GDPR Cookie Consent by Free Privacy Policy Generator

Ultima actualizare: 4 12 2016                        

Cancerul Testicular
Generalitati
Tumorile testiculare primare sunt cele mai frecvente tumori maligne solide la bărbați cu vârste cuprinse între 20 și 35 de ani în Statele Unite. Din motive necunoscute, incidența seminomului testicular a crescut pe parcursul ultimului secol. De-a lungul ultimului deceniu, incidența cancerului testicular a crescut cu aproximativ 1,2% pe an, desi rata de creștere a fost lenta. Cu toate acestea, rata absolută a mortalității a fost stabilă sau în scădere; aproximativ 9.000 de cazuri noi au fost diagnosticate în Statele Unite, în fiecare an și numai aproximativ 350- 400 de decese au avut loc anual.
Societatea Americana de Cancer(ACS) estimeaza ca aproximativ 8.720 de cazuri noi de cancer testicular vor fi diagnosticate în 2016 în Statele Unite ale Americii.  ACS estimează că 380 de oameni vor muri de cancer testicular in 2016. Sansa pe viata de a dezvolta cancer testicular este de aproximativ una din 263, iar riscul de a muri este foarte redus, de aproximativ unul din 5.000. Cancerele testiculare sunt foarte sensibile la chimioterapie si sunt curabile, chiar si atunci cand sunt metastatice. Ratele de vindecare pentru boala cu risc favorabil sunt de 90-95%. Cu toate acestea, pacienții vindecați de cancer testicular au aproximativ un risc cumulat de 2% de a dezvolta un cancer in testiculul opus pe parcursul celor 15 ani de la diagnosticul initial. Riscul de apariție a tumorilor ulterioare in testiculul contralateral pare a fi mai mare la barbatii a caror tumora primara a fost un seminom decât la cei cu tumori primare nonseminomatoase.
Factori de risc
Mai mulți factori de risc au fost asociati cu tumorile testiculare, dar etiologia specifică nu este cunoscută.
1.Criptorhidism
La pacienții cu criptorhidie(testicul necoborat in scrot), riscul de a dezvolta tumori ale celulelor germinale este crescut de 4-8 ori. Riscul de a dezvolta tumori ale celulelor germinale, atunci când un testicul criptorhid este intra-abdominal este de aproximativ 5%. Riscul este de 1%, în cazul în care testiculul este reținut în canalul inghinal. Plasarea chirurgicala a testiculului necoborat in scrot(orhiopexie) atunci când pacientul este mai mic de 6 ani, scade acest risc suplimentar. Circa 5-20% dintre pacienții cu antecedente de testicul criptorhid dezvolta tumori in testiculul coborât normal.
2.Cancer testicular anterior
Antecedente de cancer testicular constituie cel mai puternic factor de risc pentru tumori ale celulelor germinale. Aproximativ 1-2% dintre pacienții cu cancer testicular vor dezvolta un al doilea cancer testicular primar contralateral, o rată de 500 de ori mai mare decât în ​​populația generală.
3.Genetică
Pacienții cu sindrom Klinefelter (47XXY) au o incidență mai mare a tumorilor cu celule germinale, în special tumorile primare mediastinale cu celule germinale. Membrii de familie ai pacienților cu sindrom Klinefelter au ori un risc crescut de tumori ale celulelor germinale de 6-10 ori. Pacienții cu sindrom Down, de asemenea, au un risc crescut pentru tumorile cu celule germinale. Risc crescut de cancer testicular a fost, de asemenea, raportat la pacienții cu ihtioză cutanata, sindrom Mullerian, sindromul de insensibilitate la androgeni(feminizare testiculară) și disgenezii gonadale mixte.
4.Istoric familial
Rudele de gradul I au un risc mai mare de a dezvolta cancer testicular decat populatia generala, cu toate că incidența este scăzută. Aproximativ 2% dintre pacienții cu cancer testicular au raportat o rudă afectată. Frații au un risc deosebit de mare, cu un risc relativ de 8-10. Printre fiii oamenilor afectați a fost raportata o crestere de sase ori in cancerul testicular.
5.Infertilitate
S-a raportat ca barbatii cu infertilitate au de 3 ori mai multe sanse de a dezvolta cancer testicular ulterior. Neoplazia intratubulara a celulelor germinative(carcinom testicular in situ) s-a găsit la 0.4-1.1% dintre barbati in cursul biopsiei testiculare din cauza infertilitatii.
6.Expunerea la factori de mediu
Expunerea la dietilstilbestrol (DES) in uter este asociata cu criptorhidie. Riscul crescut a fost sugerat prin expunere la agentul Orange și numeroase ocupații industriale.  Activitatea recurenta, cum ar fi călaritul sau motocicleta, traumatisme locale, precum și o creștere a temperaturii scrotale nu au fost asociate cu un risc crescut.
Fiziopatologie
Cauza cancerului testicular nu este cunoscută. Modificarea  genetică gasita  este un isocromozom al brațului scurt al cromozomului 12 [i (12p)], care este adesea vazut in forme de cancer sporadic. Acest lucru sugerează că genele din această regiune sunt importante în dezvoltarea tumorilor celulelor germinale. O serie de alte gene care au un efect relativ slab sunt, de asemenea, implicate în dezvoltarea cancerului testicular.
