Ultima actualizare: 20 07 2016           
Cancerul Vezicii Urinare

                                   

Generalitati
Cancerul de vezică urinară este cel mai frecvent cancer urologic.
Cancerul vezical reprezintă 7% din toate cancerele. La bărbati este a 4-a cauză  de boală (7%) după prostată, plămân şi colorect. Aproape toate cazurile de cancer de vezica urinara provin din uroteliu, care este un strat al mucoasei vezicale  cu 3-7 rinduri de celule.
Carcinomul cu celule tranzitionale (uroteliale)
În America de Nord, America de Sud, Europa și Asia, cel mai frecvent tip de tumori uroteliale diagnosticat este carcinomul cu celule tranzitionale(urotelial) (TCC); acesta constituie mai mult de 90% din cazurile de cancer de vezică în aceste regiuni. TCC poate apărea oriunde în tractul urinar, incluzand pelvisul renal, ureter, vezica urinară și uretra, dar se găsește de obicei în vezica urinară. Carcinomul in situ (CIS) este frecvent asociat cu TCC de grad înalt sau TCC extina.
Carcinomul cu celule scuamoase
Carcinomul cu celule scuamoase (SCC) este cel de-al doilea tip celular frecvent asociat cu cancerul de vezica urinara in tarile industrializate. In Statele Unite, aproximativ 5% din cazurile de cancer de vezica urinara sunt SCC. La nivel mondial, cu toate acestea, SCC este cea mai comuna forma de cancer de vezică urinară, reprezentând 75% din cazuri in tarile in curs de dezvoltare.
In Statele Unite, aparitia SCC este a sociată cu inflamația persistentă datorita cateterelor Foley pe termen lung și calculilor urinari, precum și cu infecții. În tarile in curs de dezvoltare, SCC este adesea asociat cu infectia vezicii urinare cu Schistosoma haematobium.
Alte tipuri de cancer de vezică urinară
Aproximativ 2% din cazurile de cancer de vezica urinara sunt adenocarcinoame. Tumorile vezicii urinare primare nonuroteliale sunt extrem de rare și includ carcinomul cu celule mici, carcinosarcomul, limfomul primar si sarcomul. Carcinomul cu celule mici al vezicii urinare justifica doar 0,3-0,7% din toate tumorile vezicii urinare. Carcinoamele uroteliale de grad inalt pot arata diferențiere histologică divergenta, cum ar fi scuamoasa, glandulară, neuroendocrina și caracteristici sarcomatoase.
Fenotipuri
Datele clinice și patologice indică faptul că cel puțin 3 fenotipuri diferite, există în carcinomul urotelial:
•leziuni proliferative cu grad scăzut care se dezvolta in tumori invazive non-muscular; acestea reprezintă aproximativ 80% din cazurile de cancer de vezică
• tumori invazive inalt proliferative, cu o înclinație spre metastazare
• CIS, care poate penetra lamina propria si in cele din urma progreseaza
Evolutie clinica
Cursul clinic al cancerului de vezica urinara este marcat printr-un spectru larg de agresivitate și de risc. Cancerul superficial low-grad de vezica urinara are un risc minim de progresie la moarte; cu toate acestea, cancerul invaziv non-muscular de grad inalt progreseaza frecvent si cancerele invazive in musculara sunt adesea letale.
Hematuria macroscopica nedureroasa este prezentarea clasica a cancerului vezicii urinare care apare la  aproximativ 80-90% dintre pacienți.  Rezultatele examenului fizic sunt adesea neremarcabile. Cistoscopia, citologia și biopsia sunt testele principale de diagnostic.
În momentul prezentării, 55-60% dintre pacienti au boala non-invaziva cu grad scazut, care este de obicei tratata conservator cu rezecția transuretrală a tumorii vezicii urinare (TURBT) și cistoscopie periodica. Agenții intravezicali poate fi administrati în mod selectiv pentru a reduce frecvența recidivelor.
Restul de pacienti au boala de grad înalt, dintre care 50% este invaziv muscular si este tratat de obicei cu cistectomia radicală sau cu terapia trimodala (TURBT urmata de radioterapie concomitenta si chimioterapie sistemica).
Carcinomul in situ (CIS) este gestionat prin TURBT și instilarea de agenti chimioterapici sau agenți  imunoterapici, cel mai frecvent imunoterapie prin vaccinul cu bacil Calmette-Guerin (BCG) in vezica urinara printr-un cateter. Aceste tratamente intravezicale nu sunt eficiente in 20% dintre pacienții la care cancerul a invadat musculatura peretelui vezicii urinare; aceste cazuri necesită cistectomie sau o combinatie de radioterapie si chimioterapie.
Cancerul de vezică urinară are cea mai mare rata de recurenta din toate tumorile maligne. Desi cei mai multi pacienti cu cancer de vezica urinara pot fi tratati cu terapie care menajeaza organul, cei mai multi prezinta, fie recurenta fie progresie, creând o mare nevoie de supraveghere stricta.
Anatomie
Vezica urinara este un rezervor de urină, muscular, extraperitoneal, care se afla in spatele simfizei pubiene in bazin. La domul vezicii se află ligamentul ombilical median, un cordon fibros, care este ancorat la ombilic și care reprezintă uraca obliterata(alantoidă). Ureterele, care transportă urina de la rinichi la vezica urinara, se apropie de vezica urinara oblic si posterosuperior, intrând in trigon (zona dintre creasta interureterala și gâtul vezicii urinare). Orificiile ureterale intravezicale sunt la o distanta de aproximativ 2-3 cm și formează marginile superolaterale ale trigonului. Gâtul vezicii urinare servește ca un sfincter intern, care este sacrificat în timpul unei cistectomii radicale.
La bărbați, veziculele seminale, canalul deferent, ureterul și rectul marginesc zona inferoposterioara a vezicii urinare. Anterior vezicii urinare este spațiul Retzius, care este compus din tesut fibroadipos si fascia prevesicala. Suprafața cupolei(domul) si posterioara a vezicii urinare sunt acoperite de peritoneul parietal, care se reflectă superior la veziculele seminale si se continua cu peritoneul rectal anterior. La femei, reflexia peritoneală posterioara se continua cu uterul si vaginul.
Alimentarea cu sange a vezicii urinare se face în primul rând prin intermediul arterelor iliace interne (hipogastrice), ramificarea in arterele vezicale superioara, mijlocie si  inferioara, care sunt adesea recunoscute ca pediculii lateral și posterior. De asemenea, reteaua arteriala ajunge, prin artera obturatorie și artera fesieră inferioară și la femei, prin intermediul arterelor uterine și vaginale. Drenajul venos al vezicii urinare este o bogată rețea care merge paralel cu vasele arteriale nenumite, dintre care cele mai multe drenează în cele din urmă în vena iliacă internă.
Drenajul limfatic initial din vezica este în primul rând în ganglionii iliaci externi, obturatori, iliaci interni (hipogastrici) și ganglionii iliaci comuni. Dupa drenajul la aceste regiuni pelviene sentinelă, diseminarea poate continua la ganglionii presacrati, paracavi, interaortocavi și lanțurile ganglionilor limfatici-para aortici.
Aproape toate cazurile de cancer de vezica urinara provin din uroteliu, care este un strat de mucoasă compus din  3-7 rinduri de celule ce tapeteaza interiorul musculaturi vezicale.  Carcinomul cu celule scuamoase al vezicii urinare poate implica mai multe sedii; cu toate acestea, peretele lateral și trigonul sunt mai frecvent implicate de această tumora. Toate carcinoamele cu celule mici ale sistemului urinar identificate până în prezent au fost localizate în vezica urinară, cel mai frecvent în cupolă și peretele lateral vezical.
Fiziopatologia
Cancerul de vezică urinară este adesea descris ca fiind un defect de modificare a câmpului policlonal cu recidive frecvente datorită unui potențial sporit de transformare malignă. Cu toate acestea, cancerul  vezicii urinare a fost de asemenea descris ca rezultat din implantarea de celule maligne care au migrat dintr-un sediu afectat anterior. Acesta din urmă apare mai rar și poate reprezenta doar un procent mic de cazuri.
Ar trebui să fie descurajat utilizarea termenului de cancer superficial de vezica urinara. Termenul implică o natură inofensiva, care induce în eroare. Pentru că a fost folosit pentru a descrie tulburări disparate de cancer de vezica urinara papilar cu grad scazut si carcinomul in situ(CIS), Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a recomandat să fie abandonat.
În locul său, ar trebui să fie utilizat termenul de cancer de vezica urinara invaziv non-muscular si calificat cu stadiul adecvat de cancer (de exemplu Ta, T1, Tis). Cancerul vezical stadiul T1 invadează lamina propria, dar nu musculara vezicii urinare. Tumorile high grade T1 asociate cu CIS au un risc relativ ridicat pentru recurenta si progresia bolii (aproximativ 60%).
OMS clasifică cazurile de cancer de vezica urinara in grad scăzut (clasele 1 și 2) sau grad înalt (gradul 3). Tumorile sunt de asemenea clasificate pe modele de creștere: papilar (70%), sesile sau mixte (20%) și nodulare (10%).
Carcinomul cu celule de tranziție
Carcinomul cu celule tranziționale (TCC) provine din celule stem, care sunt adiacente membranei bazale a suprafeței epiteliale. În funcție de modificările genetice care au loc, aceste celule pot urma căi diferite în expresia fenotipului lor.
Cea mai frecventă cale biologică moleculară pentru TCC implica dezvoltarea unei tumori papilare care se proiectează în lumenul vezicii urinare și dacă nu sunt tratate, penetreaza în cele din urmă membrana bazală, invadează lamina propria, iar apoi se continuă în mușchiul vezicii urinare, de unde poate metastaza. Aproape 90% dintre tumorile vezicale cu celule tranzitonale prezintă acest tip de comportament.
Aceasta progresie are loc doar in cancerul de grad inalt. Cancerul cu grad scazut rar progreseaza și sunt considerate a avea o cale moleculara distincta, diferita de cancerele de grad înalt și CIS.
Restul de 10% din TCC urmeaza o cale moleculara diferita si sunt numite CIS.  Acesta este un carcinom urotelial plat, neinvaziv, de grad inalt care se raspandeste de-a lungul suprafeței vezicii urinare și în timp poate progresa la o forma invaziva de cancer care se comportă la fel ca și TCC invazive.
Multe dintre tumorile uroteliale sunt compuse în principal din TCC, dar conțin mici zone de diferențiere scuamoasa, carcinom cu celule scuamoase (SCC) sau adenocarcinom.
Carcinomul cu celule scuamoase(SCC)
SCC vezicii urinare este un neoplasm malign, care este derivat din uroteliu vezicii urinare și are un fenotip pur scuamos. SCC al vezicii urinare este în esență similar cu tumorile cu celule scuamoase care apar în alte organe. Deoarece multe carcinoame uroteliale conțin o componentă minoră cu celule scuamoase, un diagnostic de SCC trebuie interpretat numai în cazul în care tumora este compusa doar din celule scuamoase, fara nici o componentă de carcinom urotelial conventional.
SCC are o tendință mai mica decat carcinomul urotelial de a metastaza la distanta, ganglionar sau vascular.
Forme rare de cancer de vezică urinară
Adenocarcinoamele reprezintă mai puțin de 2% din tumorile primare ale vezicii urinare. Aceste leziuni sunt adesea asociate cu degenerarea malignă a unei rămășițe de uraca persistenta.
