimată cumulată de supraviețuire la 3 ani a fost semnificativ mai mare (75%), pentru pacienții care au suferit un HSCT alogen dupa obtinerea RC sau RP la tratamentul  initial, comparativ cu cei care au raspuns la tratamentul initial, dar nu au primit HSCT alogen, sau care au primit un HSCT alogen pentru transformare Richter, boala recidivata sau refractara(75% față de 27% și 21%).
HDT/ASCR poate fi, de asemenea, un tratament adecvat pentru pacienții cu transformare Richter, care au răspuns la terapia inițială, dar nu sunt candidati pentru HSCT alogen din cauza vârstei, co-morbiditățiilor sau lipsei unui donor adecvat.
Pacienții cu histologie de limfom Hodgkin  ar trebui sa primeasca un regim standard utilizat pentru tratamentul limfomului Hodgkin. Alte transformări, incluzand LLC cu creșterea prolimfocitelor (LLC-PL) sau LLC accelerată (prezența centrelor de proliferare extinsa sau o rată ridicată de proliferare) sunt asociate cu o boala mai agresiva si gestionarea optima nu a fost stabilita.
Protocoale terapeutice
Terapia specifica include:
             –  Chimioterapia
             –  Terapia cu anticorpi monoclonali
             –  Corticoterapia
             –  Radioterapia
Aceste modalitati terapeutice pot ameliora simptomele si prelungi viata.
Supratratamentul este mai periculos decat subtratamentul.
Pacientii care se prezinta cu LLC tip B tipica , fara nicio manifestare clinica de boala in afara de limfocitoza si invazie medulara(Rai 0 si Binet A) pot fi urmariti fara terapie specifica. Acesti pacienti au o supravituire medie > 10 ani si unii pacienti nu vor necesita tratament niciodata pentru boala lor.
Pentru pacientii in stadii intermediare de boala(Rai I si II sau Binet B)  manifestata prin hepatomegalie si/sau splenomegalie, cu un numar adecvat de limfocite si asimptomatici se poate temporiza tratamentul specific. Supravietuirea medie a acestor pacienti este de 7 ani.  Majoritatea vor necesita tratament in urmatorii ani de urmarire.
Pacientii care se prezinta in stadii avansate de boala Rai III si IV sau Binet C vor necesita tratament specific de la diagnostic. Supravietuirea la acesti pacienti este de numai 1,5 ani.
Trebuie reamintit ca manifestarile imune din LLC tip B trebuiesc tratate independent de terapia specifica antileucemica. Corticoterapia pentru citopeniile autoimune(anemie, trombopenie autoimuna) si terapia cu γ-globulina pentru pacientii cu hipogamaglobulinemie trebuie sa fie utilizate indiferent daca se administreaza sau nu terapia specifica antineoplazica.
Chimioterapia  Pacientii cu boala cu risc intermediar(Rai I-II  sau Binet B pot beneficia de terapie daca prezinta semne de progresie a bolii sau devin simptomatici. Numarul absolut al limfocitelor nu constituie o indicatie daca nu depaseste 200.000-300.000/μl sau nu apar simptome datorita leucostazei.
Indicatiile pentru initierea tratamentului includ: prezenta simptomelor constitutionale(oboseala, scadere ponderala, transpiratii profuze, febra fara infectie), afectare grava organica, boala voluminoasa progresiva, (hepatosplenomegalie), insuficienta medulara progresiva cu agravarea anemiei si trombopeniei, anemie sau trombocitopenie autoimuna neresponsiva la corticoterapie. Prezenta sau absenta del(17p) si del(11q) ca si varsta pacientului ajuta la recomandarea tratamentului.
LLC cu risc scăzut(anterior Rai stadiul 0) și cu risc intermediar (anterior stadiile Rai I și II), ar trebui sa fie observate la pacienții cu nicio indicație de tratament.
LLC cu grad ridicat de risc (anterior Rai stadiile III și IV), ratele globale de supravietuire pentru toate tratamentele recomandate sunt similare; terapiile trebuie alese pe baza caracteristicilor pacienților și a toxicitatii.  Este de preferat terapia pe baza de fludarabina.
A.    Terapie bazată pe fludarabină
Regimurile care conțin fludarabină includ FCR (fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab) și FR (fludarabină și rituximab). Ambele regimuri sunt administrate la fiecare 28 de zile, împreună cu profilaxia bolii infecțioase .
1.    FCR
Ciclul 1:
Rituximab 375 mg/m2 IV la 50 mg/h (crește cu 50 mg/oră la 30 min, până la 400 mg/h) în ziua 1 plus
Ciclofosfamidă 250 mg / m2 IV timp de 10-30 min, în zilele 1-3, plus
Fludarabină 25 mg/m2 IV timp de 20-30 minute în zilele 1-3
Repeta la 28 de zile
 ciclurile 2-6: doza de rituximab este crescută la 500 mg / m2;
Rituximab 500 mg / m2 IV la 50 mg/h (crește cu 50 mg/oră la 30 de minute, până la  400 mg/h) în ziua 1, plus
Ciclofosfamidă 250 mg/m2 IV timp de 10-30 min, în zilele 1-3, plus
Fludarabină 25 mg/m2 IV timp de 20-30 minute în zilele 1-3
Repeta la 28 de zile
Răspunsurile la FCR sunt:
răspuns global – 95%
răspuns complet – 70%
răspuns aproape parțial – 10%
răspuns parțial – 15%
Durata de răspuns – 69% la 4 ani
Considerații privind modificarea tratamentului includ următoarele:
În cazul în care numărul absolut de neutrofile (ANC) este < 1000/mm3  și / sau nivelurile de trombocite sunt < 80.000 / mm3 se întârziere terapia 1 săptămână
Dacă parametrii rămân sub prag sau o infecție majoră se dezvolta, se reduce fludarabină până la 20 mg/m2 și ciclofosfamidă 200 mg/m2
Dacă este necesară reducerea în continuare a dozei, fludarabina poate fi redusă la 15 mg/m2 și ciclofosfamidă poate fi redusă la 150 mg/m2
2.    FR
Ciclul 1:
Rituximab 375 mg / m2 IV în zilele 1 și 4 plus
Fludarabină 25 mg / m2 IV timp de 20-30 minute în zilele 1-5
Ciclurile 2-6:
Riruximab 375 mg /m 2 IV în ziua 1 plus
Fludarabină 25 mg / m2 IV timp de 20-30 minute în zilele 1-5
B.    Terapia pe baza de pentostatină
Regimul PCR (pentostatin, ciclofosfamida și rituximab) este administrat la fiecare 21 de zile cu suport de factor de creștere și profilaxia bolii infectioase.