Rolul factorilor genetici in dezvoltarea cancerului testicular este demonstrat prin faptul că riscul pentru boala este mai mare la rudele de gradul intai ale pacientilor cu cancer decat in populatia generala.  Aproximativ 2% dintre pacienții cu cancer testicular raporteaza o rudă afectată. Fratii au un risc crescut în special, cu un risc relativ de 8-10. Pentru fii oamenilor afectați, riscul relativ este de 4-6.
Au fost propuse două modele de carcinom testicular in situ. Primul postuleaza ca gonocitele fetale a căror dezvoltare în spermatogonii este blocata, pot suferi diviziunea celulară anormală și apoi o creștere invazivă mediată de stimularea gonadotropinică postnatal și pubertar.
Al doilea model postulează că celula țintă pentru transformare cel mai probabil este zygotene-pachytene spermatocitul. Pe parcursul acestei etape de dezvoltare a celulelor germinative, pot avea loc modificari aberante ale cromatidelor asociate cu crossing over.  In mod normal, aceste celule sunt eliminate prin apoptoză. Uneori, acest „crossing over” poate duce la creșterea numărului de copii de 12p și supraexpresia genei pentru ciclina D2 (CCND2).  Celula care poartă această anomalie este relativ protejata împotriva morții apoptotice secundare efectului oncogen al CCND2, ceea ce duce la re-inițierea ciclului celular și instabilitate genomica.
 
Transformarea malignă a celulelor germinale este rezultatul unui proces cu mai multe etape de modificari genetice. Unul dintre primele evenimente este creșterea numărului de copii al 12p, fie ca 1 sau mai multe copii ale i(12p) sau ca duplicări tandem ale brațului cromozomului 12p. Aceasta anomalie se gaseste in carcinomul ocult in situ precum si boala mai avansata. Studii suplimentare indică faptul că CCND2 este prezent la banda cromozomiala 12p13 și că CCND2 este supraexprimat în majoritatea tumorilor celulelor germinale, inclusiv carcinomul in situ. Amplificarea CCND2 activează cdk 4/6, permițând celulei să progreseze prin punctul de control G1-S.
Epidemiologie
Frecvență
Cancerele testiculare nu sunt boli maligne comune.
Cancerele testiculare reprezintă 1% din toate cancerele care apar la bărbaţi şi cea mai frecventă malignitate la bărbaţii cu vârsta între 20 şi 40 de ani.
În România incidenţa ajustata cu varsta estimată pentru anul 2012 a fost de 8,2 la 100.000 de locuitori reprezentand 2,9% din cauzele de cancer, iar mortalitatea ajustata cu varsta de 3,6 la 100.000 de locuitori, reprezentand 2% din toate cauzele de deces prin cancer. Pentru anul 2012 in Romania au fost estimate 430 de cazuri noi de cancer testicular si 63 de decese prin cancer testicular.
American Cancer Society (ACS) estimeaza ca aproximativ 8.720 de cazuri noi de cancer testicular vor fi diagnosticate în 2016 în Statele Unite ale Americii.  Cele mai multe cazuri apar la bărbații tineri și de vârstă mijlocie; vârsta medie la diagnostic este de aproximativ 33 de ani.
In Statele Unite, incidența a crescut cu 100% din 1988 până în 2001. Diagnosticul de seminom a crescut cu 124% în această perioadă și  cu 64% in tumorile nonseminomatoase. Rata de creștere a încetinit în ultimii ani.
Potrivit SEER (supraveghere, epidemiologie si rezultatele finale) incidența anuală ajustată în funcție de vârstă a cancerului testicular a fost de de 5,7 la 100.000 de oameni in perioada 2009-2013.
Studii ale cancerului testicular in randul populatiilor globale, selectate din 1973-2007, au arătat o tendință clară spre o incidență crescută la majoritatea populațiilor evaluate. Ratele cele mai mari sunt in Europa de Nord și la bărbați descendenti din populații europene nordice în special. Incidența variază chiar și în Europa de Nord, cu rate mai mari, în Norvegia și Danemarca decât în ​​Suedia și Finlanda. În ultimii ani, ratele incidentei în țările din Europa de Est au crescut rapid si se apropie de cele din țările din nordul Europei. Ratele sunt cele mai mici în Asia și Africa și intermediare în Europa Centrală și America de Sud.
Observațiile epidemiologice au sugerat că factorii de mediu sunt esențiali pentru determinarea riscului de cancer testicular. Cu toate acestea, dovezile epidemiologice nu susțin în mod consecvent nici un factor de risc specific.
Mortalitatea / Morbiditatea
Cancerele testiculare sunt curabile, chiar si la pacientii cu boala metastatică la diagnostic. Prognosticul depinde de tipul histologic de cancer (seminom versus nonseminom), stadiul și alte caracteristici, cum ar fi markeri tumorali și tipul de boala metastatică.
Pacienții cu seminoame cu prognostic bun, care constiute aproximativ 90% din seminoame, au o supraviețuire la 5 ani de 86%.
Pacienții cu cancer nonseminomatos cu prognostic bun(56%) au o supraviețuire la 5 ani de 92%. Cancerul cu prognostic intermediar(28% cancer nonseminomatos), supraviețuirea la 5 ani este de 72% in seminoame și 80% in cancerul nonseminomatos. Cancerul nonseminomatos cu prognostic prost(aproximativ 16% din tumorile nonseminomatoase) au supravietuire la 5 ani de 48%.