Alte forme rare de cancer de vezică urinară includ leiomiosarcom, rabdosarcom, carcinosarcom, limfom si carcinom cu celule mici. Leiomiosarcomul este cel mai frecvent sarcom al vezicii urinare. Rabdomiosarcomul apare cel mai frecvent la copii. Carcinosarcomele sunt tumori foarte agresive care conțin o combinație de elemente mezenchimale și epiteliale. Limfoamele primare ale vezicii urinare apar in submucoasa vezicii urinare. Cu excepția limfoamelor, toate aceste tipuri rare de cancer de vezica urinara au un prognostic nefavorabil.
Carcinomul cu celule mici al vezicii urinare este un neoplasm slab diferențiat, malign care provine din celule stem uroteliale și are expresie variabilă a markerilor neuroendocrini. Morfologic are caracteristici ale carcinomului cu celule mici ale altor organe.
Factorii genetici în patogeneza
Caile moleculare divergente, dar interconectate și suprapuse, sunt probabil responsabile pentru dezvoltarea de tumori ale vezicii urinare neinvazive si invazive. Mutațiile somatice in receptorul 3 al factorului de crestere al fibroblastilor (FGFR-3) si proteinei ​​tumorale p 53(TP53) din celulele tumorale par a fi evenimente moleculare precoce in caile neinvazive si respectiv invazive.
Mutatii in FGFR-3, Ras si PIK3CA apar cu frecventa inalta in tumorile neinvazive, ceea ce duce la suprareglarea Akt și protein kinazei activată de mitogen (MAPK). Pierderea heterozigotismului (LOH) pe cromozomul 9 se numără printre cele mai frecvente modificari genetice in tumorile vezicii urinare si este considerata un eveniment timpuriu.
Un număr mare de modificări genomice au fost detectate cu ajutorul cariotiparii și analizelor comparative de hibridizare genomica (CGH) în carcinomul urotelial. Sunt pierderi comune de 2q, 5q, 8p, 9p, 10q, 18q și  Y. Castiguri de 1Q, 5p, 8q și 17q sunt prezente în mod frecvent si pot fi gasite amplificări la nivel înalt. Cu toate acestea, genele țintă din regiunile amplificări nu au fost identificate în mod concludent.
Alterări ale genei TP53 sunt notate în aproximativ 60% din cazurile de cancer invaziv de vezica urinara. Supraviețuirea fără progresia bolii este semnificativ mai mica la pacientii cu mutatii TP53 si este un predictor independent de deces in randul pacientilor cu cancer de vezica urinara invaziv in musculara.
In plus, modificari in genele retinoblastomului (Rb), PTEN și p16 sunt comune în cancerele invasive de grad inalt. Au fost demonstrate supraexpresia JUN, MAP2K6, STAT3 și ICAM1 și moleculele asociate cu supravietuirea (Bcl-2, caspaza-3, p53 , survivin), precum și insensibilitatea la semnalele anticrestere (p53, p21, p16, OEA).
În stadiile avansate ale bolii, mecanisme multiple pot duce la progresia tumorii.  Printre acestea se numără cele care promovează proliferarea, supraviețuirea, invazia si metastazele, precum și cele care implică deficiențe în repararea leziunilor ADN-ului și gasirea celulelor stemlike.
In plus fata de modificarile celulelor tumorale, micromediul poate promova cresterea tumorii prin influente paracrine, incluzand producerea factorului de creștere vasculo- endotelial (VEGF) și expresia aberanta a E-caderinei. Modificările epigenetice pot bloca genele supresoare tumorale si acestea reprezinta evenimente importante in progresia tumorii.
Etiologie
Până la 80% din cazurile de cancer de vezica urinara sunt asociate cu expunerea la factori de mediu. Consumul de tutun este cea mai frecventa cauza a cancerului de vezica urinara in Statele Unite si este în creștere de importanță în unele țări în curs de dezvoltare. Durata și intensitatea fumatului sunt direct legate de un risc crescut.
Riscul de a dezvolta carcinom de vezică urinară este de 2-6 ori mai mare la fumatori decat la nefumatori. Acest risc pare să fie similar între bărbați și femei. Nitrozamina, 2-naftilamina și 4-aminobifenil sunt posibilii agenți cancerigeni din fumul de țigară.
O serie de ocupații implică expunerea la substanțe care pot crește riscul pentru cancerul de vezica urinara. In cancerele de vezica urinara legate de expunerea profesionala, rata incidenței cea mai mare este la lucrătorii expuși la amine aromatice, în timp ce mortalitatea este mai mare la cei expusi la hidrocarburi aromatice policiclice și metale grele.
Numeroase ocupații asociate cu evacuarea gazelor din motoarele diesel, produse petroliere și solvenți (locul de muncă in auto, soferii de camioane, instalații sanitare, industria pielii și îmbrăcămintii, munca cu cauciucuri și metale), de asemenea, au fost asociate cu un risc crescut de cancer de vezica urinara.
In plus, riscul crescut de carcinom de vezică urinară a fost raportat la persoane, care lucrează cu substanțe chimice organice și coloranți:
• coafură
• curatatorii chimice
• pictori
• lucrătorii din producția de hârtie
• lucratorii din industria telefericului și fire împletite
• lucrătorii dentari
• medicii
• frizerii
Persoanele care locuiesc în zonele urbane au, de asemenea, mai multe sanse de a dezvolta cancer de vezica urinara. Etiologia, în aceste cazuri, este considerata a fi multifactorială, care ar putea implica expunerea la numeroase substanțe cancerigene.
Expunerea la arsenic poate fi un factor in dezvoltarea cancerului de vezică urinară. Rezultatele unui studiu de caz susține o asociere între nivelurile scăzute-moderate de arsenic in apa potabila si riscul de cancer de vezica urinara. O sursă probabilă de arsenic sunt reziduurile de pesticide pe bază de arsenic, care au fost utilizate pe scară largă pe culturi, cum ar fi afine, mere și cartofi în această regiune din 1920 pana in 1950 .
Mai mulți factori de risc medicali sunt asociati cu un risc crescut de cancer de vezică urinară, incluzând următoarele:
• tratamentul radiologic al bazinului
• chimioterapia cu ciclofosfamida – crește riscul de cancer de vezica urinara, prin expunere la acroleina, un metabolit urinar al ciclofosfamidei.
• leziuni ale măduvei spinării care necesita catetere pe termen lung – o creștere între 16 și 20 de ori a riscului de a dezvolta SCC al vezicii urinare
Cu toate că anumite polimorfisme genetice comune par sa creasca susceptibilitatea la persoanele cu expunere ocupațională asociata cu un risc crescut de cancer de vezică urinară, nu există dovezi convingătoare pentru un factor ereditar in dezvoltarea cancerului de vezică urinară. Cu toate acestea, au fost raportate grupuri familiale de cancer de vezică urinară.
Schistosomiaza
În multe țări în curs de dezvoltare, în special în Orientul Mijlociu, infectia cu Schistosoma haematobium determina cele mai multe cazuri de SCC al vezicii urinare. Într-un studiu din Egipt, 82% dintre pacienții cu carcinom de vezică adaposteau ouă de S. haematobium în peretele vezicii urinare. La pacienții cu “ou pozitiv”, tumora a avut tendința de a se dezvolta la o vârstă mai tânără (cu SCC predominant) decât a făcut-o la persoanele cu “ou negativ”. Adenocarcinomul de grad inalt a fost de asemenea raportat în carcinoamele vezicii urinare asociate cu schistosoma haematobium. Impreuna cu S haematobium, specia S mansoni și S japonicum sunt responsabile pentru schistosomiaza la om. Ouăle se cantoneaza în plexul venos pelvin și mezenteric. In vezică, un răspuns inflamator sever și fibroza secundară depunerii ouălor de Schistosoma este comuna.
Ouăle se găsesc încorporate în lamina propria și muscularis propria a peretelui vezicii urinare. Multe dintre ouă sunt distruse prin reacția gazdei și devin calcifiate, rezultând într-o leziune cunoscută în mod obișnuit ca un “plasture de nisip”, care apare ca o leziune de suprafață granulara, galben-cafeniu.
În celulele epiteliale normale, antigenul total de S haematobium induce proliferarea crescută, migrația și invazia și scade apoptoza. Metaplazia scuamoasă keratinica a fost asociata cu un risc crescut de a dezvolta SCC, jumătate din cazuri aparand în urma metaplaziei.
Majoritatea cazurilor de SCC legate de schistosomiaza vor apărea în cazurile de cistita cronica. Iritația cronică secundară litiazei, retenției urinare și cateterelor a fost, de asemenea, legata de dezvoltarea SCC.
Alti factori de risc pentru carcinomul cu celule scuamoase
Diverticulii vezicii urinare pot creste sansa unui individ de a dezvolta SCC. Rar, bacilul Calmette-Guerin (BCG), tratamentul pentru CIS, a fost raportat de a dezvolta SCC. SCC a fost de asemenea descris în resturile de uraca.
Consumul de cafea nu creste riscul de a dezvolta cancer de vezica urinara. Studiile initiale pe rozătoare și o minoritate de studii umane au sugerat o legătură slabă între îndulcitori artificiali (zaharină, ciclamat) și cancerul de vezică; cu toate acestea, cele mai multe studii recente nu arată nici o corelație semnificativă.
Epidemiologie
Societatea Americana de Cancer estimeaza ca 76.960 de cazuri noi de cancer de vezica urinara vor fi diagnosticate in Statele Unite, în 2016 și că 16.390 de oameni vor muri de aceasta boala.  Incidența cancerului de vezica urinara creste cu varsta, varsta medie la diagnostic fiind de 65 de ani; cancerul de vezica urinara este rareori diagnosticat inainte de varsta de 40 de ani.
Cancerul de vezică urinară este de 3 ori mai frecvent la bărbați decât la femei. De-a lungul ultimelor 2 decenii, rata cancerului de vezică urinară a fost stabilă la bărbați, dar a crescut la femei cu 0,2% anual. Preponderența sexului masculin in cancerul de vezica urinara in Statele Unite reflecta prevalenta carcinomului cu celule de tranziție (TCC ). In SCC, in contrast cu TCC, raportul incidentei masculin/feminin este 1: 2. Cancerul vezicii urinare este a patra cauza la barbati, in Statele Unite, dupa prostata, pulmon si cancerul colorectal, dar nu este printre primele 10 tipuri de cancer la femei. În consecință, mai mulți bărbați decât femei sunt de asteptat sa moara de cancer de vezică urinară, în 2016, cu 11.820 decese la bărbați față de 4.570 la femei. Cu toate acestea, femeile au în general un prognostic mai grav decat barbatii. Incidența cancerului vezicii urinare este de doua ori mai mare la barbati albi ca la barbati de culoare din Statele Unite. Cu toate acestea, negrii au un prognostic mai grav decat albii.
Carcinomul cu celule mici al vezicii urinare, are probabil aceleași caracteristici epidemiologice ca si carcinomul urotelial.  Apare mai frecvent la pacientii de sex masculin și mai in varsta de 50 de ani.
La nivel mondial, cancerul de vezica urinara este diagnosticat la aproximativ 275.000 de oameni în fiecare an și aproximativ 108.000 mor din cauza acestei boli. În țările industrializate 90% din cazurile de cancer de vezica urinara sunt TCC.  În Orientul Mijlociu și Africa, cea mai mare parte din cazurile de cancer de vezica urinara sunt SCC, iar cele mai multe dintre aceste tipuri de cancer sunt secundare infecției cu Schistosoma haematobium. Carcinomul urotelial este cel mai frecvent cancer urologic în China.