3.    PCR
Cicluri 1-6 constau din:
Rituximab 375 mg/m2 IV in ziua 1 plus
Ciclofosfamida 600 mg/ m2 IV timp de 15-60 minute în ziua 1 plus
Pentostatin 4 mg / m2 IV timp de 20-30 minute în ziua 1
Repeta la 21 de zile
Răspunsurile la PCR sunt:
răspuns global – 95%
răspuns complet – 42%
răspuns aproape parțial – 27%
răspuns parțial – 27%
Durata de răspuns – 50% la 32 de luni
Indicații pentru abtinerea de la tratamentul cu PCR sunt:
Nivelul creatininei este > 2 mg / dl sau a crescut cu 20% față de valoarea inițială
Orice toxicitate de gradul 2-4 de toxicitate care se dezvoltă
C.    Terapia pe baza de bendamustine
Regimul BR (bendamustine si rituximab) este aministrat la fiecare 28 de zile.
Ciclul 1 :
Rituximab 375 mg / m2 IV in ziua 1, plus
Bendamustină 70 mg / m2 IV în zilele 1-2
Repeta la 28 de zile
Ciclurile 2-6:
Rituximab 500 mg / m2 IV in ziua 1, plus
Bendamustină 70 mg / m2 IV în zilele 1-2
Repeta la 28 de zile
D.    Terapia cu alemtuzumab
Alemtuzumab a fost aprobat pentru utilizare in LLC cu rate de raspuns superioare in comparatie cu clorambucil. Premedicatie cu acetaminofen și difenhidramina; La 8 zile după primul tratament începe  profilaxia bolii infectioase cu trimetoprim/sulfametoxazol și valaciclovir.
Regimul cu alemtuzumab este:
Ziua 1 – Alemtuzumab 3 mg IV în 100 ml de 0,9% NaCI infuzat timp de 2 ore
Ziua 2 – Alemtuzumab 10 mg IV în 100 ml de 0,9% NaCl infuzat timp de 2 ore (doza maximă care poate fi administrata SC dacă accesul IV se pierde)
Ziua 3 sau 5 – Alemtuzumab 30 mg iv în 100 ml de 0,9% NaCl infuzat timp de 2 ore
Întreținere – LMV (luni / miercuri / vineri) schema in functie de toleranta timp de până la 12 săptămâni
E.     Terapia cu clorambucil
Regimuri pe baza de chlorambucil sunt:
Clorambucil 40 mg/m 2 PO în ziua 1; la fiecare 28 de zile  pentru maxim de 12 cicluri  sau
Clorambucil 0,3 mg/ kg PO zilele 1-5 zile; la fiecare 28 de zile sau
Clorambucil 0,1 mg/ kg PO zilnic; la fiecare 28 zile, până la progresia bolii
F.        Obinutuzumab cu Clorambucil sunt indicate pentru LLC netratate anterior. Se administreaza sase cicluri de  tratament la 28 de zile.
Ciclul 1:
Ziua 1 – Obinutuzumab 100 mg IV plus Clorambucil 0,5 mg/kg PO
Ziua 2 – Obintuzumab 900 mg IV
Ziua 8 – Obintuzumab 1000 mg IV
Ziua 15 – Obintuzumab 1000 mg IV plus Clorambucil 0,5 mg/kg PO
Cicluri 2-6:
Ziua 1 – Obinutuzumab 1000 mg IV plus Clorambucil 0,5 mg/kg PO
Ziua 15 – Clorambucil 0,5 mg/kg PO
Se administreaza sase cicluri de  tratament la 28 de zile.
G.    Ofatumumab
Ofatumumab este indicat în asociere cu clorambucil pentru tratamentul LLC netratate anterior, la pacienții pentru care terapia bazată pe baza de fludarabina este considerat inadecvata; este de asemenea indicata în LLC refractare la fludarabină și alemtuzumab. Premedicatie la toți pacienții cu acetaminofen PO, antihistaminic PO sau IV și tratament cu corticosteroizi IV.
La pacienții netratați anterior,
ciclul 1:
Ofatumumab: 300 mg IV în ziua 1, urmată de 1000 mg în ziua 8
Repeta la 28 de zile
Ofatumumab 1000 mg IV în ziua 1 pentru minim trei cicluri sau până la cel mai bun răspuns sau maxim 12 cicluri.
La  LLC recurente sau progresive.
Tratamentul cu ofatumumab poate fi prelungit ca agent unic pentru pacienții care sunt în răspuns complet sau parțial, după cel puțin 2 linii de tratament pentru LLC recurente sau progresive.
Pentru această situație, regimul este:
Ofatumumab: 300 mg IV in ziua 1, urmată de 1000 mg iv în ziua 8, iar apoi dupa 7 săptămâni
Ofatumumab 1000 mg IV la 8 saptamani, maxim 2 ani.
La pacienții cu LLC refractară la fludarabină și alemtuzumab, regimul ofatumumab este următoarea:
Doza 1: Ofatumumab 300 mg IV, urmat de 7 zile pauza
Dozele 2-8: Ofatumumab 2000 mg IV la 7 zile, șapte doze, urmate de 4 săptămâni pauza,
Dozele 9-12: Ofatumumab 2000 mg IV la 4 săpt, 4 doze
H.    Terapia cu Ibrutinib
Ibrutinib 420 mg/zi PO până când apare toxicitate inacceptabilă sau progresia bolii.