Aceste date de supravietuire sunt bazate pe pacienții tratați între 1975 și 1990; mai multe studii recente au aratat o mult mai buna supravietuire in tumorile celulelor germinale nonseminomatoase (NSGCT)  Estimarile de supravietuire la 5 ani pentru NSGCT au fost de 94%, pentru cei cu prognostic bun, 83% pentru prognostic intermediar și 71% pentru tumorile cu prognostic prost.
Rasă
Incidența cancerului testicular este de cinci ori mai mare la albi decat la afro-americani; cu toate acestea, afro-americanii tind sa se prezinte cu boala cu grad mare si au un prognostic mult mai prost decat albii.
Vârstă
Cancerul testicular poate apare la orice varsta, dar este cel mai frecvent la vârste cuprinse între 15 și 35 de ani; 50% din cazuri apar la bărbați în vârstă de 20-34 de ani. Există, de asemenea, un vârf secundar al incidenței după vârsta de 60 de ani. Seminomul este rar la băieți cu vârsta mai mică de 10 ani, dar este cel mai frecvent tip histologic la barbatii cu varsta peste 60 de ani.
Semne si simptome
Istoric
La pacienții cu boală localizată, tumefactie nedureroasa sau un nodul într-un singur testicul este cel mai frecvent semn de prezentare. La examenul fizic, această masă/nodul nu poate fi separată de testicul. Pacienții cu testiculele atrofice vor simti marirea. O durere surdă sau senzație de greutate la nivelul abdomenului inferior ar putea fi simptome de prezentare.  Pacienții care prezintă un hematom posttrauma ar trebui să fie supusi evaluării pentru a exclude cancerul testicular.
Pacienții cu boală diseminată pot prezenta manifestări de diseminare limfatica sau hematogena. In caz de metastaza ganglionara supraclaviculara, semnul poate fi o masă tumorala cervicala. Boala metastatică poate duce, de asemenea, la anorexie, greață și alte simptome gastro-intestinale.
Boala retroperitoneală voluminoasă poate prezenta durere de spate. Tuse, dureri în piept, hemoptizie și dispnee pot fi simptome de adenopatie mediastinală sau metastaze pulmonare. Boala sistemului nervos central ar putea rareori sa se prezente cu simptome neurologice. Durerea osoasa este rară.
Ginecomastia poate să apară la aproximativ 5% dintre pacienții cu tumori testiculare cu celule germinale care produc gonadotropina corionică umană (hCG), cum ar fi coriocarcinomul. Supraproducție marcată de hCG poate duce la hipertiroidism, deoarece hCG și hormonul de stimulare al tiroidei(TSH) au o subunitate alfa comuna și o subunitate beta cu omologie considerabilă.
Examenul clinic
Orice masă solidă, ferma din testicul  ar trebi considerata cancer testicular până la proba contrarie. Diagnosticul prompt si tratamentul precoce sunt necesare pentru vindecare.
Cancerul testicular poate fi nedureros, caz în care pacientul poate sa nu fie conștient de prezența sa. La pacienții cu durere scrotala, cancerul testicular trebuie să fie diferențiat de  epididimita. Medicul trebuie să ia în considerare diagnosticul diferențial complet al unei mase testiculare, care include nu numai epididimita, ci si epididimo-orhita, torsiune testiculara, hidrocel, hernie, hematom, spermatocel, varicocel și gomă sifilitica.
Edem unilateral sau bilateral al extremitatii inferioare pot fi prezente în caz de  obstrucție sau tromboza venoasă de vena cava sau iliaca.
Examinarea testiculelor este realizată prin palparea completa a intregii zone testiculare între degetul mare și restul degetelor. Examinarea ar trebui să înceapă cu examinarea bimanuală a conținutului scrotal, începând cu testiculul normal. Acest lucru permite examinatorului să evalueze mărimea relativă, conturul și consistența testiculului normal. Alte zone care trebuie examinate includ abdomenul pentru limfadenopatie si hepatomegalie. Examinarea trebuie să includă, de asemenea, evaluarea pentru ganglionii supraclaviculari, sensibilitate osoasă și ginecomastie.
Evaluare diagnostica
Evaluarea pacienților cu cancer testicular suspectat include un istoric și examen fizic complet, teste de laborator și studii imagistice.
Testele de laborator și studiile imagistice includ :
-alfa-fetoproteina serica
-subunitatea beta a gonadotropinei corionice umane (beta-hCG)
-lactat dehidrogenază (LDH)
-profilul biochimic
-ecografie testiculara
-tomografie computerizata (CT) cu rezolutie inalta a abdomenului și a pelvisului
-Radiografie toracica
Studii imagistice
Ultrasonografia testiculara
Ultrasonografia poate distinge leziunile testiculare intrinseci de cele extrinseci și poate identifica masele în interiorul testiculelor. O masă chistică sau tumora lichidiana este puțin probabil să reprezinte tumori maligne. Seminomul apare ca leziune bine definita hipoecogena fără zone chistice, în timp ce tumorile cu celule germinale nonseminomatoase (NSGCTs) sunt, de obicei leziuni hiperecogene cu calcifieri, zone chistice și margini indistincte. Ultrasonografia nu este de încredere în stadializarea locală a tumorii.
Tomografie computerizata de inalta rezolutie (CT)
Odata ce diagnosticul de cancer testicular se stabileste, o tomografie computerizata (CT) cu rezolutie inalta a abdomenului și pelvisului și o radiografie toracică sunt indicate ca parte a evaluarii de stadializare inițială. CT toracic este recomandat dacă radiografia toracică este anormală, sau în cazul în care boala metastatică în torace este puternic suspectata din punct de vedere clinic.
Imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) a abdomenului și a pelvisului sau scrot, adaugă, de obicei, puțin la informațiile obținute prin scanare CT si cu ultrasunete. RMN-ul cranian  si osos sunt efectuate în cazul în care sunt suspectate metastaze cerebrale si osoase.
PET-CT Din cauza rezultatelor fals negative frecvente, tomografie cu emisie de pozitroni (PET) este de utilitate limitată în stadializarea inițială a pacienților cu cancer testicular. Cu toate acestea, scanarea PET câștigă un rol adjuvant important în evaluarea maselor reziduale postterapie. Scanarea PET este negativa în teratom; Prin urmare, PET ar putea fi utilizata în unele cazuri de tumori nonseminomatoase.
Lymphangiografia este în prezent foarte rar utilizata pentru a evalua implicarea microscopica a ganglionilor limfatici.
Proceduri
Orhiectomie inghinală radicală și disecția ganglionilor limfatici retroperitoneali
Pacienții cu o masă testiculara sugestiva, cu constatari ultrasonografice anormale, sau ambele ar trebui să fie supusi unei orhiectomii inghinale radicale.
Orhiectomia inghinală radicală este procedura definitiva pentru a permite evaluarea histologică a tumorii primare și a asigura un control local al tumorii. La pacienții cu tumora diseminata a celulelor germinale, datorită penetrării incomplete a agentului chimioterapeutic in testicule, orhiectomia trebuie efectuata mai devreme sau mai târziu.
Evaluărea secțiuniilor înghețate testiculare si paratesticulare intraoperator pot fi de ajutor in prezervarea testiculelor la pacienti. Rezultatele analizei retrospective arată ca procedura a avut succes in identificarea leziunilor benigne, prin urmare, evitând cu succes orhiectomia. Evaluarea secțiunii congelate poate fi utila mai ales la bărbații cu mase mici, nepalpabile, găsit întâmplător.
Nu se recomandă biopsia unei leziuni testiculare sugestive.
Orchiectomia transscrotala este contraindicata, deoarece acestea a fost asociata cu recidiva locala si cu diseminare la ganglionii limfatici inghinali.
Disecția ganglionilor limfatici retroperitoneali (RPLND)
Disecția ganglionilor limfatici retroperitoneali (RPLND) este standardul de aur și singura metodă de încredere pentru identificarea micrometastazelor ganglionare si care ofera stadializarea patologică exactă a bolii retroperitoneale. Atât numărul cat si mărimea  ganglionilor limfatici retroperitoneali implicati au o importanta prognostica.
La pacienții cu tumora nonseminomatoasa stadiu incipient, RPLND ar trebui să fie luata în considerare dupa evaluarea radiografica a retroperitoneului si orhiectomia inghinala radicală. Abordarea transabdominală este din punct de vedere tehnic mai dificilă, dar prezintă un risc mai mic de obstrucție a intestinului subțire și necesită o spitalizare mai scurta.
Studii de laborator
Sângele trebuie obținut pentru un profil de biochimie, incluzand lactat dehidrogenază (LDH), hemoleucograma și markeri serici tumorali incluzand alfa fetoproteina (AFP) si subunitatea beta a gonadotropinei corionice umane (beta-hCG).
Nivelurile serice de AFP si/sau beta-hCG sunt crescute la aproximativ 80% până la 85% dintre pacienții cu tumori cu celule germinale nonseminomatoase (NSGCT), chiar și atunci când nu sunt metastatice. Pacienții cu seminom pur pot avea niveluri crescute de beta-hCG, dar nu au niveluri crescute de AFP. În cazul în care AFP este crescut la pacientii cu seminom pur, atunci trebuie luată în considerare prezența unei componente nonseminomatoase.
Cresterea nivelelor serice de beta-hCG și AFP, singure sau în combinație, nu este suficient de sensibilă sau specifică pentru a stabili diagnosticul de cancer testicular, în absența confirmării histologice, cu toate că niveluri semnificativ crescute sunt rareori gasite la indivizii normali. Obtinerea nivelurilor de AFP, beta-HCG si LDH la pacientii la care este suspectat cancer testicular, este obligatorie înainte de începerea tratamentului, asa cum este si monitorizarea acestor niveluri în timpul și după tratament.
Alfa fetoproteina(AFP):
-alfa fetoproteina (AFP) este produsă de sacul yolk fetal, ficat şi tractul gastrointestinal.
– Este limitată la tumorile nonseminoamatoase. Toate tumorile nonseminomatoase produc AFP cu excepţia coriocarcinomului care poduce β-hCG.
-Concentrația de referință la adulți este < 10 ng / ml
-Timpul de înjumătățire este de 4-5 zile.
-Concentrațiile peste 10.000 ng/ml sunt observate în mod exclusiv in tumorile celulelor germinale și carcinomul hepatocelular.
– Nivelurile de AFP pot fi crescute la pacienții cu disfuncție hepatică, hepatită, ciroză și abuzul de droguri sau alcool.
B-hCG:
-Niveluri crescute de beta-HCG pot fi găsite  în seminom sau nonseminom
-Timpul de înjumătățire plasmatică este de 18-36 de ore
-Pacientii cu un nivel ridicat de beta-HCG pot prezenta sensibilitatea mamelonului sau ginecomastia.
-Concentrațiile serice de beta-hCG peste 10.000 mUI/ml sunt observate în mod exclusiv în tumorile cu celule germinale. Poate fi secretată de tumorile nonseminomatoase cu excepţia tumorii sacului yolk.