In Romania incidenta(ASR) estimata pentru cancerul vezicii urinare

Screening
Screening-ul poate fi efectuat prin citologie urinara. Programele pentru diagnosticul incipient au fost sugerate pentru persoanele cu risc crescut(mari fumatori, expunere ocupationala) sau la persoanele in varsta, dar nu exista dovezi in favoarea eficacitatii.
Tipuri histologice
1. Carcinomul cu celule tranziţionale reprezinta 90-95% din toate tumorile vezicale
2. Carcinomul in situ are un prognostic prost si rar se asociaza cu tumori vezicale superficiale bine diferentiate si atunci confera o rata mare a recidivelor. Se asociaza mai frecvent cu tumori infiltrative cu grading inalt. Poate fi asimptomatic in faza initiala si cel mai frecvent determina  semne de iritatie vezicala. La endoscopie apar pete catifelate de culoare rosie.
3. Carcinomul cu celule scuamoase este gasit la 5-10% in tarile dezvoltate si 75% in Egipt. Aproximativ 80 % din ele se asociaza cu infectia cu Schistosoma haematobium.
4. Adenocarcinomul apare la 1-2%
5. Carcinomul cu celule mici, carcinosarcomul, limfomul primar si sarcomul(0,3%-0,7%).
Istorie naturala
Mai mult de 70% din toate cazurile de cancer de vezica urinara nou diagnosticate sunt tumori papilare exofitice non-invazive muscular: aproximativ 50-70% sunt Ta (limitate la mucoasa),  20-30% sunt T1 (limitate la submucoasa), iar 10% sunt leziuni plate high-grade(CIS).  Aceste tumori tind sa fie friabile si au o tendinta mare de sangerare. Istoria naturala este caracterizata printr-o tendinta de a recidiva in aceeasi zona sau zone diferite ale vezicii, iar recidivele sunt in acelasi stadiu sau stadiu mai avansat de boala. Intre 31-78% din pacientii cu tumori limitate la mucoasa sau submucoasa vor experimenta o recidiva sau o aparitie noua de carcinom urotelial in primii 5 ani.
Aproximativ 25% dintre pacienții afectați au boala muscular-invaziva de la stabilirea diagnosticului.  Aproximativ 5% dintre pacienti prezinta boala metastatica, care implică frecvent ganglionii limfatici, plămân, ficat, os și sistemul nervos central.
Stadializarea clinica a unui pacient care are boala muscular-invaziva se face cu CT abdomino-pelvin, radiografia toracică și teste biochimice din ser.  În cazul în care pacientul este asimptomatic cu niveluri normale de calciu și fosfataza alcalină, o scanare osoasă este inutilă.
Metastazele
Aproximativ 50% dintre pacienții cu cancer de vezica urinara invaziv muscular pot avea metastaze oculte care devin evidente clinic în termen de 5 ani de la diagnosticul initial. Majoritatea pacientilor cu boala metastatica manifesta clinic mor în termen de 2 ani, in ciuda chimioterapiei. Aproximativ 25-30% dintre pacienții cu metastaze in ganglionii limfatici regionali descoperiti in timpul cistectomiei si disectia ganglionilor limfatici pelvini pot supravietui peste 5 ani.
Gradul
Stadiul și gradul sunt critice pentru probabilitatea reapariției cancerului si progresiei la persoanele cu cancer de vezica urinara, tratati cu terapie locala. Utilizand sistemul de stadializare AJC tumorile pot fi clasificate cu ajutorul unui sistem T-G de etichetare. De exemplu, o tumoare Ta, care este gradul 2 (diferențiere intermediară) este descrisă ca Ta-G2. Extremele sunt Ta-G1 (stadiu scăzut, grad scăzut) T1-G3 (invadarea laminei propria, grad ridicat), cu prognoze corespunzătoare favorabil sau nefavorabil.
In anul 2004, Societatea Internațională a patologilor urologi și Organizația Mondială a Sănătății au eliminat gradul 2 și au adoptat denumirile de grad scăzut si grad înalt. Neoplazia uroteliala papilara cu potențial malign scăzut (PUNLMP) a fost adăugata, de asemenea ca o denumire.
CIS, care este definit ca un cancer neinvaziv plat de grad înalt, este o excepție de la conceptul de mai sus. Deși unii sunt tentați să considere CIS o condiție premaligna, în realitate, aceasta este o forma agresiva de cancer care este detectata înainte de invazie. Prin urmare, un management și supraveghere agresive sunt justificate. De asemenea, posibilitatea de a afecta mortalitatea asociată cu CIS este semnificativa, deoarece acest tip de cancer poate raspunde la terapia conservatoare. Daca este lasat netratat, CIS devine în cele din urmă invaziv și progresează.
Definirea CIS
Prin definiție, CIS se limitează la suprafața epitelială a tractului urinar si nu are nici o altă definiție oficială stadiala. El crește de-a lungul suprafeței interioare a vezicii urinare și, prin urmare, este considerat a fi o formă de cancer de vezica urinara invaziv non-muscular, dar această denumire specifică este rezervată TCC papilare sau solide.
Într-un alt sistem de stadializare utilizat în mod obișnuit, tumorile sunt Ta sau T0 în cazul în care acestea sunt limitate la stratul epitelial și T1 dacă sunt prezente în lamina propria. Cu toate acestea, CIS este doar CIS. În cazul în care există dovezi ale invaziei celulelor tumorale in lamina propria sau mai adânc în mușchi, cancerul este considerat a fi un TCC și denumirea CIS nu mai este utilizata.
Aspectul tipic vizual al CIS este cel al unui carcinom plat care se extinde de-a lungul suprafeței vezicii urinare. Acest lucru este în contrast cu o tumoare papilara, care se întinde pe o tulpină în lumenul vezicii urinare. CIS, prin definiție, nu invadează prin membrana bazală în lamina propria. Când apare, cancerul este considerat a se comporta ca un TCC agresiv și este gestionat în mod corespunzător.
Modelul histologic  al CIS se caracterizează prin celule bizare, anormale in stratul epitelial. Celulele par a fi cele de cancer de grad înalt; Astfel, ele sunt ușor de detectat în specimenele de citologie.
Cancerul de vezica urinara recurent
Cancerul de vezică urinară are cea mai mare rata de recurenta din oricăre boala maligna ( 70% la 5 ani). Cu toate ca majoritatea pacientilor cu cancer de vezica urinara pot fi tratati initial cu terapie de menajare a organului, majoritatea prezinta fie recurenta fie progresie. Modificările genetice care conduc la o tumoare de vezică urinară apar în întreg uroteliu, ceea ce face ca toată mucoasa sistemului urinar sa fie susceptibila la recurenta tumorii.
Factorii de risc pentru recurența și progresie includ următoarele:
• sexul  feminin
• dimensiunea mai mare a tumorii
• multifocalite
• număr mai mare de tumori
• grading tumoral mare
• stadiul avansat
• prezența CIS
Intervalul de timp pentru recurenta este, de asemenea, semnificativ. Pacienții cu recidivele tumorale in primii 2 ani, si mai ales cu recidive în primele 3-6 luni, au o tumoare agresiva si un risc crescut de progresie a bolii.
Semne si simptome
Istoric
Aproximativ 80-90% dintre pacienții cu cancer de vezica urinara prezinta hematurie macroscopica nedureroasă. Toți pacienții cu această prezentare clasică ar trebui să fie luati în considerare pentru  cancerul de vezică urinară, până când se găsește proba contrară.
Simptome iritative ale vezicii urinare, cum ar fi disurie, urinare imperioasa sau frecventa apar la 20-30% dintre pacienții cu cancer de vezica urinara. Cu toate ca simptomele iritative pot fi legate de boala mai avansata invaziva-muscular, carcinomul in situ (CIS) este cea mai probabilă cauză. De aceea, pacienții care prezintă simptome iritative inexplicabile sau refractare trebuie să fie luati în considerare pentru cistoscopie și citologie urinară. Pragul pentru a face acest lucru ar trebui să fie deosebit de redus la persoanele care fumeaza sau au alti factori de risc.
Pacientii cu boala avansata pot prezenta dureri pelviene sau osoase, edem al membrului inferior prin compresia vaselor iliace sau durere in flanc prin obstrucție ureterală.
Examinul clinic
Cancerul de vezica urinara invaziv non ̶muscular nu este de obicei găsit în timpul unui examen fizic. In cazuri rare, o masă este palpabilă abdominal, pelvin, rectal, sau la examinare bimanuală. O examinare bimanuală poate fi considerată ca făcând parte din stadializarea unor astfel de leziuni. Evaluarea fixării vezicii la peretele lateral pelvin este, de asemenea, importanta în planificarea tratamentului definitiv pentru tumorile avansate local, care nu pot fi chirurgical rezecabile.
Sindroame paraneoplazice:
1. Fibrinoliza sistemică
2. Hipercalcemia
3. Sindroame neuromusculare
Diagnostic
Pentru diagnostic se recomandă examenul bimanual al vezicii, urografia intravenoasă, cistoscopia şi biopsia, examen citologic.
Examenul citologic este util în tumorile slab diferenţiate şi carcinomul in situ (CIS) pentru diagnostic şi urmărire.
Biopsia se face din orice leziune suspectă şi din tumoră. Biopsia tumorală trebuie să includă şi peretele vezical.
Diagnostic diferențial
• cistita
• cistită hemoragică: neinfectioasa
• nefrolitiaza
• cancer renal
• carcinomul renal cu celule tranzitionale
• traumatismele ureterale
• infecții ale tractului urinar la barbati
Investigatii de laborator si paraclinice
Studiile de urină includ următoarele:
• analiza urinei microscopic
• cultura de urina pentru a exclude infecția, dacă este suspectata
• examenul citologic al urinei
• testarea markerilor tumorali urinari
Analiza urinii este efectuata pentru a detecta hematurie sau infecție. Hematuria microscopica din cancerul de vezica urinara poate fi intermitenta; prin urmare, un rezultat negativ repetat al urinii nu exclude diagnosticul.
Citologie urinara
Citologia urinara este extrem de valoroasă și este adesea testul utilizat pentru diagnostic. Toți pacienții cu hematurie macroscopica trebuie să fie supusi unei cistoscopii și citologii urinare (preferabil din urină barbotata pentru citologie).
Citologia urinara este cel mai utila in diagnosticarea tumorilor de grad inalt si a carcinomului in situ (CIS). Tumorile noninvazive low-grad, pot fi pierdute prin analiza citologica de rutină. Sunt folosite biopsii endoscopice pentru stabilirea diagnosticului și determinarea gradului de cancer.
Pentru că citologia este testul de urină cel mai fiabil pentru detectarea cancerului de vezică urinară, un rezultat pozitiv citologic ar indica cancerul până la proba contrarie.  În cazul în care constatările cistoscopiei sunt negative, in conditiile unui rezultat citologic pozitiv, este necesară o evaluare suplimentară a tractului urinar. Tractul urinar superior trebuie să fie evaluat cu imagini de contrast. Se recomanda cistoscopie cu pielograpie retrograda bilaterala.