Ibrutinib este indicat pentru LLC la pacienții care sunt netratati sau care au fost tratați anterior. De asemenea, este indicat pentru pacienții cu deleție în cromozomul 17 (del 17p LLC), care este asociata cu răspunsuri slabe la tratamentul standard. Doza este de 420 mg (trei capsule de 140 mg) PO zilnic, până când apare toxicitate inacceptabilă sau progresia bolii.
I.      Terapia cu Idelalisib
Idelalisib 150 mg de două ori pe zi PO
Idelalisib este un inhibitor delta phosphoinositide 3-kinazei(PI3K) indicat pentru utilizare in asociere cu rituximab pentru tratamentul LLC recidivat. Doza inițială este de 150 mg de două ori pe zi PO; ajustări ale dozelor sunt adesea necesare în cazul în care apar fenomene toxice.
I .Tratamentul pentru pacienții  ≥ 70 ani sau pacienții care sunt mai tineri, cu comorbidități, dar fără deletia 11q sau 17p
Opțiunile de tratament includ următoarele:
1.regim BRBendamustina 70-90 mg/m² în zilele 1-2, plus
                        Rituximab 375 mg/mp2 pe zi 1 pentru ciclul 1, apoi 500 mg/mp pe zi 1 pentru cicluri de 2-6;
                       La fiecare 28 de zile pentru până la șase cicluri sau
2.Clorambucil cu sau fara prednison: clorambucil 10 mg/m2/zi PO pentru 7 zile sau 40 mg/m2 PO la 4 saptamani pentru 12 cicluri sau
3.Ciclofosfamida si prednison, cu sau fără rituximab
4.FCR doza redusă
5.Alemtuzumab: 30 mg IV timp de 2 ore; de trei ori pe săptămână, în zile alternative, pentru un maxim de 12 săptămâni
II. Tratamentul pentru pacienți < 70 ani sau pacienții care sunt mai în vârstă, fără comorbidități și fără deletia 11q sau 17p
Regimul FCR, PCR sau BR pot fi utilizate pentru acești pacienți.
1.Regimul FCR
Fludarabină 25 mg/m2/zi iv în zilele 1-3, plus
Ciclofosfamida 250 mg/m2/zi iv în zilele 1-3, plus
Rituximab 375 mg/m2 IV în ziua 1 a ciclului 1 și 500 mg / m2 iv in ziua 1 a ciclurilor 2-6; la care se adauga
Alopurinol 300 mg PO zilnic în zilele 1-7 pentru ciclul 1 plus
Trimetoprim/sulfametoxazol PO X2/zi, de trei ori pe săptămână, plus
Valaciclovir 500 mg PO zilnic
Regimul FCR este administrat la fiecare 4 săptămâni, timp de șase cicluri:
2.Regimul PCR:
Pentostatin 2 mg/m2 IV in ziua 1 a ciclurilor 1-6, plus
Ciclofosfamida 600 mg/m2 iv in ziua 1 a ciclurilor 1-6, plus
Rituximab 100 mg/m2 IV în ziua 1 și 375 mg / m2 iv în zilele 3 și 5 pentru ciclul 1  apoi
Rituximab 375 mg / m2 iv in ziua 1 pentru cicluri 2-6; la fiecare 3 saptamani pentru 6 cicluri; la care se adauga
Alopurinol 300 mg PO zilnic, în zilele 1-15 din ciclul 1, plus
Support cu filgrastim plus trimetoprim/sulfametoxazol 1 PO X 2/zi de 3 ori pe săptămână, timp de 1 an, plus aciclovir 800 PO X 2/zi pentru 1 an
Regimul PCR este administrat timp de șase cicluri.
3.Regimul BR
Bendamustine 90 mg/m² IV, în zilele 1-2, plus
Rituximab 375 mg/ mp IV pentru primul ciclu și 500 mg / m IV pentru ciclurile următoare.
Regimul BR este administrat la fiecare 28 zile timp de maxim șase cicluri.
III. Recomandări de tratament pentru pacienții cu del (17p)
Desi acesti pacienti au un prognostic prost și nu există nici un standard clar de ingrijire; se sugerează următoarele regimuri (în ordinea preferinței), ca tratament de prima linie:
-Ibrutinib
-HDMP (doze mari de metilprednisolon) plus rituximab
-FCR
-FR
-Obinutuzumab plus clorambucil
-Alemtuzumab, cu sau fără rituximab
Rituximab și alemtuzumab
Rituximab 375 mg / m2 IV săptămânal timp de 4 săptămâni; prima doză de rituximab este împărțit în doua doze 100 mg / m2 IV în ziua 1 și 275 mg / m2 IV administrat în ziua 2 plus
Alemtuzumab cu o doza de încărcare IV de 3 mg, 10 mg și 30 mg în trei zile consecutive în timpul săptămânii 1, urmată de o doză de 30 mg iv în zilele de 3 și 5 in săptămânile 2-4
Pacientii ar putea primi un al doilea ciclu la 28 de zile, în funcție de răspuns și efectele toxice.
Pentru deletia 11p, pacienții au un prognostic mai prost; se ia în considerare tratamentul cu un agent alkylant ca terapie de primă linie
Pentru deletia 13p izolata, pacienții au un prognostic mai bun.
Pacienții cu boala cu IgVH mutanta  au un prognostic mai bun decat cei cu boala IgVH nemutantă. In general, expresia ZAP 70 (< 20%) și/sau CD38 ( < 30%) este nefavorabilă, dar ambele au fost inconsecvent corelate cu prognosticul.