-Niveluri crescute pot fi, de asemenea, observate la pacienții cu diferențiere trofoblastica a unui cancer primar de plămân sau gastric sau cu hipogonadism.
β-hCG (subunitatea β a gonadotrofinei corionice umane) nu se găseşte niciodată la omul normal.
-Creșteri fals-pozitive pot rezulta din utilizarea de marijuana.
LDH total:
-LDH are o semnificație prognostica independenta: nivelurile crescute reflecta incarcatura tumorala, rata de creștere și proliferarea celulară.
-Este crescuta în 30% – 80% dintre pacienții cu seminom pur și 60% dintre pacienții cu tumori nonseminomatoase.
-LDH nu este un indicator sensibil sau specific de recurenta a bolii și, prin urmare, nu este un marker seric util pentru supravegherea posttratament
ANATOMIE PATOLOGICA
Tipuri Histologice
Tumorile primare testiculare iau naştere din elemente germinale în 95% din cazuri, iar în 5%  din celule Leydig şi Sertoli.
I. Seminomul 30-40% din toate tumorile testiculare.
o   seminomul clasic
o   seminomul anaplazic
o   seminomul spermatocitic
II. Tumori non seminomatoase
1. Carcinomul embrional 20-25%.  Aceste tumori secretă βhCG sau AFP sau ambele.
2. Teratocarcinomul – 25%, secretă fie βhCG, fie AFP.
3. Coriocarcinomul 1%. Coriocarcinomul pur este rar, dar componentele de coriocarcinom sunt prezente în 10-15%  din tumorile non seminomatoase; secretă numai βhCG.
4. Tumora sacului Yolk. Secretă numai AFP.
5. Tumori cu histologie mixtă 10-15%:
– elemente mixte nonseminomatoase
– elemente mixte seminom/nonseminom
III. Tumori testiculare rare
Gonadoblastomul conţine o mixtură de celule germinale şi elemente stromale Sertoli.
Poliembriomul
Rabdomiosarcomul
Clasificarea celulară
Aproximativ 95% din tumorile testiculare sunt tumori cu celule germinale. Acestea sunt împărțite în două tipuri: seminom pur (nu sunt prezente elemente nonseminomatose) și tumori cu celule germinale nonseminomatoase. Mai puțin de 50% din tumorile testiculare maligne cu celule germinale sunt cu un singur tip de celulă; aproximativ 50% dintre acestea sunt seminoame. Determinarea tipului celular al acestor tumori este importantă pentru estimarea riscului de metastaza si raspunsului la chimioterapie.
Organizația Mondială a Sănătății(OMS) utilizează următoarea clasificare histologică a tumorilor celulelor germinale testiculare maligne.
1. Neoplazia Intratubulara cu celulelor germinative, neclasificata.
2. Tumora maligna a celulelor germinale pura (care prezintă un singur tip de celulă):
A. Seminom
B. Carcinom embrionar
C. Teratom
D. Coriocarcinom
E. Tumora sacului Yolk
3. Tumori mixta a celulelor germinale maligne (care prezintă mai mult de un tip model histologic):
  1. Carcinom embrionar și teratom, cu sau fără seminom.
  2. Carcinom embrionar si tumora sacului Yolk, cu sau fără seminom.
  3. Carcinom embrionar si seminom.
  4. Tumora sacului sacului Yolk si teratom, cu sau fără seminom.
  5. Coriocarcinom și orice alt element.
4.   Poliembriom
Seminom
In plus fata de seminomul pur, care constituie aproximativ 50% din tumorile cu celule germinale pure, o componentă seminomatosa este prezentă in 20% din tumorile cu celule germinale mixte. Markeri tumorali serici sunt, de obicei la niveluri normale, dar, în cazul în care celulele gigante  sincitiotrofoblastice sunt prezente, beta-hCG poate fi crescut.
Seminoamele spermatice sunt o variantă a seminomului care diferă în caracteristicile lor clinice. Ele apar, în general, la bărbații mai în vârstă (> 60 de ani) și metastazează rar fără diferențiere sarcomatoasa. Ele nu apar ca parte a tumorii mixte cu celule germinale și nu conțin un izocromozom 12p.
Nononseminom
Carcinomul embrionar constituie aproximativ 2% din toate tumorile celulelor germinale testiculare, dar sunt tipul histologic în 85% din tumorile cu celule germinale mixte. Ele au celule mari pleomorfe cu diferite modele arhitecturale.  Aceste tumori secretă βhCG sau AFP sau ambii markeri tumorali.
Teratoamele fac parte din tumora mixta cu celule germinale si sunt in general benigne, dar au potențialul de a metastaza. Ele au elemente din toate cele trei straturi germinale: ectoderm, endoderm și mezoderm. La pacienții cu boală reziduală după chimioterapie, teratomul se gaseste la aproximativ 45% din specimenele rezecate. Teratoamele secretă fie βhCG, fie AFP.
Coriocarcinoamele sunt tipul cel mai puțin comun de nonseminom, dar sunt foarte agresive. Metastaze hematologice extensiv diseminate pot avea loc foarte devreme in cursul bolii; retroperitoneul poate fi scutit. Coriocarcinoamele sunt asociate cu niveluri crescute de beta-hCG.  Coriocarcinoamele secretă numai βhCG.