Cei mai mulți pacienți cu CIS au coexistent un cancer papilar. În general, tumora papilara este diagnosticată prima, iar CIS este descoperit în timpul evaluării și tratamentului tumorii papilare. Doar 10% dintre pacienții cu cancer de vezica urinara au un CIS pur. Combinația dintre CIS și carcinomul papilar cu celule de tranziție (TCC) este asociata cu un risc mai mare de recidivă și progresie.
În cazul unui CIS pur, citologia urinara poate duce la diagnostic. CIS exfoliază celulele care au un aspect neobișnuit și sunt ușor de identificat prin examen citologic, fapt care determina o evaluare suplimentară. Chiar și rezultatele de la citologia urinara pot fi normale la unii pacienți; în aceste cazuri, diagnosticul se face numai prin biopsie vezicala.
Citologia urinara este metoda standard neinvaziva pentru diagnostic in detectarea carcinomului de vezică urinară. Citologia este utilizata pentru a evalua modificările morfologice ale celulelor intacte. Celulele uroteliale exfoliate sunt vizualizate folosind microscopia. Cel puțin 100 ml dintr-o probă proaspăta este de obicei suficienta pentru citologie urinara. Prima probă de dimineață nu ar trebui să fie utilizata, deoarece celulele care stau in urina, peste noapte tind să devină distorsionate și sunt dificil de analizat. În cazul în care urina este foarte diluata, numărul de celule poate fi insuficient, necesitând un volum mare de urină.
Sensibilitatea și specificitatea
Sensibilitatea citologiei este scăzută, cu valori cuprinse între 11% și 76%.  Sensibilitatea depinde în mare măsură de gradul de diferențiere al tumorii. Tumorile de grad înalt cu pleomorphism marcat și caracteristici nucleare distincte, anormale sunt identificate cu mai multă precizie.
Tumorile mici și/sau bine diferențiate sunt mai puțin susceptibile de a exfolia celule, deoarece atașamentele intercelulare sunt mai bine conservate și gradul modificarilor morfologice fata  de normal este mai mic, ceea ce complică recunoașterea citologica.  Aceasta determina  o sensibilitate proasta în cancerele cu grading scăzut și stadiu incipient.
Sensibilitatea generală scăzută a citologiei se datorează sensibilității sale reduse in detectarea tumorilor vezicii urinare de grad scazut.  Citologia urinara este asociată cu o rată a rezultatelor fals-negative semnificativa, în special pentru carcinomul cu grad scăzut (rata de acuratete de 10-50% ). Rata rezultatelor fals-pozitive  este de 1-12%, cu toate că are o rată de acuratete de 95% pentru diagnosticarea carcinomului de grad înalt și CIS.
Citologia urinara este adesea testul utilizat pentru diagnosticarea CIS. CIS este detectat la 70-75% dintre pacienți prin citologie urinara.
Cultură și analiză de urină
Sumarul de urina este utilizat in mod curent pentru a evalua prezența celulelor roșii din sânge (RBC), a leucocitelor și proteinelor ​​și de a evalua infecțiile tractului urinar. Hematuria macroscopica necesită întotdeauna o evaluare atentă cu studii imagistice ale întregului tract urinar (urografie CT) si cistoscopie.  Barbatii nu au, de obicei in urina lor eritrocite. La femei, eritrocitele pot fi găsite frecvent într-o probă de urina, dar microhematuria persistenta  autorizeaza testarea suplimentara.
Mai puțin de 20% din cazurile de cancer de vezica urinara sunt identificate pe baza hematuriei microscopice.  Potrivit Asociatiei Urologice Americane , “definiția recomandată a hematuriei microscopice este de 3 sau mai multe celule roșii pe un camp microscopic de mare putere din sedimentul urinar de la două din cele trei specimene de urina colectate”.
Analize de sange
Nu există teste de sânge specifice pentru cancerul de vezica urinara. La pacienții cu CIS, cu toate acestea, o evaluare generală este necesară înainte de inițierea tratamentului cu vaccin Calmette-Guerin (BCG) intravezical.
Markerii
Markerii moleculari si genetici mai noi, incluzand detectarea de mutatii in gene, cum ar fi RAS, FGFR3, PIK3CA, si TP53 si cai de metilare in sedimentul urinar, pot ajuta in depistarea precoce si de predictie a carcinomului urotelial. In acest moment, nici un test urinar nu a înlocuit eficient citologia urinara și cistoscopia, cu sau fără biopsie, pentru diagnosticarea cancerului de vezică urinară. Cu toate acestea, testarea markerilor poate fi adjuvanta citologiei urinare si cistoscopiei.
Cistoscopie
Cistoscopia este modalitatea principală pentru diagnosticul de carcinom de vezică urinară, din cauza riscului redus si pentru ca specimenele de biopsie pot fi luate si tumorile papilare rezecate în timpul unei singure proceduri.
Cistoscopia este criteriul standard pentru detectarea cancerului vezicii urinare, dar este invaziva și relativ scumpa. De asemenea, vizibilitatea poate fi redusă prin sângerare și leziunile uroteliale plate, cum ar fi CIS pot face dificila distincția de țesutul normal de vezică.
Studii imagistice
Studii imagistice ale tractului urinar superior sunt parte integrantă a explorarii unei hematurii. Se recomanda tomografie computerizata (CT) de abdomen si pelvis. Două tehnici alternative utilizate în mod curent sunt imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) si ecografia renala. Câteva centre din SUA efectueaza încă pielografie intravenoasa (PVI) pentru imagistica tractului superior.
Urotelial vezicii urinare nu este bine vizualizat cu studii de imagistica de rutina, incluzand scanarea CT si RMN. Tumorile mici sunt usor de ratat pe imaginile produse de aceste modalități. CIS nu este vizibil pe imaginile de la orice studiu radiografic curent.
Imagistica tractului superior este necesară pentru investigarea hematuriei. Modalitatea imagistică aleasă trebuie să fie capabila de a vizualiza rinichii și uroteliu.
Se efectueaza pielografie retrograda la pacienții la care scanarea CT cu contrast nu poate fi efectuată din cauza hiperazotemiei sau alergiei severe la substanta de contrast intravenos.
Pielografie intravenoasă
PIV este standardul tradițional pentru imagistica uroteliului tractului superior; cu toate acestea, este o modalitate proasta pentru evaluarea parenchimului renal. Câteva centre din Statele Unite ale Americii efectueaza astăzi PIV, deși testul este inclus inca din 2012 in recomandarile NCCN ca modalitate acceptabilă pentru imagistica tractului superior colector.
Ultrasonografie renala
Ultrasonografia este, de asemenea, frecvent utilizata în diagnosticul cancerului de vezica urinara. Cu toate acestea, tumorile uroteliale ale tractului superior și pietrele mici sunt ușor omise. Se afirmă că ultrasonografia este utilă pentru identificarea obstructiei la pacientii cu hematurie. Aceasta poate detecta masele renale, hidronefroză si masele intravezicale. Ultrasonografia nu poate fi utilizată pentru a exclude tumorile de la nivelul tractului urinar superior.
Stadializare
UICC si AJC au dezvoltat sistemul de stadializare TNM, tumora, nodul și metastaze, care este utilizat la stadializarea cancerului de vezica urinara. Tumorile Ta și T1 și CIS au fost odată considerate tumori superficiale ale vezicii urinare. Tumorile  T2, T3, T4  au fost descrise în mod tradițional, ca ar fi cancerul de vezica urinara invaziv. Cu toate acestea, medicii oncologi urologi acum recomanda evitarea termenului de cancer de vezica urinara superficial pentru a descrie tumorile Ta, T1 si CIS, deoarece acesta este un termen impropriu și tinde să grupeze pacienți care pot necesita tratamente diferite și care pot avea diferite prognoze.
Carcinomul urotelial este histologic clasificat de grad scăzut (calificativul anterior 1-2) sau de grad înalt ( calificativul anterior 3). CIS se caracterizează prin ingrosarea completa a mucoasei și displazie de grad inalt a epiteliului vezicii urinare si este asociata cu un prognostic mai prost.
Pentru stadializare se recomandă:
– examen clinic, istoric, examen bimanual al vezicii urinare sub anestezie,
– cistoscopie cu biopsie tumorală,
– urografie intravenoasă,
– radiografie pulmonară,
– HL, teste hepatice şi renale,
– ecografie abdominală
–  CT şi MRI abdominal şi pelvin se recomanda inainte de TURBT daca la cistoscopie tumora este sesila, high-grade sau sugereaza invazia in musculara. Deoarece rezultatul CT rar altereaza tratamentul tumorii cu aspect pur papilar sau in cazurile unde numai mucoasa pare sa fie anormala, sugerand un CIS, imagistica prin CT sau alte metode poate fi amanata dupa trataemntul chirurgical.
-Urografia CT este metoda preferata in cazul tumorilor tractului urinar superior
Stadializare TNM(AJCC-2010)
T – tumora primară
Tx – tumora primară nu poate fi evaluată
T0 – nu există semne de tumoră primară
Ta – carcinom papilar non invaziv (limitat la stratul urotelial)
T1s – carcinom cu celule tranziţionale  „in situ” (tumoră plată)
T1 –  tumora invadează tesutul conjunctiv subepitelial(corionul, lamina proprie)
T2 –  tumora invadează musculara proprie
T2a – invazie superficială (1/2  internă)
T2b – invazie musculară profundă (1/2 externă)
T3 – tumora invadează grăsimea perivezicală
T3a – invazia microscopică a grăsimii perivezicale
T3b – invazia macroscopica a grăsimii perivezicale
T4 – tumora invadează organele pelvine, peretele pelvin sau abdominal
T4a – tumora invadează prostata, uterul, vaginul
T4b – tumora invadează peretele pelvin sau abdominal
N- nodul limfatic
Nx – nu se pot evalua ganglionii regionali
N0 – nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 – metastază într-un singur ganglion pelvin(hipogastric, obturator, iliac extern sau presacrat)
N2 – metastază ganglionară în mai mulţi ganglioni pelvini((hipogastric, obturator, iliac extern sau presacrat)
N3 – metastază în ganglionii limfatici iliaci comuni
M- metastaza
M0 – nu există metastaze la distanţă
M1 – există metastaze la distanţă
Stadializare
Std. 0a                         Ta                     N0                    M0
Std. 0is                         Tis                    N0                    M0
Std. I                             T1                     N0                    M0
Std. II                            T2a, b              N0                    M0
Std. III                           T3a, b, c          N0                    M0
T4a
Std. IV                           T4b                   N0                    M0
Orice T                        N1,2,3              M0
Orice T              Orice N                       M1
Stadializarea clinică
Evaluarea tumorii primare include examinarea bimanuală sub anestezie inainte si dupa chirurgie endoscopica (biopsie sau rezecție transuretrală) si verificarea histologica a prezenței sau absenței tumorii, atunci când este indicat. Examinarea bimanuală dupa intervenția chirurgicala endoscopica este un indicator al stadializarii clinice. Descoperirea unei îngroșării a peretelui vezicii urinare, o masă mobilă sau fixă sugereaza prezența bolii T3 și / sau, respectiv boala T4.  Tehnici imagistice adecvate pentru aprecierea extinderii extravesicale a tumorii primare și evaluarea ganglionilor limfatici ar trebui să fie încorporată în stadializarea clinica. Atunci când este indicata evaluarea pentru metastaze la distanta include imagistica toracelui, studii biochimice și studii izotopice pentru a detecta sedii comune metastatice.