IV. Recomandări de tratament pentru pacienții cu LLC del (11q)
Pacienți ≥70 ani sau mai tineri cu comorbidități
Opțiunile de tratament la acești pacienți sunt următoarele:
1.       Clorambucil, cu sau fără prednison (dacă este utilizat prima linie): clorambucil 30 mg/m 2 PO, în ziua 1 plus prednison 80 mg PO zilnic în zilele 1-5; la fiecare 2 săptămâni sau
2.       regim BR: Bendamustine 70-90 mg/m2 IV în zilele 1-2, plus
                               Rituximab 375 mg / m2 IV în ziua 1 pentru ciclul 1, apoi 500 mg / m2 iv în ziua 1
                                   la 28 de zile  pentru maxim șase cicluri.
Pacienți <70 ani sau pacienții care sunt mai în vârstă, fără comorbidități semnificative
Acești pacienți pot fi tratați cu un regim FCR, BR, sau PCR.
Regimul FCR
Fludarabină 25 mg / m2 / zi iv în zilele 1-3, plus
Ciclofosfamida 250 mg / m2 / zi iv în zilele 1-3, plus
Rituximab 375 mg / m2 IV în ziua 1 a ciclului 1, apoi 500 mg / m2 iv in ziua 1 a ciclurilor 2-6;
Alopurinol 300 mg PO zilnic în zilele 1-7 pentru ciclul 1 plus
Trimetoprim/sulfametoxazol  PO X2/zi de 3 ori pe săptămână, plus
Valaciclovir 500 mg PO zilnic
Se administreaza la fiecare 4 săptămâni, timp de șase cicluri.
Regimul de BR
Bendamustină 70-90 mg / m2 în zilele 1-2, plus
Rituximab 375 mg / m2 IV în ziua 1 pentru ciclul 1, apoi 500 mg / m2 iv in ziua 1
Se administreaza la fiecare 28 de zile maxim șase cicluri.
Regimul de PCR
Ciclofosfamida 600 mg / m2 IV timp de 15-60 minute în ziua 1 plus
Pentostatin 4 mg / m2 IV timp de 20-30 de minute pe zi 1, ciclurile 1-6
Rituximab 375 mg/m2 IV in ziua 1 pentru cicluri de 2-6
Se administreaza la fiecare 21 de zile, cu factor de creștere și profilaxie cu antibiotice, timp de șase cicluri.
Terapia de sustinere pentru pacienții cu LLC
Infecţii
Pacienții cu LLC sunt predispusi la complicații infecțioase ca urmare a bolii de baza  și a tratamentului cu agenti imunosupresori. Complicațiile infecțioase sunt influențate de reducerea progresiva a nivelurilor de imunoglobuline și sunt mai frecvente la pacientii anterior tratati.
Hipoglobulinemia s-a dovedit a fi prezentă la aproximativ 40% dintre pacienții, cu 3 ani inainte de stabilirea diagnosticului de LLC.  Pacienții puternic tratați anterior care au devenit refractari la fludarabina au o susceptibilitate crescuta la infecții grave. Într-o analiza retrospectiva, 89% dintre pacienții cu LLC refractari la fludarabina au dezvoltat complicații infecțioase care au necesitat spitalizare.  Administrarea de IGIV (pentru infecții recurente și în cazul în care valorile IgG < 500 mg/dl), profilaxia antiinfecțioasa și vaccinările sunt principalele opțiuni disponibile pentru a minimaliza posibilitățile de dezvoltare a complicațiilor infecțioase.
În cadrul studiilor randomizate, IGIV a fost asociata cu o scădere semnificativă în apariția infecțiilor, dar cu nici o imbunatatire in supraviețuirea generala. Profilaxia antibacteriana poate fi o opțiune alternativa utila. Vaccinurile proteinice si conjugate au indus răspunsuri mai bune decât vaccinurile polizaharidice simple. Unele studii  au raportat că blocantii receptorilor histaminici de tip 2 (H2) pot creste raspunsul la vaccin.
La anumiți pacienți (IGIV serice < 500 mg / dL)  cu infecții sinopulmonare recidivante care necesită antibiotice pe cale intravenoasa sau spitalizare, se recomanda monitorizarea nivelurilor IGIV și administrarea IGIV lunar (0,3-0,5 g/kg), pentru a menține nivelul cel mai de jos profilactic, de aproximativ 500 mg/dl. Utilizarea profilaxiei antiinfecțioase este, de asemenea, adecvata pentru gestionarea pacienților care pot fi sensibili la anumite infecții cauzate de un regim de tratament administrat.
Profilaxia antivirala si anti-pneumocistis este recomandată pentru pacienții care primesc analogi de purina și/ sau alemtuzumab pe perioada tratamentului și după aceea. Aciclovir sau echivalente sunt recomandate pentru infectia cu virusul herpes și sulfametoxazol trimetoprim sau echivalent sunt recomandate pentru profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis (PCP).
Vaccin gripal anual si vaccinul pneumococic (la fiecare 5 ani) este recomandat pentru toti pacientii. Trebuie evitate toate vaccinurile vii. Pacienții cu LLC tind sa aiba un raspuns slab la vaccinul gripal si ar trebui să fie sfătuiți să aibe grije  în timpul sezonului de gripa.  Purtatorii  virusului hepatitei B (VHB) cu tumori maligne limfoide au risc ridicat de reactivare a VHB si a bolii, în special pentru pacienții tratați cu anticorpi monoclonali CD20 (de exemplu, rituximab, ofatumumab) sau HDMP(high dose metilprednisolon).
Reactivarea Citomegalovirus (CMV) este un eveniment infecțios bine documentat la pacienții care au primit tratament cu alemtuzumab, care apare la 25% din pacienti. Deși abordarea standard in monitorizarea și gestionarea CMV rămâne în dezbatere, practica actuala include utilizarea ganciclovirului profilactic (oral sau IV) dacă viremia CMV este prezenta inainte de tratamentul cu alemtuzumab  sau utilizarea preventiva a acestor medicamente atunci când încărcătura virală este în creștere în timpul terapiei.