Tumora sacului Yolk de asemenea, numita tumora sinusului endodermal, sunt cele mai frecvente tumori testiculare la sugari și copii mici. La adulți, tumorile sacului Yolk pure sunt rare, dar elementele celulare se găsesc la aproximativ 40% din tumorile cu celule germinale mixte. Tumorile sacului Yolk sunt asociate cu niveluri crescute de alfa fetoproteina, dar ele nu produc beta-hCG. Tumora sacului Yolk secretă numai AFP.
Tumora mixta  cu celule germinale (de exemplu, cele care conțin două sau mai multe tipuri de celule germinale) reprezintă aproximativ o treime din cancerele testiculare. Tumorile mixte ale celulelor germinale se comporta ca nonseminom. Varsta medie la diagnostic este mai mare de 30 de ani.
Modele de Metastazare
 Cancerele testiculare pot disemina atat limfatic cat si hematogen. Limfaticele care iau nastere in testicul însoțesc vasele gonadale din cordonul spermatic. Unele urmeaza vasele gonadale la originea lor, în timp ce altele diverg și dreneaza în retroperitoneu. Zona limfatica de predilectie pentru metastaza din testiculul drept este în ganglionii limfatici paraaortici(interaortocavi) dar inferior vaselor renale. Zona limfatica de metastazare din testiculul stâng este în ganglionii limfatici para-aortici doar inferior vaselor renale stângi. Boala voluminoasa tinde să progreseze în mod retrograd la bifurcația aortică și mai jos de ea, de-a lungul vaselor iliace.
Seminomul
Seminomul se poate răspândi extensiv prin intermediul sistemului limfatic si poate include ganglionii limfatici retroperitoneali, retrocrurali, mediastinali, supraclaviculari si ganglionii limfatici cervicali, de multe ori, în absența metastazelor hematogene.
Metastazarea la plamani (stadiul III A) este comună. Metastaze la organele nonpulmonare (stadiul III B) sunt mai puțin obisnuite. Markeri tumorali serici nu afectează stadiul (cu excepția  stadiului IS), sau prognosticul în seminom. Metastaze hematogene la nivelul organelor extrapulmonare (de exemplu, os) în seminoame au un prognostic intermediar. Nu există niciun stadiu IIIC sau desemnare de prognostic nefavorabil în  seminom.
Tumorile celulelor germinative nonseminomatoase 
Similar cu seminom, diseminarea limfatica este cea mai comuna si cea mai timpurie în tumorile nonseminomatoase. Grupurea pe stadii depinde atât extensia anatomica a bolii cat si a markerilor tumorali serici.
 Stadiul IIIB se deosebește de stadiul II sau IIIA pe baza markerilor tumorali fiind în domeniul prognostic  intermediar(S2). Stadiul IIIC are un prognostic nefavorabil si mai des decat seminomul implica mai multe organe, cum ar fi ficatul și SNC. Carcinomul embrional, în unele cazuri, prezintă metastaze hematogene pulmonare sau nonpulmonare fără implicarea clinică a ganglionilor limfatici retroperitoneali. Tomografia computerizată (CT) toracica este necesară pentru stadializarea completă a tumorilor care au un procent ridicat de carcinom embrionar.
Stadializare clinica
Cele mai frecvente metode utilizate pentru detectarea bolii metastatice sunt markeri tumorali serici și scanarea CT. Scanarea prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) poate fi de ajutor în evaluarea stadializarii unui pacient cu seminom prin distingerea metastazelor ganglionare hipermetabolice de ganglionii limfatici reactivi. PET nu este la fel de util în tumorile nonseminomatoase, în care CT cu substanță de contrast pe cale orală și intravenoasă este tehnica preferată pentru detectarea adenopatiei retroperitoneale.
Stadializare patologica
Clasificarea patologica T este determinată de anatomopatologia specimenului de orhiectomie. Prezența invaziei limfovasculare (LVI) sau invazia prin tunica albuginee cu implicarea tunicii vaginale sunt pT2, invazia cordonului spermatic este pT3 și implicarea scrotului constituie pT4. Disecția profilactica a ganglionilor limfatici retroperitoneali (RPLND) este realizată pentru stadializare chirurgicală la unii pacienți cu tumori nonseminomatoase stadiu clinic I. În astfel de cazuri, daca nu se gaseste nici o tumora metastatica cu celule germinale, se considera stadiul patologic I; atunci când boala este găsita, este desemnata stadiul II patologic.
Markeri Tumorali in stadializare
Cei trei markeri, AFP, hCG si LDH total, sunt luati în considerare pentru stabilirea  clasificarii prognostice corecte(favorabil, intermediar, nefavorabil).
Markerii tumorali ar trebui evaluati după orhiectomie și înainte de începerea chimioterapiei. Markeri tumorali care sunt crescuti înainte de orhiectomie și apoi se normalizeaza nu au  nicio semnificație prognostica.
Markeri tumorali care nu se normalizeaza la un pacient fara nici o alta dovada clinica a bolii metastatice sunt considerati in stadiul IS.
În absența bolii reziduale, timpul de înjumătățire al markerilor tumorali postoperator este de 2 – 3 zile pentru hCG și 5 – 7 zile pentru AFP.
Valori crescute ale AFP au o semnificație specială în seminom, deoarece este produs numai de tumorile nonseminomatoase. Tumorile celulelor embrionare, care histologic par sa fie seminom pur cu AFP crescut sunt diagnosticate clinic ca tumori nonseminomatoase si sunt tratate ca atare.
HCG poate fi crescut fie in seminom fie in nonseminom, dar are o semnificație prognostica doar pentru tumorile nonseminom.