Stadializarea patologica
Sunt necesare examinarea microscopica și confirmarea extinderii. Cistectomia totala si disectia ganglionara limfatica în general, sunt necesare pentru aceasta stadializare; cu toate acestea, o clasificare patologică de stadializare trebuie administrată si pentru specimenele de cistectomie partiala. Lateralitatea nu afectează clasificarea N.
Grad Histologic (G)
Pentru histologiile uroteliale, se utilizează urmatorul sistemul de clasificare:
LG –  grad scăzut
HG – grad înalt
În cazul în care un sistem de clasificare nu este specificat, în general, următorul sistem este folosit:
GX -Gradul nu poate fi evaluat
G1-  bine diferențiat
G2 -moderat diferențiat
G3- prost diferentiat
G4- nediferentiat
Tip Histopatologic
Tipurile histologice sunt următoarele:
  1. Carcinom Urotelial (celula tranzitorie)
in situ
papilar
plat
cu diferențiere scuamoasă
cu diferențiere glandulară
cu diferențiere scuamoasa și glandulara
  1. carcinom cu celule scuamoase
  2. adenocarcinomul
  3. carcinom nediferențiat
Cancerul  predominant este carcinomul urotelial (cu celule de tranzitie).
Variantele includ subtipuri histologice micropapilar și intricate.
TRATAMENT
Indicaţie terapeutică
A. Tratamentul cancerului vezical superficial Ta – T1, N0, Mo
Scopul tratamentului este de a eradica leziunile vezicale prin abordare endoscopica. Tratamentul intravezical este administrat pentru a preveni recidivele si progresia bolii.
Majoritatea pacienţilor sunt trataţi prin rezecţie transuretrală si mai rar fulguraţia tumorii.
Supravieţuirea la 5 ani  este de 80%, recidiva este frecventă şi apare la 71% – 80%
Recidiva este tratată prin repetarea rezecţiei transuretrale.
Rezectia transuretrala poate obtine controlul local in aproape 30% din cazuri, datorita tendintei de a recidiva in aproximativ 70%. Cancerele vezicale superficiale(Ta) sunt de obicei de grad scazut, rar devin invazive, dar recidiveaza local in aproape 50% din pacienti in 6-12 luni.  O singura instilatie de chimioterapie dupa TURB reduce riscul de recidiva locala cu aproximativ 50% si necesitatea unei terapii de mentinere pentru tumorile cu risc intermediar.
Chimoioterapia intravezicala
1.Chimioterapia intravezicala imediata se aplica la pacientii cu tumori vezicale Ta, low grade. Pentru pacientii cu tumori Ta, G1-2 low grade se recomanda o singura administrare de chimioterapie intravezicala(nu imunoterapie) imediata, in primele 24 de ore de la rezectie. Chimioterapia intravezicala reduce riscul de recidiva locala cu 12%. Poate fi urmata de o inductie de 6 saptamini. Se foloseste de obicei Mitomicina. Necesitatea  chimioterapiei adjuvante   depinde de prezenta sau absenta unor factori de risc de recidiva: marimea si numarul tumorilor, gradingul tumoral, CIS  concomitent, invazia limfovasculara si invazia uretrei prostatice. Tratamentul nu trebuie aplicat daca s-a efectuat rezectie tumorala extensiva sau daca exista suspiciune de perforatie vezicala.
2.Chimioterapie intravezicala de inductie Se incepe la 3-4 saptamini de la rezectie, maxim 2 inductii fara raspuns complet. Rolul terapiei de mentinere este incert.
Chimioterapie intravezicală de inductie este indicată la pacienţii cu risc crescut sau progresia   bolii cu intentia de a reduce incidenta recidivelor pentru pacientii cu risc crescut de recidiva:
–  tumori Ta, High-grade (G3).
–  tumori T1, care au invadat lamina  proprie (corionul),
–  tumori asociate cu CIS (carcinom in situ), Tis
–  citologie pozitiva postrezectie
Chimioterapia adjuvantă intravezicală se face cu BCG(imunoterapie), Mitomicină C 20mg, Doxorubicină 50mg,  Epirubicina 90 mg, Gemcitabina 2 g.
Tumori Ta, high grade sunt tumori papilare cu un risc crescut de recidiva sau progresie a bolii la invazivitate. In absenta muscularei mucosae in specimen sau in caz de rezectie incompleta se recomanda repetarea rezectiei. Tratamentul adjuvant intravezical se recomanda cu BCC.  BCG 81 mg (TheraCys) sau 50 mg (TICE BCG) în 50 ml ser fiziologic steril instilat in vezica urinara printr-un cateter și menținut timp de 2 ore; instilatie săptămânală timp de 6 săpt. Se mai poate folosi Mitomicina.
Tumori T1 sunt tumori care invadeaza tesutul conjunctiv subepitelial sau lamina propria. Au un risc crescut pentru recidiva sau progresie a bolii. La pacientii cu risc crescut de recidiva (absenta muscularei in specimen, tumora mare, tumori multiple, invazie limfovasculara) se recomanda repetarea  rezectiei. Dupa rezectia tumorii se recomanda terapie adjuvanta intravezicala cu BCC. In acest grup exista o categorie cu risc crescut de recidiva: tumori multiple, invazie limfovasculara sau recidiva dupa terapie cu BCC.
Pentru acesti pacienti s-ar recomanda cistectomia in loc de repetarea rezectiei. Daca dupa repetarea rezectiei se gaseste recidiva se recomanda BCC sau cistectomie.
Tumori Tis . Tratamentul recomandat este rezectia urmata de terapia intravezicala cu BCC. Se administreaza o data pe saptamina timp de 6 saptamini cu reevaluare la 3 luni. BCG 81 mg (TheraCys) sau 50 mg (TICE BCG) în 50 ml ser fiziologic steril instilat in vezica urinara printr-un cateter și menținut timp de 2 ore; instilatie săptămânală timp de 6 săpt. Tratament de întreținere: 81 mg administrat intravezical în zilele 1, 8 și 15 din lunile 3, 6, 12, 18, 24 și 36 după inițiere. Daca nu suporta BCC se poate administra Mitomicina.
3. Imunoterapie intravezicala de inductie Se incepe la 3-4 saptamini de la rezectie la pacientii cu tumori vezicale T1, G3, Ta G3, Tis. Se administreaza BCG 81 mg (TheraCys) sau 50 mg (TICE BCG) în 50 ml ser fiziologic steril instilat in vezica urinara printr-un cateter și menținut timp de 2 ore; instilatie săptămânală timp de 6 săpt.  Se intrerupe daca exista cateterizare traumatica, bacteriurie, hematurie macroscopica, simptome sistemice sau locale persistente. Se administreaza maxim 2 inductii fara raspuns complet. Ar exista beneficii in urma terapiei de mentinere. Tratamentul de mentinere consta in administrarea a  81 mg BCG intravezical în zilele 1, 8 și 15 din lunile 3, 6, 12, 18, 24 și 36 după inițiere.
Recidiva postterapeutica
-Dupa rezectie TURB. Recidiva dupa rezectie endovezicala se trateaza printr-o noua rezectie si terapie adjuvanta intravezicala.
-Dupa tratament intravezical. Pacientii care recidiveaza sau boala persista dupa terapia intravezicala pot primi o noua cura intravezicala cu BCC sau Mitomicina. Nu se administreaza mai mult de 2 cure de terapie intravezicala. Daca dupa a doua cura exista boala reziduala la controlul de la 3 luni se recomanda o noua rezectie endovezicala. Daca dupa TURB exista boala reziduala se recomanda chimioterapie intravezicala cu un alt agent chimioterapic ca alternativa la cistectomie. Pacientii care nu sunt candidati pentru cistectomie li se poate propune chimioradioterapie. La pacientii cu raspuns complet la controlul de la 3 luni, terapia cu BCC de mentinere este optionala.
-Bazata pe rezultatul examenului citologic . La pacientii cu examen citologic pozitiv dar cu endoscipie negativa se recomanda biopsie vezicala selectiva. Daca biopsia selectiva este pozitiva se recomanda BCC intravezical cu BCC de mentinere daca exista raspuns complet la controlul de la 3 luni. Pentru pacientii cu raspuns incomplet se recomanda cistectomie  sau  un alt agent chimioterapic sau participare la un trial.
Tratamentul carcinomului in situ (CIS)
Tratamentul de elecţie constă în administrarea de BCG intravezical. BCG 81 mg (TheraCys) sau 50 mg (TICE BCG) în 50 ml ser fiziologic steril instilat in vezica urinara printr-un cateter și menținut timp de 2 ore; se administreaza o instilatie săptămânală timp de 6 săpt. Tratament de întreținere: 81 mg BCG administrat intravezical în zilele 1, 8 și 15 din lunile 3, 6, 12, 18, 24 și 36 după inițiere
Remisiunea completă se obţine la 70%, cu durata de supravieţuire de 39 luni. Se face o revaluare la 3 luni.
Se mai poate administra intravezical Mitomicină C 40mg, Doxorubicină 50mg, Epirubicina 90 mg daca nu tolereaza BCC.
La pacienţii care nu răspund la BCG sau alt chimioterapic se recomandă cistectomie.
Chimioterapia intravezicală 
 Administrarea se începe imediat sau la 3-4  săptămâni  de la rezecţia tumorii. Agentul administrat trebuie să staţioneze intravezical 2 ore. Administrarea se face prin intermediul sondei vezicale.
1. Mitomicica C se administrează 40 mg intravezical, săptămânal timp de 8 săptămâni, apoi lunar timp de 1 an. Are GM mare şi absorbţia în circulaţie este mica.
2. Doxorubicină se foloseşte în doze de 50mg/şedinţă sau Epirubicina 90 mg/sedinta au GM mare şi nu se absorb în circulaţia sistemică. Cistita apare la 10-25% din pacienţii.
Imunoterapia intravezicală
1.BCG intravezical (bacilul Calmette–Guerin) este o suşe obţinută din micobacterium bovis cu efecte stimulatorii pe răspunsul imun. Se începe administrarea la 3-4 săptămâni de la rezecţia tumorii. Se administrează o instilaţie/săptămână timp de 6 săptămâni.
• BCG 81 mg (TheraCys) sau 50 mg (TICE BCG) în 50 ml ser fiziologic steril instilat in vezica urinara printr-un cateter și menținut timp de 2 ore; instilatie săptămânală timp de 6 săpt
• Tratament de întreținere: 81 mg BCG administrat intravezical în zilele 1, 8 și 15 din lunile 3, 6, 12, 18, 24 și 36 după inițiere
Ca efecte secundare apare cistita în 5%, semne şi simptome ce necesită tratament tuberculostatic. Este cel mai eficient agent în tratamentul tumorilor vezicale superficiale.
B. Tratamentul cancerului vezical invaziv în  musculara (T2 – T4a)
TURB este tratamentul initial pentru boala invaziva in musculatura vezicala. Rolul TURB este de a identifica corect stadiul bolii. Majoritatea tumorilor intravezicale invasive muscular sunt tumori uroteliale high grade. Dupa efectuarea TURB pentru tratramentul tumorilor cu invazie vezicala este necesar un tratament suplimentar.
1). Cistectomia radicală cu limfadenectomia pelvină  bilaterală este tratamentul standard. Toate tumorile-invazive muscular sunt clasificate ca fiind carcinoame uroteliale de grad inalt. Cistectomia radicală este tratamentul primar pentru tumorile T2 și T3, cu luarea în considerare pentru chimioterapie neoadjuvantă.