Clinicienii ar trebui să fie conștienți de riscul ridicat de reactivarea CMV la  pacienții cu LLC tratați cu regimuri conținând alemtuzumab. Monitorizarea prezenței antigenelor CMV, folosind în mod regulat reacția cantitativă PCR este un mod eficient pentru gestionarea reactivarii CMV.   Se recomandă supravegherea de rutină pentru viremia CMV (la fiecare 2-3 săptămâni) pe durata tratamentului cu alemtuzumab și timp de 2 luni după finalizarea tratamentului.
Citopenii autoimunitare
Anemia hemolitică (AIHA), trombocitopenia mediata imun, de asemenea, cunoscuta sub numele de purpura trombocitopenică imună (ITP) și aplasia eritroblastica pură (APCR) sunt cele mai frecvente citopenii autoimune la pacienții cu LLC.
Evaluarea maduvei hematogene este recomandată pentru a confirma diagnosticul citopeniilor autoimmune.
AIHA este cea mai comună formă de citopenie autoimuna. Cu toate ca testul antiglobulinic direct a fost utilizat pentru diagnosticarea AIHA, majoritatea pacienților cu AIHA au test antiglobulinic direct negativ; markeri suplimentari, cum ar fi haptoglobina scazuta, reticulocite si LDH crescute sunt necesare pentru a confirma diagnosticul de AIHA. Pacienții cu boală avansată, IGHV nemutanta, nivelul de beta-2microglobulina serica crescuta și expresie crescuta a ZAP-70 sunt de asemenea la un risc mai mare de a dezvolta AIHA. Terapia cu analogi de purina a fost asociata cu AIHA. Studii recente au raportat o incidență mai mare a AIHA la pacienții tratați cu fludarabina sau clorambucil, comparativ cu cei care au primit polichimioterapie pe baza de fludarabina. AIHA nu ar trebui să împiedice utilizarea terapiei combinate conținând fludarabina, iar pacienții trebuie să fie observati cu atenție. În cazul AIHA severe, terapia cu fludarabina trebuie întreruptă și utilizarea ulterioară a agentului ar trebui să fie evitata.
ITP la pacienții cu LLC este asociata cu o supravietuire mai proasta, independent de variabilele clinice obisnuite de prognostic. Intr-un studiu italian recent, leucocitoza mare, IGHV nemutantă, test antiglobulinic pozitiv și pozitivitatea ZAP-70 au fost asociate cu aparitia PTI la pacienții cu CLL.  AIHA și ITP pot fi tratate cu corticosteroizi, în cele mai multe cazuri.
IGIV, cyclosporina și splenectomia trebuie să fie utilizate  Ia cazurile refractare la steroizi.
Rituximab a fost, de asemenea, eficace pentru tratamentul pacienților cu citopenii autoimmune.
Mai recent, agenti sintetici like thrombopoietin  cum ar fi romiplostim și eltrombopag au arătat rezultate promițătoare  în tratamentul trombocitopeniei asociate cu ITP.
Ambele medicamente romiplostim si eltrombopag sunt aprobate de FDA pentru tratamentul  trombocitopeniei la pacienții cu PTI, care este refractara la steroizi, IGIV și splenectomie.
APCR(aplazia rosie pura) este mai puțin frecventa la pacienții cu LLC.  APCR poate fi gestionata cu corticosteroizi, ciclofosfamidă, ciclosporină sau globulina anti-timocitara. Corticosteroizii tind să fie mai puțin eficace în APCR decât în ITP sau AIHA. În cazurile foarte refractare, HSCT alogen poate fi necesar. Evaluarea parvovirusului B19 este recomandata pentru toti pacienții cu APCR, deoarece pacienții cu dovezi de infectie cu parvovirus B19, de obicei raspund bine la IVIG.
Reacții de exacerbare tumorala
Reacțiile de exacerbare tumorala au fost raportate frecvent la pacienții cu LLC tratati cu lenalidomidă. În studii de faza  II  ale lenalidomid in monoterapie în LLC recidivanta/refractară, exacerbarea tumorii a avut loc la aproximativ 30% până la 60% din pacienti.  O incidență mai mare (aproximativ 50-90%) a fost raportată în cazul in care s-a folosit in linia I-a de tratament, cu toate că aceste reacții au fost limitate la gradul 1 sau 2. Reactia de exacerbare  tumorală este observată în mod tipic ca marirea dureroasa a ganglionilor limfatici și poate fi însoțită de limfocitoză, de marirea splinei, febra, erupții cutanate și/sau dureri osoase. Reactia de exacerbare tumorala a fost mai frecventă printre pacientii cu ganglioni limfatici mariti de la diagnostic, cu dimensiune mai mare (> 5 cm). ​​Pentru pacienții care prezintă reacții de exacerbare tumorala în timpul tratamentului cu  regimuri conținând lenalidomida se recomandă utilizarea steroizilor pentru a gestiona marirea si inflamatia ganglionilor limfatici și antihistaminice pentru a gestiona erupțiile cutanate/ pruritul. Pentru pacienții cu adenopatii voluminoase (> 5 cm) înainte de începerea tratamentului,  profilaxia reactiei de exacerbare cu steroizi poate fi luata în considerare pentru primele 10 până la 14 zile de tratament. Reacția de exacerbare  tumorala este în general rara, în cazul în care se initiaza tratamentul cu un anticorp monoclonal CD20 cu cel puțin 1 săptămână înainte de începerea lenalidomidei pentru acei pacienți tratați cu regimul combinat.