Concentrația LDH total înainte de chimioterapie funcționeaza ca un factor prognostic în Tumorile Noseminomatoase și ajută la determinarea stadiului. În seminomul cu metastaze voluminoase, LDH pot fi semnificativ crescut, dar nu are nici o semnificație prognostica.
Exista mai multe cauze posibile de crestere falsa a markerilor tumorali. AFP nu este specific de cancer; acesta poate fi crescut în prezența unei boli hepatice sau ca o creștere cronică nespecifică. Stabilitatea AFP in timp sugerează o etiologie benignă.
HCG este specific de cancer la barbati, dar nu este specific pentru tumorile cu celule germinale. Acesta poate fi asociat cu alte neoplasme și cu expunerea la produse din canabis. Pacienții trebuie să fie întrebati cu privire la utilizarea de marijuana. Un test pozitiv pentru hCG poate să apară, de asemenea, ca un artefact de laborator la pacientii cu testosteron seric scazut, ca urmare a creșterii secreției de hormon luteinizant si similaritatii secvenței sale cu ale hCG.
Prognostic
Factori prognostici:
1.Nivelul seric al LDH se corelează cu încărcătura tumorală.
2.Niveluri crescute al AFP şi β-HCG în tumorile nonseminomatoase după orhiectomie indică boala reziduală.
3. Factori prognostici nefavorabili:
                        –invazie limfovasculara
                        -marimea tumorala > 4 cm
– Boală abdominală voluminoasă nerezecabilă chirurgical.
– Metastazele cerebrale şi hepatice.
– Coriocarcinomul pur la examenul histopatologic.
În tumorile nonseminomatoase stadiul clinic I, prezența invaziei limfovasculare-LVI (pT2) este asociata cu un risc de recurenta  de aproximativ 50% numai cu supraveghere. Un procent ridicat de cazuri cu  carcinom embrionar a fost, de asemenea, asociat cu un risc ridicat în unele serii, dar carcinomul embrionar este adesea văzut împreună cu invazia LV și nu a fost validat ca un factor de risc independent.
 In seminom stadiul clinic I, marimea tumorii ≥ 4 cm este asociata cu un risc de recurenta de aproximativ 30% numai cu supraveghere. Implicarea rete testis nu a fost validata ca factor de risc, deși este adesea mentionat.
Clasificarea pacienților cu tumori metastatice cu celule germinale metastatice cu prognostic bun, intermediar sau prognostic nefavorabil, pe baza markerilor tumorali serici si extinderii bolii, a fost propusă in 1997 de catre Grupul International de Colaborare pentru Cancerul cu Celule  Germinale. In acest sistem, prezența sau absența metastazelor nonpulmonare, extraganglionare a fost validata ca factor independent de prognostic pentru supraviețuire fără progresia bolii. Pentru tumorile nonseminom gradul de creștere al markerilor tumorali și tumora primara mediastinala (față de tumora primara testiculara sau retroperitoneala) au fost de asemenea validati ca factori de prognostic. Valorile prag pentru markeri tumorali (hCG, AFP și LDH) au fost încorporate în sistemul de stadializare reprezentand clasificarea “S”.
  Clasificarea prognostică a tumorilor celulelor germinale stadiu avansat
                                                        Seminon
                                                   – orice sediu primar  si
Prognostic bun                        – metastaze viscerale nonpulmonare absente   si
                                                   – orice βHCG
                                                   – orice LDH
                                                  – AFP Normal
                                                     Nonseminon
                                                        – tumora primara testiculara sau retroperitoneala si
                                                        – metastaze viscerale non pulmonare absente si
                         Toti 3 markeri:      – AFP < 1000 ηg/ml
                                                     –  βHCG < 5000 mIU/ml
                                                     –  LDH < 1,5 x N
———————————————————————————————————
                                                    Seminom
Prognostic intermediar           – orice sediu primar   si
                                                   – metastaze viscerale  nonpulmonare prezente   si   
                                                 – AFP Normal
                                                 – orice  βHCG
                                                  – orice AFP
                                                 Nonseminom
                                             – sediu primar gonadal   sau retroperitoneal  si
                                             – metastaze viscerale nonpulmonare  si
     Unul din cei trei markeri:       –  AFP 1.000-10.000 ηg/ml
                                                   – βHCG 5.000-50.000 mIU/ml
                                                   – LDH 1,5 -10 xN
———————————————————————————————————-
Prognostic prost                      Nonseminom    
                                           – sediu primar mediastinal   sau
                                           – metastaze viscerale  nonpulmonare  sau
Unul din cei trei markeri:        – AFP > 10.000 ηg/ml
                                              –  βHCG > 50.000 MIU/
                                              –  LDH > 10 x N
                                                   Seminom
                                              Nu exista categorie
Diagnostic
Diagnosticul este confirmat pe baza examenului histopatologic postoperator dupa orhiectomias pe cale inghinala.
Biopsia testiculară sau orhiectomia trans-scrotală sunt contraindicate datorită riscului  de metastaze la tegumentul scrotului, în  ganglionii inghinali şi pelvini.
Diagnosticul este confirmat pe baza examenului histopatologic postorhiectomie.