    Cistecomia  partiala  Se recomanda pentru leziuni care se dezvolta pe domul vezical si nu are asociat Tis in alte zone ale uroteliului.
La pacienţii la care examenul histopatologic evidenţiază ganglioni cu metastaze, stadiul ≥ T3, invazia limfatică  perivasculară se recomandă 6 cure de chimioterapie adjuvantă.
Supravieţuirea la 5 ani pentru T2 este de 62 – 88%, pentru T3a este  de 57-74%, pentru T3b este de 29 – 57%
Rata mortalităţii este de 1- 2%.  Complicaţiile apar în 25 – 30%.
Chimioterapia neoadjuvanta se recomanda inaintea cistectomiei la pacientii cu tumori T2 si T3. A ameliorat supravietuirea generala cu 5% si supravietuirea fara semne de boala cu 9%.
Chimioterapia adjuvanta se recomandala pacientii cu invazie ganglionara, invazie limfovasculara  sau pacientii cu tumori T3, T4.  Pacientii cu tumori  ≤ T2, fara invazie ganglionara sau invazie limfovasculara nu necesita chimioterapie adjuvanta.
2) Radioterapia urmată de cistectomia de salvare (la pacienţii la care radioterapia a fost ineficientă) este tratamentul standard în unele ţări.
3. Chimioradioterapia concomitenta dupa TURBT
Radioterapie cu chimioterapie concomitentă pe bază de cisplatin ca radiosensibilizator este cea mai frecventă și bine studiata metoda de Chimioradioterapie utilizată pentru a trata cancerul vezicii urinare invaziv-muscular. Dupa un TURBT complet, se administreaza radioterapie externa in doza de 40 Gy. Doua doze de cisplatin concomitent sunt administrate în săptămânile 1 și 4. După această fază de inducție, o reevaluare endoscopică este realizată. Dacă boala reziduală se observă, se recomanda cistectomie. In cazul în care boala nu este vizibilă iar citologia și biopsia sunt negative (T0), se suplimenteaza radioterapia externa cu o doza de 25 Gy de consolidare, administrata împreună cu o doza suplimentara de cisplatină. Pacientul este apoi a urmarit prin citologie și cistoscopie.
C. Tratamentul in Boala T4b sau ganglioni pozitivi
Pentru pacienții care nu prezintă boala ganglionara pe CT abdominală/pelvină sau RMN sau biopsie, recomandarea de tratament primar include 2 până la 3 cure de chimioterapie cu sau fara radioterapie urmate de evaluarea cu TURBT, cistoscopie și CT abdominal și pelvin. Dacă nu exista nici o dovada de tumora dupa chimioterapia primara, poate fi luat in considerare un regim de chimioterapie de consolidare, cu sau fără radioterapie. În mod alternativ, cistectomia poate fi o optiune de management pentru acești pacienți.
C. Tratamentul cancerului vezical metastatic.
1). Chimioterapia  Polichimioterapia bazată pe Cisplatin a produs răspunsuri complete la 40%  din pacienţi şi reprezintă terapia standard pentru cancerul vezical cu metastaze ganglionare.
Cele mai utilizate scheme de chimioterapie sunt: M-VAC şi  Cisplatin plus Gemcitabina.
2). Tratamentul chirurgical  Se recomandă fulguraţia tumorilor mari care sângerează necontrolabil sau  care determină simptome iritative severe. Ocazional în funcţie de simptomatologie se poate recomanda cistectomia şi deviaţie urinară paliativă.
3). Radioterapia ameliorează  hemoragia la 50%  din pacienţi şi durerea locală în zonele cu invazie osoasă.
Modalitati terapeutice
I. Tratamentul Chrurgical
a. Rezectia transuretrala
Majoritatea pacienţilor cu tumori Tis, Ta, T1 sunt trataţi prin rezecţie transuretrală si mai rar fulguraţia tumorii. Supravieţuirea la 5 ani  este de 80%, recidiva este frecventă şi apare la 71% – 80%.
Recidiva este tratată prin repetarea rezecţiei transuretrale.
Rezectia transuretrala este obligatorie pentru a obtine un diagnostic anatomopatologic si stadializare corecta. Ea implica inlaturarea portiunii endoluminale a leziunii si biopsia muschiului detrusor subiacent al vezicii urinare. Specimenele trebuie notate si trimise separat la patolog(portiunea endoluminala, peretele muscular profund si grasimea perivezicala). Aceasta permite patologului sa defineasca profunzimea invaziei si sa precizeze categoria T. Fulguratia transuretrala trebuie descurajata deoarece nu are valoare in stadializare.
Scopul tratamentului este de a eradica leziunile vezicale prin abordare endoscopica. Tratamentul intravezical este administrat pentru a preveni recidivele si progresia bolii.
TURB este tratamentul initial pentru boala invaziva in musculatura vezicala. Rolul TURB este de a identifica corect stadiul bolii. Majoritatea tumorilor intravezicale invasive muscular sunt tumori uroteliale high grade. Dupa efectuarea TURB pentru tratramentul tumorilor cu invazie vezicala este necesar un tratament suplimentar.
b). Cistectomia radicală cu limfadenectomia pelvină  bilaterală este tratamentul standard. Cistectomia radicală include excizia vezicii urinare, prostatei, veziculelor seminale, uretrei prostatice, iar la femei excizia vezicii, uretrei, uterului, anexelor şi peretele anterior al vaginului. Se asociază excizia grăsimii perivezicale, peritoneulului ataşat şi diferite proceduri de deviere a ureterelor. Toate tumorile-invazive muscular sunt clasificate ca fiind carcinoame uroteliale de grad inalt. Cistectomia radicală este tratamentul primar pentru tumorile T2 și T3, cu luarea în considerare pentru chimioterapie neoadjuvantă.
 Indicaţiile cistectomiei radicale sunt:
-Tumori invazive în musculară
-CIS care nu răspunde la terapia intravezicală
-Tumori superficiale low-grade care sunt difuze, multiple şi recidivante şi nu sunt controlate prin terapia conservatoare
-Tumori superficiale high-grade refractare la tratamentul conservator.
c. Cistecomia  partiala  Se recomanda pentru leziuni care se dezvolta pe domul vezical si nu are asociat Tis in alte zone ale uroteliului. Contraindicatii relative ale acestei proceduri sunt leziunile care apar in trigon sau gatul vezicii urinare.
In tumorile local avansate sau metastatice se recomandă fulguraţia tumorilor mari care sângerează necontrolabil sau  care determină simptome iritative severe. Ocazional în funcţie de simptomatologie se poate recomanda cistectomia şi deviaţie urinară paliativă.
II Chimioterapia intravezicala
Probabilitatea de recidiva pentru cancerul vezical invaziv non-muscular
Patologie                        Probabilitatea de recidiva la 5 ani
Ta, low grade                         50%
Ta, high grade                        60%
T1, low grade (rare)             50%
T1, high grade                       50%–70%
Tis                                           50%–90%
Dintre pacienții cu cancer de vezică urinară, 70% au o boală care nu implică musculara proprie la prezentare. Aproximativ 15%-20% dintre acești pacienți vor progresa in timp la stadiul de boala T2 sau mai mare. Dintre cei care prezintă boala Ta sau T1, 50% -70% vor avea o recurență după terapia inițială. Tumorile de grad scazut (G1 sau G2) și în stadiu scăzut de boala (Ta) tind să aibă o rată mai mică de recurență, de aproximativ 50% și o rată de progresie de 5%, în timp ce boala cu risc ridicat (G3, T1 asociat cu CIS și boala multifocala) are o rată de recurență de 70% și o rată de progresie la stadiul de boala T2 sau mai mare de 30% – 50%. Mai puțin de 5% dintre pacienții cu cancer de vezica urinara invaziv non-muscular vor dezvolta boala metastatica, fără să dezvolte semne de invazie in muscularis propria  a leziunii primare.
Pacienții care sunt la risc semnificativ pentru dezvoltarea bolii progresive sau recurente în urma TURBT sunt in general considerati candidati pentru tratament adjuvant intravezical. Acestia includ pe cei cu CIS multifocal, CIS asociat cu tumori Ta sau  T1, orice tumoră G3, tumori multifocale si cei ale caror tumori  recidiveaza rapid după TURBT al tumorii initiale. O serie de medicamente au fost folosite intravezical, incluzand bacilul Calmette-Guerin (BCG), interferonul (IFN) și BCG, Tiotepa, mitomicina C, doxorubicin, și gemcitabină. Complicațiile includ, în general, urinare frecventa, disurie si urinare imperioasa. Pe termen lung, poate să apară dupa acești agenți contractura vezicii urinare. Alte complicații, care sunt specifice pentru fiecare medicament, sunt după cum urmează: administrarea BCG poate duce la febră, dureri articulare, prostatită granulomatoasă, tuberculoza diseminată și deces; Tiotepa poate provoca mielosupresie; mitomicina C poate provoca descuamarea pielii și erupții cutanate; doxorubicină poate provoca tulburări gastrointestinale și reacții alergice. Beneficiul propus al chimioterapiei intravezicale este de a reduce rata recidivelor și a incidenței progresiei. Din păcate, nu se poate afirma în mod clar că oricare dintre aceste medicamente realizeza aceste obiective pe termen lung. Terapia intravezicala cu BCG este inițiată în mod tipic cu o cura de inducție de 6 instilații săptămânale, urmate de o evaluare cistoscopica la o 1 lună după inducție. În cazurile în care CIS este prezent sau suspectat, doar o biopsie poate diferenția aceasta de o modificare inflamatoare secundara tratamentului. Pentru cei care răspund la inducție, terapia de întreținere cu BCG timp de până la 3 ani este un standard de ingrijire, desi pacientii intrerup frecvent terapia precoce din cauza toxicității vezicii urinare. Un studiu(EORTC) de faza III, studiu la peste 1.300 de pacienti, a incercat sa evalueze daca o treime dintr-o doză, comparativ cu o doză completă și un tratament de 1 an, comparativ cu un tratament de 3 ani ar putea fi suficient.  Studiul astfel, a avut patru doze și scheme de terapie de intretinere diferite cu BCG. Nu au fost observate diferențe semnificative de toxicitate, progresie sau supraviețuire in functie de doză și programe. Cu toate acestea, rata de recurenta a fost cea mai scăzută la pacienții cu risc ridicat tratati cu terapie cu doza completă timp de 3 ani, sprijinind recomandarile actuale de tratament. O serie de studii au comparat un agent chimioterapeutic intravezical cu altul. Pentru cea mai mare parte, BCG în aceste comparații are un ușor avantaj în reducerea recurrentelor. Cu toate acestea, în cazul în care monitorizarea este mai mare de 5 ani, se pare că există un efect global minim in reducerea ratei de recurență comparativ cu nici un tratament. BCG și epirubicina sunt cel mai frecvent utilizate și ambele sunt considerate eficiente pentru tratamentul cancerului superficial al vezicii urinare. Cu toate acestea, superioritatea unuia față de celălalt este necunoscuta. O meta-analiza a peste 1100 de pacienți tratați cu fiecare medicament, au raportat că BCG intravezical a fost mai eficace si de asemenea, mai toxic.
Esecul BCG este o preocupare clinică și o dilemă de tratament cu opțiuni nechirurgicale eficiente limitate. Opțiunile pentru tratament intravezical suplimentar, dupa esecul BCG includ BCG plus IFNa-2B, gemcitabină, valrubicină, docetaxel si alte agenti.  Din păcate,  nici un agent nu s-a dovedit a fi mai fiabil sau mai eficient.