Tromboembolism venos
Lenalidomida a fost asociata cu un risc crescut de tromboembolism venos(tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară) la  pacienții cu sindroame mielodisplazice sau mielom multiplu, în special atunci când este  combinata cu dexametazona sau cu agenti chimioterapici. Se recomanda ca pacientii cu mielom multiplu tratați cu lenalidomide  sau regimuri combinate ce conțin thalidomide sa primeasca tratament anticoagulant profilactic cu  heparina cu greutate moleculară mica sau warfarina pentru a preveni thromboembolismul venos. Tratamentul cu lenalidomidă poate fi, de asemenea, asociat cu evenimente tromboembolice venoase la pacienții cu LLC, dar tratamentul anticoagulant profilactic de rutină nu este în prezent indicat. Profilaxia cu doze mici de aspirină zilnic (81 mg pe zi) poate fi luata în considerare la pacienții cu un număr extrem de mare de trombocite la momentul initial.
Sindromul de liză tumorală
Pacienții cu LLC si numar mare de limfocite in sânge, ocazional, pot prezenta  sindromul de liză tumorală și trebuie să fie tratati.
Criterii de răspuns
În practica clinică, evaluarea răspunsului implică atât examinarea fizică cat și evaluarea parametrilor de sânge.
Pentru un răspuns complet (CR), toate criteriile următoare trebuie îndeplinite (la cel puțin 2 luni de la terminarea tratamentului): numărul de limfocite in sangele periferic < 4 x 109 / l; absența limfadenopatiei (ganglionii palpabili trebuie să fie ≤ 1,5 cm în diametru); absența splenomegaliei sau hepatomegaliei; absența simptomelor constituționale (pierdere în greutate, oboseală semnificativă, febră, transpirații nocturne); și normalizarea hemogramei fără support cu factor de creștere (neutrofilele > 1,5 x 109 / l, trombocite > 100 x 109 / l, hemoglobin > 11 g / dl).
Pentru un răspuns parțial (PR), cel puțin 2 din următoarele criterii trebuie să fie întâlnite cu o durata de cel puțin 2 luni: reducera cu cel puțin 50% din valoarea inițială a numărului de limfocite din sângele periferic,  reducerea cu cel putin 50% a limfadenopatiei(bazată pe suma produselor mai multor ganglioni afectati), a hepatomegaliei și/sau splenomegaliei; în plus, cel puțin unul din constantele hemogramei(leucocite, trombocite sau hemoglobin) trebuie sa se normalizeze sau sa creasca cu ≥ 50% din valoarea inițială, timp de cel puțin 2 luni.
Boala progresiva cuprinde oricare dintre următoarele caracteristici: crestere cu cel puțin 50% față de valoarea inițială a numărului de limfocite, limfadenopatiei, hepatomegaliei sau splenomegaliei, apariția oricăror leziuni noi, sau apariția citopeniilor atribuite bolii (scadere ≥ 50% față de valoarea initiala a numărului de trombocite, scadere > 2 g/dl față de valoarea inițială a hemoglobinei) .
Boala stabila  include  pacienții care nu au boala progresiva, dar nu îndeplinesc criteriile pentru un RC sau PR.
Recidiva   este definită ca o dovada de progresie a bolii dupa o perioadă de 6 luni sau mai mult dupa un RC  sau PR initial.
Boala refractara este definită ca incapacitatea de a obtine un răspuns sau progresia bolii în termen de 6 luni de la data ultimului treatment.
Computer Tomografia  este de dorit in studiile clinice pentru evaluarea adenopatiei și a invaziei organelor. În plus, o evaluare a măduvei osoase trebuie efectuata pentru a confirma un RC (< 30% limfocite, morfologie normocelulara, absența ganglionilor limfatici), în cazul în care sunt îndeplinite toate celelalte criterii pentru RC clinic. Pacienții care îndeplinesc criteriile pentru un RC (inclusiv evaluarea măduvei osoase), dar prezinta citopenii persistente datorate toxicitatii tratamentului, ar trebui să fie considerati ca au obtinut un RC cu  recuperare incompleta a măduvei(RCI) .
Aceste criterii de răspuns au fost recent revizuite pentru a anticipa mai precis rezultatul pentru pacienții cu LLC tratați cu agenti imunomodulatori și inhibitori de molecule mici kinazici (ibrutinib și idelalisib). Tratamentul cu agenți imunomodulatori, cum ar fi lenalidomida determina o reacție de exacerbare a tumorii (TFR), caracterizata prin marirea dureroasă a ganglionilor limfatici și limfocitoză, erupții cutanate și dureri osoase; TFR a fost corelată cu răspunsul clinic la pacienții cu LLC tratați cu lenalidomide. In mod similar, utilizarea inhibitorilor cu molecule mici ai caii de semnalizare BCR(ibrutinib si idelalisib) au ca rezultat o creșterea tranzitorie inițială a limfocitelor care rezultă din redistribuirea sau eliberarea de celule leucemice din ganglionii limfatici in sangele periferic.
Remisiunea partiala cu limfocitoza  La majoritatea pacienților tratati cu ibrutinib, limfocitoza se rezolva în termen de 8 luni, dar la un subgrup de pacienți  limfocitoza s-a mentitnut mai mult de 12 luni. Limfocitoza prelungită în urma tratamentului cu ibrutinib reprezintă persistența unei clone inactive și nu prezice o recidiva timpurie.
Având în vedere aceste constatări, pentru pacienții care au primit idelalisib și ibrutinib, criteriile de răspuns revizuit propuse de Cheson et al permite o noua categorie de raspuns  „PR cu limfocitoză,” care include pe cei cu un raspuns clinic (reducerea ganglionilor limfatici si a splenomegaliei) cu limfocitoză persistenta(în absența altor indicatori de preogresie a bolii) .
Boala minima reziduala (MRD) negativa determinată în sângele periferic după terminarea tratamentului apare ca un predictor important al eficacitatii tratamentului. In analiza combinata a doua studii de faza III, printre pacienții care au obtinut RC, a existat diferență semnificativă statistic în supravietuirea fara progresie(PFS) intre pacientii cu MRD-negativa și MRD-pozitiva (69,2 luni fata de 40,4 luni;). Persistența splenomegaliei post-tratament ca unica anomalie la pacientii cu MRD-negativa nu a avut nici o influență negativă asupra PFS. Aceste rezultate susțin utilizarea MRD pentru evaluarea răspunsului.
Prognostic
În ultimii zece ani, s-au identificat si evaluat numeroși factori la pacienții cu LLC, care pot oferi informatii prognostice utile dincolo de stadializarea clinica. Acești factori includ markeri serici, cum ar fi timidin kinaza și beta-2 microglobulina, markeri genetici incluzand statusul mutațional IGHV și anomaliile citogenetice detectate prin FISH [de exemplu, del (13q), del (11q), del (17p)], expresia CD38, expresia /metilarea CD49d și ZAP-70)
1.Mutatia IGHV(immunoglobulin heavy-chain variable)
Statusul mutațional al IGHV este un predictor important al rezultatelor de supravietuire în LLC;
IGHV nemutanta (≥ 98% omologie in secventa nucleotidelor cu secventa genei din linia germinativă) este asociata cu un prognostic prost si in mod semnificativ a scazut supravietuirea, comparativ cu cazurile cu IGHV mutant, indiferent de stadiul bolii. In plus, uitilizarea genei VH3-21 a fost asociata cu rezultate proaste, indiferent de statusul mutational. IGHV nemutantă sau utilizarea VH3-21 s-a dovedit a fi predictor independenti de interval fără tratament mai scurt și / sau supravietuire mai scurta, chiar și în cazul anomaliilor genomice cu risc ridicat.
Evaluarea mutațiilor somatice IGHV prin testul reactiei de polimerazare(PCR)  s-a dovedit a fi un instrument extrem de fiabil și instrument important de prognostic pentru pacientii cu LLC. Pacientii cu IGHV mutant, care este prezent in aproximativ 60% dintre pacienti cu LLC, au un interval fără tratament prelungit semnificativ, durata de remisiune mai lunga și supraviețuirea globală (OS) prelungita. Acești pacienți au o incidență foarte scăzută a evoluției clonale sau transformarii la o histologie agresiva. Statusul mutațional IGHV nu variază în timp și poate servi ca marker de încredere pentru estimarea pe termen lung a rezultatelor bolii.
2. Lantul Zeta–asociat Protein Kinazei de 70 kDa și statutul său de metilare[ZAP-70(zeta-chain-associated protein kinase)
Zeta-lantul asociat protein kinazei de 70 kDa (ZAP-70) este o tirozin kinază intracelulara, care este de obicei asociată cu dezvoltarea celulelor T si semnalizarea receptorului celular T(TCR).  Exprimarea ZAP-70 în limfocitele B din LLC oferă un avantaj de supraviețuire prin semnale intrinseci și extrinseci mediate prin BCR. Evaluarea citoplasmatica a ZAP-70 in limfocitele B din LLC  prin flux citometrie se corelează puternic cu statusul mutational IGHV și rezultatele clinice, si expresia ZAP-70 ≥ 20% este predictiva de rezultate proaste. Evaluarea de rutina a ZAP-70 nu este recomandata de NCCN ca un marker de prognostic în afara
studiile clinice.
3.Exprimarea CD38
CD38 este o glicoproteină transmembranară de 45 kDa, care poate fi detectată pe suprafața celulelor B din CLL prin flux citometrie; un nivel de exprimare  > 30% se coreleaza puternic cu supravietuirea fara progresia bolii (SFP) . Rapoarte mai noi, sugerează faptul că un nivel chiar mai mic al CD38 ar putea avea, de asemenea, un impact prognostic.  Expresia CD38 se modifică cu boala progresiva.
Exprimarea CD38 (< 30% din limfocitele B) și/sau  ZAP-70 (≥ 20% din limfocitele B) au fost asociate cu rate mai mici ale supravietuirii fara progresia bolii (SFP) și supraviețuirii globale (OS).
Printre factorii prognostici evaluati prin flux citometrie (CD38, ZAP-70, și CD49d), CD49d pare a fi cel mai puternic parametru de prognostic și este singurul care este independent de FISH și IGHV.
Pozitivitatea ambelor CD38 și ZAP-70 se corelează cu IGHV nemutantă și au fost sugerati ca potentiali markeri surogat pentru statusul  mutational IGHV.
Expresia CD38 și / sau ZAP-70(zeta-associated protein 70) pot fi determinate folosind IHC, flux citometric sau metilare. Cu toate acestea, standardizarea și reproductibilitatea expresiei ZAP-70 intre laboratoare rămâne o provocare. Evaluarea exprimarii proteinei ZAP-70 nu este recomandată în afara contextului studiilor clinice. Prin urmare, în practica clinică, testarea mutatiei IGHV este recomandată pe baza reproductibilitatii și disponibilitatii.
4.Anomaliile citogenetice pot fi detectate prin FISH in peste 80% din pacientii cu LLC netratati. Anomalia cea mai frecventa este del(13q) detectata la 55% ca singura anomalie, urmata de del (11q) la 18%, trisomia 12 la 16%, del(17p) la 7% si del(6q) la 7%.
Pacienţii cu LLC dobândesc alte anomalii citogenetice, detectate prin cariotipare stimulata si analiza FISH, odata cu progresia bolii si mai ales după chimioterapie. Această „evoluție clonală” este predominant observata la pacienții cu IGHV nemutantă si prevesteste o supravietuire proasta și răspuns slab la terapie. De aceea se recomandă repetarea kariotiparii si a FISH stimulate anterior inițierii unei noi linie de tratament.
Deletia (11q) este adesea asociata cu limfadenopatie extensiva, progresia bolii si o SG scurta de 79 luni. Studii recente au aratat ca pacientii cu deletia 11q anterior netratati, raspund bine la terapia cu Ciclofosfamida si Fludarabina, sugerand ca aditia agentului alkilant la fludarabina poate depasi semnificatia prognostica proasta a deletiei 11q.
Deletia (13q) ca singura anomalie genetica este asociata  cu un prognostic favorabil si o SG mai lunga de 133 de luni.