Aproximativ 70% dintre pacienții cu boală de grad înalt va prezenta recurență fie ca sunt sau nu tratati cu terapie intravezicala. Mai mult decât atât, nu există nici o dovadă bine documentata că utilizarea acestor agenți previne progresia bolii, de exemplu, de la stadiul bolii Ta/T1 la stadiul T2 sau mai mare de boala. O treime dintre pacientii care prezinta un risc crescut de progresie a bolii (cei cu boala T1, G3) va trece la stadiul T2 sau mai mare de boala fie ca sunt sau nu sunt tratati cu BCG. La 5 ani, o treime din pacienți, care au avut boala progresiva și li s-a efectuat cistectomie decedeaza de boala metastatica. Astfel, aproximativ 15% dintre pacienții cu boala superficiala cu risc crescut de progresie a bolii (CIS asociat cu boala Ta  sau T1, boala rapid recurenta sau boala G3), indiferent de modalitatea de tratament, vor muri de boala. Dacă tratamentul definitiv (cistectomia) este realizat atunci când boala incepe sa progreseze în muscularis propria (T2), s-a constatat ca nu există nici o diferență în rata de vindecare, atunci când acești pacienți sunt comparati cu cei care prezintă de la inceput boala T2 sau mai mare. Aceste statistici au încurajat pe unii să efectueze o cistectomie preventiva la acei pacienți cu risc crescut de progresie, inainte de invazia muscularei propria. Supraviețuirea specifica la zece ani de 80% sunt date ca justificare pentru această abordare, în comparație cu supravietuirea de 50% la pacienții la care cistectomia se realizează atunci când boala progresează si implica muscularis propria. Din păcate, această abordare supune aproximativ două treimi dintre acești pacienți, care sunt incluși în cei 80% din supravietuitorii la 10 ani, unei cistectomii inutile, făcând discutabila existenta unui avantaj de supraviețuire de orice fel. Cu toate ca cistectomia ramane standardul de aur pentru boala recurenta T1 refractara la BCG, există un protocol RTOG 0926 care evalueaza chimioradioterapia la astfel de pacienți care optează pentru o tentativă de conservare a vezicii urinare sau care nu sunt buni candidati pentru cistectomie.
Principii de tratament intravezical
Indicatii: bazat pe probabilitatea de recidiva si progresie la boala invaziv-muscular, de pilda numar, marime si grad.
Chimioterapie intravezicala imediata
-instilatie in 24 de ore dupa rezectie
-utilizata in tumori Ta low-grade(1,2)
-nu se administreaza daca s-a efectuat TURBT extensiv  sau daca se suspecteaza perforatie vezicala
Chimioterapie intravezicala de inductie /adjuvanta
-initiata la 3-4 saptamani dupa rezectie la pacienti cu  T1, Ta G3, Tis
-se administreaza maxim 2 inductii fara raspuns complet
Imunoterapie intravezicala de inductie/adjuvanta
-instilatie la 3-4 saptamani dupa rezectie la pacientii cu T1, Ta G3, Tis
-se renunta in caz de cateterizare traumatica, bacteriurie, hematurie macroscopica persistenta, simptome locale severe persistente
-se administreaza maxim 2 inductii fara raspuns complet
-unele date sugereaza beneficiu prin terapia de mentinere
-se recomanda reducerea dozei daca exista simptome locale substantiale in timpul terapiei de mentinere
III Chimioterapia sistemica
Prognosticul cancerului de vezică urinară metastatic, ca și în cazul altor tumori solide metastatice, este prost, cu o supraviețuire medie de numai 12 luni. Cu toate acestea, din momentul descoperirii că agenții care conțin platină au un efect semnificativ antitumoral in cancerul de vezica urinara, a existat un mare interes în utilizarea de chimioterapie pentru boala avansata.
Comparativ cu alte tumori maligne solide, cancerul cu celule de tranziție este chimiosensibil. In studiile clinice de faza II, ratele de răspuns pot fi de 70% până la 80%, iar in studiile clinice de faza III, ratele de răspuns sunt de multe ori de 50%. Mai mult decât atât, o minoritate mică, dar substanțiala de pacienți manifestă un răspuns complet (CR), iar la unii dintre acești pacienți unele răspunsuri pe termen lung sunt durabile. În general, cu toate acestea, durata răspunsului în TCC este scurt, cu o medie de 4 până la 6 luni, și, prin urmare, impactul chimioterapiei asupra supraviețuirii a fost dezamăgitoare.
-Studii randomizate și meta-analize arata un beneficiu de supravietuire pentru chimioterapia pe bază de cisplatină la pacienții cu cancer invaziv-muscular al vezicii urinare.
-Meta-analize sugereaza un beneficiu de supravietuire pentru tratamentul adjuvant dupa cistectomie pentru boala T3, T4 sau N +.
-chimioterapie neoadjuvantă este de preferat fata de chmioterapia adjuvanta la pacientii cu tumori vezicale T2, T3..
– DDMVAC este de preferat fata de  standardul MVAC bazat pe dovezi de categoria 1, dovezi care au aratat ca  DDMVAC este mai bine tolerat și mai efficient decât MVAC convențional în boala avansata.
Pe baza acestor date, doza și schema traditionala  MVAC nu mai este recomandata.
– gemcitabină și cisplatină perioperatorie este o alternativă rezonabilă la DDMVAC bazat pe dovezi de categoria  1 care arată echivalența cu MVAC convențional în situatia de boala avansata.
-Pentru gemcitabină/cisplatină, ambele regimuri la 21 si 28 de zile sunt regimuri acceptabile. O complianta mai buna poate fi obtinuta cu schema administrata la 21 de zile.
-chimioterapia neoadjuvantă poate fi luata în considerare pentru anumiți pacienți cu carcinom al tractului urothelial, în special pentru tumori cu stadiu si grad ridicat, deoarece funcția renală va scădea după nefroureterectomie și poate impiedica tratamentul adjuvant.
– Carboplatin nu trebuie sa înlocuiască cisplatina în situatie perioperatorie.
-pentru pacienții cu insuficiență renală la limita sau disfuncție minimă, o administrare împărțită a dozei de cisplatină poate fi luata în considerare.(de exemplu 35 mg / m2 în zilele 1 și 2 sau zilele 1 și 8) (categoria 2B). Desi mai sigur, eficacitatea relativă a   combinatiei  care conține cisplatină  rămâne nedefinită.
-pentru pacientii care nu sunt candidati pentru cisplatină, nu există date care să susțină o recomandare pentru chimioterapie perioperatorie.
– Pentru pacienții cu insuficiență renală la limită, clearance-ul de creatina ar trebui sa fie evaluat pentru a estima GFR.
Chimioterapia neoadjuvanta se recomanda inaintea cistectomiei la pacientii cu tumori T2 si T3. A ameliorat supravietuirea generala cu 5% si supravietuirea fara semne de boala cu 9%.
Chimioterapia adjuvanta se recomanda la pacientii cu invazie ganglionara, invazie limfovasculara  sau pacientii cu tumori T3, T4.  Pacientii cu tumori  ≤ T2, fara invazie ganglionara sau invazie limfovasculara nu necesita chimioterapie adjuvanta.
Chimioterapie perioperatorie(neoadjuvanta sau adjuvanta)
Regimuri standard
1-DDMVAC (dose-dense cu metotrexat, vinblastina, doxorubicina si cisplatin) cu factor de crestere, 3-4 cicluri
2-Gemcitabină și cisplatină pentru 4 cicluri
3-CMV (cisplatin, metotrexat, și vinblastina) timp de 3 cicluri
Chimioterapia de linia I la pacientii cu boala local avansata sau metastatica
a. pacienti eligibili pentru cisplatin
1.-Gemcitabină și cisplatină (categoria I)
2.-DDMVAC (dose-dense cu metotrexat, vinblastina, doxorubicina si cisplatin) cu factor de crestere
3-CMV (cisplatin, metotrexat, și vinblastina)
b. pacienti neeligibili pentru cisplatin
1.-Gemcitabina si Carboplatin
2.-Gemcitabina
3.-Gemcitabina si paclitaxel
4.-Ifosfamida, doxorubicina si gemcitabine
Prezența metastazelor viscerale și a scorului de performanță ECOG  ≥2  prezic un rezultat prost prin chimioterapie. Pacientii fara acești factori de prognostic negativi au cel mai mare beneficiu de la chimioterapie. Pentru majoritatea pacienților, riscurile asocierii paclitaxel la gemcitabină și cisplatină depasesc beneficiu limitat obtinut. O  proporție semnificativă de pacienți nu pot primi  chimioterapie pe bază de cisplatină datorita insuficientei renale sau altor comorbiditati.
Se recomandă participarea la studiile clinice cu terapii noi sau mai tolerabile.
Chimioterapia de linia a II a la pacientii cu boala local avansata sau metastatica
Nu exista terapie standard in aceasta situatie; se recomanda participarea in studii clinice.
-opțiuni potențiale pentru terapia paliativa depinde de chimioterapia utilizata in prima linie
-opțiunile de chimioterapie pot include medicamente, cum ar fi cisplatin, gemcitabina, pemetrexed, carboplatin, vinblastina, si bleomicina, care au arătat unele efecte benefice în diverse trialuri
-În luna mai 2016, FDA a acordat aprobare accelerata pentru atezolizumab, prima imunoterapie a cancerului, care actioneaza ca un inhibitor de ligand al mortii programate a celulelor (PD-L1) pentru tratamentul carcinomului urotelial.
Atezolizumab 1200 mg IV, timp de 60 min in perfuzie o data la 3 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
a.- Regimuri standard
                -Atezolizumab 1200 mg IV, timp de 60 min in perfuzie o data la 3 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
                -Paclitaxel sau docetaxel
                -Gemcitabina
                -Pemetrexed
b.- Alte regimuri
-nab-paclitaxel
-ifosfamida
-Metotrexat
-Gemcitabina si paclitaxel
-Ifosfamida, doxorubicina si gemcitabine
              -DDMVAC
Chimioterapia de radiosensibilizare pentru Chimioradioterapia de prezervare a vezicii dupa un TURBT maximal
  1. regimuri standard
-cisplatin si 5 FUR
-Cisplatin si paclitaxel
-5FUR si mitomicina
     b. Regimuri alternative
                -Cisplatin
                -Gemcitabina in doze mici(categoria 2b)
Scheme de chimioterapie
Linia I          
1. Cisplatin plus Gemcitabină se consideră noul standard pentru cancerul vezical avansat.
Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v ziua 1
Gemcitabina 1g/m2 i.v. zilele 1,8,15.
Se repetă la 28 zile. Remisiune completă la 21-28%. Rata de răspuns general 60% iar supravieţuirea  medie de 14 luni.
——————————————————————————————2M-VAC
Metotrexat 30mg/m2/zi i.v. zile 1,15 şi 22
Vinblastin 3mg/m2/zi  i.v. zile 2,15,22
Doxorubicină 30mg/m2/zi i.v. ziua 2
Cisplatin 70mg/m2/zi i.v. ziua 2
Se administrează la interval de 28 de zile
Remisiuni complete la 20-22% şi rata generală de răspuns de 30-60%
Supravieţuirea la 1 an 28%, iar supravieţuirea medie 1 an
——————————————————————————————
Regimurile „dose-dense” pentru MVAC și GemCis, în care s-au crescut dozele sunt administrate împreună cu factori de creștere( GM-CSF), au demonstrat o eficacitate similară cu regimurile convenționale.