Deletia del(17p) care reflecta disparitia genei TP53 si care este frecvent asociata cu mutatii in alelele TP53 restante se asociaza cu un prognostic prost, cu un interval liber de tratament scurt, o supravietuire medie scurta in jur de 32 luni si un raspuns prost la chimioterapie.
Anomalii ale TP53 pot fi observate în absența del (17p). Studiile efectuate cu schemele terapeutice cu fludarabină au identificat mutatiile TP53 ca un predictor independent de supravietuire scazuta si rezistenta la chimioterapie. Rezistenta la chimioterapie a fost atribuita prezenței mutației în alelele restante TP53. Astfel, prezența mutatiei TP53 prezice supravietuire si rezultate proaste independent de statusul cromozomial 17p. Mutația în TP53 a fost asociată cu o scădere semnificativă a SFP și OS, indiferent de tratamentul cu FCR sau FC.
Mutatii recurente in genele NOTCH1, SF3B1 si BIRC3 au fost observate Ia 4-15% din pacientii cu LLC nou diagnosticati si o incidenta mai mare, de 15%-25% la pacientii cu LLC refractara la fludarabina. S-au raportat ca mutatiile recurente in una sau mai multe gene, incluzand TP53(27,5%), NOTC1( 24,1%),  SF3B1(18,9%)  si BIRC3(15,5%) sunt prezente la mai mult de 70% din pacientii cu LLC refractara la fludarabina. Mutatiile NOTCH1 si SF3B1 sunt predictori de supravietuire scurta la pacientii cu LLC nou diagnosticati sau LLC refractara la fludarabina.
Rosi et al a propus o clasificare in 4 grupe de risc pe baza mutatiilor in genele NOTCH1, SF3B1 si BIRC3 si a anomaliilor citogenetice detectate prin FISH:
-risc inalt: anomalii TP53 si/sauBIRC3 (SV la 10 ani 29%)
-risc intermediar: mutatii NOTC1 si/sau mutatii SF3B1 si/sau del 11q (SV la 10 ani 37%)
-risc scazut: trisomia 12 si toate leziunile genetice de tip wild type (SV la 10 ani 57%)
-risc foarte scazut: numai del 13q (SV la 10 ani 69%)
Datele din studiile clinice prospective au confirmat faptul că mtatiile NOTCH1 și SF3B1 sunt predictori de supravietuire mai scurta la pacientii nou diagnosticati cu CLL sau LLC recidivat sau refractor.
SV si timpul pana la primul tratament pe baza citogeneticii FISH si statusul IGVH
Variabila prognostic
SV in luni
Timpul mediu pana la primul tratament
13q-(numai)
133
92 luni
Trisomia 12
114
33 luni
Citogenetica FISH
Normal
111
49 luni
11q-
79
13 luni
17p-
32
9 luni
IGHV
Nemutant(≥98%)
89
3,5 ani
IGHV
Mutant(< 98%)
>152
9,2 ani
5. Alti markeri prognostici
Lactat dehidrogenază (LDH) și β2-microglobulina sunt markeri validati ușor disponibili de agresivitate si prognostic a bolii.
β2-microglobulina este un marker independent de prognostic pentru durată remisiunii, SFP și OS și un nivel ridicat se observă la pacienții cu boala avansata și extensiva. Nivelul seric crescut al beta-2 microglobulinei a fost dovedit a fi un indicator independent prognostic puternic pentru intervalulu liber de tratament, răspunsul la tratament și supravietuire generala, incluzand pacienții tratați cu prima linie de chimioimunoterapie. Unul dintre avantajele Beta 2 microglobulinei este ușurinta de măsurat prin evaluarea standard de laborator a probelor de sânge. Cu toate acestea, ea este influențată de disfuncția renală.
LDH crescut este asociat cu boala mai agresiva si cu sindromul Richter.
Timpul de dublare al Limfocitelor ar putea fi utilizat ca un instrument pentru a determina prognosticul LLC. Pacientii cu un timp de dublare al limfocitelor de 12 luni sau mai puțin au o supravietuire și o SV fără tratament  foarte proaste.
Timidin kinaza este o enzimă intracelulară importantă; forma solubilă poate fi detectata la pacienții cu LLC și prezice boala stadiu avansat si boala progresiva. Cu toate acestea, testul nu este disponibilă pe scară largă și este rar utilizat în practica clinica de rutina.
Supravietuire
Stadiu Rai
Risc
Supravietuirea in luni
0
scazut
150
I
intermediar
101
II
intermediar
71
III
crescut
19
IV
crescut
19
Ratele de supravietuire la 5 ani:
– 97% pentru risc scăzut,
– 80% pentru risc intermediary,
– 55% pentru risc ridicat;
Ratele de supravietuire la 10 ani:
– 80% pentru risc scăzut,
-52% pentru risc scăzut,
-26% pentru risc scăzut.
Urmarirea
LLC este o boală incurabilă. Prin urmare, se recomandă observarea pe toata perioada vietii pentru toți pacienții. Urmarirea pacienților asimptomatici ar trebui să includă o hemoleucograma și palparea ganglionilor limfatici, a ficatului și a splinei la fiecare 3-12 luni, în funcție de dinamica dezvoltării leucemice. O atenție deosebită trebuie acordată la apariția de citopenii autoimune. Pacienții cu LLC au un risc de 2-7 ori mai crescut de a dezvolta tumori maligne secundare [cancere solide(pulmonar), dar si sindroame mielodisplazice secundare sau leucemie mieloblastică acuta). Transformarea într-un limfom difuz cu celule B (DLBCL) sau limfom Hodgkin (HL) apare la 2% -15% dintre pacienții cu LLC in cursul bolii lor. Diagnosticul trebuie să fie confirmat prin examen histopatologic al unui ganglion limfatic (biopsie sau excizie). O tomografie-CT cu emisie de pozitroni(PET) ar putea fi utila pentru a ghida biopsia.