Linia a II-a:    1. Cisplatin 75mg/m2 i.v. ziua 1
Taxol 135-175mg/m2 ziua 1 în perfuzie de 3 ore
Se repetă la 28 zile
Remisiuni totale la 79%  şi remisiuni complete la 21%
——————————————————————————————2. Cisplatin 75mg/m2  i.v. ziua 1
Taxotere 75mg/m2 i.v. ziua 1
Se repetă la 28 zile.
Remisiuni complete la 26%, Rată de răspuns 60%, Supravieţuirea medie 13  luni
IV Principii de radioterapie in boala invaziva
Radioterapia sau chimioradioterapia concomitenta este precedata de TURBT maximal al tumorii.
Radioterapie preoperatorie in doze mici se recomanda in tumorile invasive  inainte de cistectomia segmentara (categoria 2B). Un studiu retrospectiv a demonstrat o ameliorare a SV prin radioterapie adjuvanta la pacientii cu tumori vezicale pT2-pT4a. Deorece rata recidivelor locale este mare dupa cistectomie(32% pentru pT3-T4 si 68% pentru margini chirurgicale positive), este rezonabil sa se considere radioterapia la acesti pacienti. Se poate folosi radioterapie in doze de 40-45Gy cu sau fara Cisplatin.
Radioterapie dupa TURBT
Radioterapia singura este inferiora radioterapiei combinată cu chimioterapie pentru pacientii cu tumora a vezicii urinare invazive și nu este considerata standard, la pacienții care pot tolera terapia combinată.
Într-un studiu randomizat la 360 de pacienti, radioterapie concomitant cu mitomicina C și 5-FU au imbunatatit SV libera de boala locoregionala la 2 ani de la 54% (radioterapie singura) la 67% și SV generala la  5 ani de la 35% la 48%, fără a creste toxicitatea acuta sau tardiva. Prin urmare, radioterapia singura este indicata doar pentru pacientii care nu pot tolera  cistectomia sau datorita comorbiditatilor medicale.
Chimioradioterapia concomitenta dupa TURBT
Radioterapie cu chimioterapie concomitentă pe bază de cisplatin ca radiosensibilizator este cea mai frecventă și bine studiata metoda de Chimioradioterapie utilizată pentru a trata cancerul vezicii urinare invaziv-muscular. Dupa un TURBT complet, se administreaza radioterapie externa in doza de 40 Gy. Doua doze de cisplatin concomitent sunt administrate în săptămânile 1 și 4. După această fază de inducție, o reevaluare endoscopică este realizată. Dacă boala reziduală se observă, se recomanda cistectomie. In cazul în care boala nu este vizibilă iar citologia și biopsia sunt negative (T0), se suplimenteaza radioterapia externa cu o doza de 25 Gy de consolidare, administrata împreună cu o doza suplimentara de cisplatină. Pacientul este apoi a urmarit prin citologie și cistoscopie. În prezent, următoarele regimuri de radiosensibilizare sunt rezonabile pentru chimioradioterapia de conservare a vezicii dupa un TURBT maximal: cisplatină (categoria 2A); cisplatina plus 5-FU (categoria 2A); 5-FU plus mitomicina C (categoria 2A); cisplatină plus paclitaxel (categoria 2B); și gemcitabina în doză mică (categoria 2B). Supravietuirea generala la 3 ani a fost de 61%-83%. Supravietuirea generala la 5 ani a fost de 56%. Rata raspunsului complet a variat intre 59% si 81%. Pana la 80% din supravietuitorii pe termen lung mentin o vezica intacta, in timp ce restul necesita cistectomie pana la urma.  Chimioradioterapia concomitenta dupa TURBT este eficienta pentru pacientii fara hidronefroza sau fara carcinoma in situ extensiv asociat cu tumori invaziv-muscular. Chimioradioterapia concomitenta sau radioterapia singura trebuie considerata ca terapie potential curativa pentru pacientii inoperabili medical sau paliatie locala la pacientii cu boala metastatica. Cand se administreaza radioterapie paliativa pentru boala metastatica sau pentru tumora recurenta trebuie considerata combinarea radioterapiei cu chimioterapia de radiosensibilizare. Chimioterapia nu trebuie utilizata concomitant cu radioterapie paliativa in doze mari(> 3Gy pe fractie). Campul de iradiere trebuie sa includa intreaga vezica urinara si toate sediile de boala macroscopica plus sau minus ganglionii limfatici neimplicati.
Radioterapia externa singura rareori este efcienta pentru pacienții cu Ta, Tis sau T1.
Pentru pacientii cu boala Ta-T1 recurenta dupa terapia cu BCG dar fara Tis extensiv si care nu sunt candidati pentru tratament chirurgical se recomanda chimiotradioterapie concomitenta  ca alterantiva curativa la cistectomia radicala. Se recomanda radioterapia intregii vezici cu o doza totala de 39,6-50,4 Gy utilizand hiperfractionare conventionala sau accelerata. Tratamentul ganglionilor limfatici este optional. Se suplimenteaza doza pana la 60-66Gy pentru intreaga vezica sau partial. Pentru boala ganglionara pozitiva se recomanda suplimentarea dozei.
Pentru pacientii cu cancer vezical urotelial pT3-pT4, pN0-2, dupa cistectomie radicala, se recomanda radioterapie pelvina adjuvanta postoperatorie. Doza de radioterapie este de 45-50,4 Gy. Pentru marginile de rezectie implicate si zonele de extensie extranodala se suplimenteaza doza la 54-60Gy.
Dupa efectuarea Chimioradioterapiei primare  se face evaluarea statusului tumoral: dupa 2-3 luni, imagistica cu CT torace / abdomen/pelvis plus, minus scintigrafie osoasa. Se recomanda cistoscopie si biopsie dupa terminarea chimioradioterapiei.
Evolutie
Se estimeaza ca aproximativ 12.500 de decese pe an in Statele Unite se datoreaza cancerului vezicii urinare metastatic Pe cale  limfatica si hematogenå, cancerul de vezică urinară metastazează la organe îndepărtate, cel mai frecvent plămâni, oase, ficat și creier.
Prognostic
Rata de recidiva a TCC superficial al vezicii urinare este mare. 80% dintre pacienți au cel puțin o recurență.
Cei mai importanți factori de prognostic pentru cancerul de vezica urinara sunt gradul, profunzimea invaziei și prezența CIS. La pacienții care au suferit cistectomie radicala pentru cancerul de vezica urinara invaziv-muscular, prezența invaziei ganglionare este cel mai important factor de prognostic. Pana in prezent, nu există nici o dovadă convingătoare de factori genetici care afecteaza rezultatul. Cancerul invaziv non-muscular al vezicii urinare are un prognostic bun, cu rate de supravietuire la 5 ani de 82-100%.
Rata de supraviețuire la 5 ani scade odată cu creșterea stadiului, după cum urmează:
• Ta, T1, CIS – 82-100%
• T2 – 63-83%
• T3a – 67-71%
• T3b – 17-57%
• T4 – 0-22%
Prognosticul pentru pacientii cu cancer metastatic urotelial este prost, cu doar 5-10% dintre pacienti care traiesc 2 ani din momentul diagnosticarii.
Riscul de progresie, depinde în primul rând de gradul tumorii:
• Gradul I – 2-4%
• Gradul II – 5-7%
• Gradul III – 33-64%
Prognosticul carcinomului in situ
CIS în asociere cu tumora papilara T1 are un prognostic mai prost. Are o rată de recurență de 63-92% și o rată de progresie la invazie musculara de 50-75% in ciuda administrarii BCG intravezical. CIS difuz este o constatare deosebit de grava; într-un studiu, 78% din cazuri au progresat la boala invaziva muscular.
Prognosticul în carcinomul cu celule scuamoase
Stadiul tumorii, implicarea ganglionilor limfatici si gradul tumorii s-au dovedit a avea valoare prognostica independenta în SCC.  Stadiul patologic este cel mai important factor de prognostic. Într-o serie relativ mare de 154 de cazuri, rata globala de supravietuire la 5 ani a fost de 56% pentru pT1 si 68% pentru tumorile pT2. Rata de supravietuire la 5 ani pentru tumorile pT3 si pT4 a fost de doar 19%.
Mai multe studii au demonstrat ca gradul ar fi un parametru morfologic semnificativ în SCC.  Într-o serie, ratele de supraviețuire la 5 ani pentru carcinomul cu celule scuamoase gradul 1, 2 și 3, a fost de 62%, 52% și respectiv 35%.
Prognosticul în carcinomul cu celule mici
Pacienții cu carcinom cu celule mici al vezicii urinare au de obicei boala intr-un stadiu avansat de la diagnostic si au un prognostic nefavorabil.  Per total supravietuirea mediana este de doar 1,7 ani. Ratele  de supravietuire la 5 ani pentru stadiul  II, III și IV de boala sunt de 64%, 15% și respectiv 11%.
Cancerul de vezica urinara recurent
Cancerul de vezică urinară are cea mai mare rata de recurenta din oricăre boala maligna (70% la 5 ani). Cu toate ca majoritatea pacientilor cu cancer de vezica urinara pot fi tratati initial cu terapie de menajare a organului, majoritatea prezinta fie recurenta fie progresie. Modificările genetice care conduc la o tumoare de vezică urinară apar în întreg uroteliu, ceea ce face ca toată mucoasa sistemului urinar sa fie susceptibila la recurenta tumorii.
Factorii de risc pentru recurența și progresie includ următoarele:
• sexul  feminin
• dimensiunea mai mare a tumorii
• multifocalite
• număr mai mare de tumori
• grading tumoral mare
• stadiul avansat
• prezența CIS
Intervalul de timp pentru recurenta este, de asemenea, semnificativ. Pacienții cu recidivele tumorale in primii 2 ani, si mai ales cu recidive în primele 3-6 luni, au o tumoare agresiva si un risc crescut de progresie a bolii.
Supravieţuirea la 5 ani în funcţie de stadiul patologic la pacienţii fără tratament pentru:
– pT1 a fost de 100%,
– pT2 a fost de 57%,
– pT3 a fost de 31%,
– pT4 a fost de 24%.
Odată ce invazia depăşeşte vezica sau există metastaze ganglionare supravieţuirea generală la 5 ani variază de la 4% la 35% la pacienţii netrataţi.
La pacienţii cu metastaze la distanţă supravieţuirea variază de la 6 la 9 luni.
Urmarirea pacientilor dupa cistectomie si conservarea vezicii
Dupa o cistectomie radicala
-citologie urinara, teste functionale hepatice, creatinină, electroliți la fiecare 3-6 luni pentru 2 ani și apoi așa cum este indicat clinic.
-imagistica toracelui, tractului urinar superior, abdomen și pelvis la fiecare 3 până la 6 luni pentru 2 ani pe baza riscului de recidivă și apoi cum este indicat clinic.
-se considera citologie din lavaj uretral la fiecare  6-12 luni, mai ales dacă Tis a fost găsit în interiorul vezicii sau uretrei prostatice.
-daca a fost creata o deviere urinara se monitorizeaza pentru deficit de vitamina B12 anual.
Dupa o cistectomie segmentara(partiala) sau prezervare vezicala
-la fel ca mai sus la care se adauga:
-cistoscopie si citologie urinara ± biopsie selectiva la fiecare 3 până la 6 luni pentru 2 ani, apoi la  intervale  crescande, după caz.