Diagnostic diferențial
1.      Epididimo-orhita
2.      Hematoame
3.      Leucemie
4.      Metastazele de la alte tipuri de cancer (de exemplu, cancer pulmonar, melanom, cancer de prostata)
5.      Gomă sifilitica
6.      Trauma
7.      Tuberculoza și alte infecții testiculare
8.      Herniile abdominale
9.      Hidrocel
10.  Limfom non-Hodgkin
11.  Spermatocel
12.  Torsiunea testiculelor Imaging
13.  Varicocel
Evaluarea de Stadializare
Seminom pur  (Histologie de seminom pur și AFP negativ; pot avea crescut nivelul de beta-hCG)
– CT abdominal/pelvin
– Rx torace
– CT torace daca:
        CT abdominal pozitiv sau
        Radiografie toracica anormala
– Se repetă beta-hCG, LDH, AFP, deoarece stadializarea TNM se bazează pe valorile post-orhiectomie
– RMN cerebral,  în cazul în care este indicat clinic
– Discutați prezervarea bancara a spermei, în cazul în care este indicat clinic
Tumori Nonseminomatoase
(includ tumori nonseminom/seminom mixte si seminom cu AFP crescut)
CT torace, abdomino pelvin
-Repeta beta HCG, LDH, AFP deoarece stadializarea TNM se bazeaza pe valorile postorhiectomie.
-RMN cerebral daca este clinic indicat
-Prezervarea bancara a spermei daca este clinic indicat
Clasificarea TNM a tumorilor testiculare(ed. 7, 2010)
Extensia tumorii primare este deobicei clasificata dupa orhiectomia radicala si din acest motiv este stadializare patologica).
Tumora primară (T)
pTx – tumora primară nu poate fi evaluată (daca nu s-au efectuat orhiectomie radicală se utilizează Tx)
pT0 – nu există semne de tumoră primară (exemplu: cicatrice histologică în testicul)
pTis – neoplazie intratubulară a celulelor germinale (carcinom in situ)
pT1 – tumoră limitată la testicul şi epididim şi nu există invazie limfatică sau vasculară. tumora poate invada tunica albuginee dar nu tunica vaginalis.
pT2 – tumoră limitată la testicul şi epididim, cu invazie limfatică sau vasculară sau invazia tunici vaginale
pT3 – tumora invadează cordonul spermatic cu sau fără invazie vasculară sau limfatică
pT4 – tumora invadează scrotul cu sau fără invazie vasculară sau limfatică
*Nota: Cu exceptia pTis si pT4, gradul extensiei tumorii este clasificat prin orhiectomie radicala. Tx poate fi utilizat pentru alte categorii in absenta orhiectomiei radicale.
Ganglioni limfatici regionali (N)
Clinic:
Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi
N0- nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1- un singur ganglion limfatic regional ≤ 2 cm sau ganglioni limfatici multipli, nici unul mai mare de 2 cm
N2 – un singur ganglion limfatic > 2 cm dar < 5 cm sau ganglioni limfatici multipli cu diametrul cel mai mare > 2 cm dar < 5 cm
N3 – ganglion limfatic mai mare de 5 cm
Patologic:
pN0 – nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali
pN1 – metastază ganglionară într-un singur ganglion limfatic cu diametrul ≤ 2cm sau 5 sau mai puţin de 5 ganglioni limfatici pozitivi, niciunul mai mare de 2 cm în diametrul cel mai mare
pN2 – metastază ganglionară într-un singur  ganglion  limfatic cu diametrul > 2 cm dar < 5 cm; mai mult de 5 ganglioni limfatici pozitivi ≤ 5 cm; semne de extensie extraganglionară a tumorii
pN3 – metastază ganglionară mai mare de 5 cm în diametrul cel mai mare
Metastaze la distanţă
M0- nu există semne de metastază la distanţă
M1- metastaze ganglionare nonregionale sau metastaze pulmonare
M2- metastaze viscerale nonpulmonare
Markeri tumorali serici (S)
LDH                   βHCG (mIU/ml)                 AFP (ηg/ml)
             SX – markerii tumorali nu sunt disponibili sau efectuati
             S0 –  markeri tumorali in limite normale
S1                        < 1,5 xN                    < 5000                          < 1000
S2                    1,5 -10 xN                  5.000-50.000                1.000-10.000
S3                         > 10 xN                    > 50.000                       > 10.000
Stadii T                    N                     M                     S
             0                      pTis                  N0                   M0                     S0
             I                     pT1-4                 N0                   M0                     SX
            I A                   pT1                    N0                  M0                      S0
            I B           pT2, pT3, pT4           N0                   M0                     S0
            I S              orice pT                  N0                  M0                     S1-3
Std.II
             II                    orice pT              N1-3                 M0                    SX
            II A                 orice pT              N1                    M0                    S0-S1
            II B                 orice pT              N2                    M0                    S0-S1
            II C                 orice pT              N3                    M0                    S0-S1
Std.III
             III                     orice T              orice N              M1                    SX
            III A                   orice T              N1                    M1a                  S0-1
            III B                   orice T              N1-3                 M0                    S2
                                       orice T           orice N              M1a                   S2
            III C                   orice T              N1-3                 M0                    S3
                                       orice T            oriceN               M1a                  S3
                                       orice T            oriceN               M1b                  orice S
INDICATIA TERAPEUTICA
SEMINOM
Stadiul I A si B
a. Supravegherea pentru tumorile pT1-pT3(categoria 1) (preferata) sau
b. Single-agent carboplatin AUC=7 x 1 ciclu sau AUC= 7 x 2 cicluri sau
c. Radioterapie (20 Gy, preferat sau 25.5 Gy)
Stadiul Is
Radioterapie(preferat) sau
Chimioterapie 4 cicluri EP sau 3 cicluri BEP
Stadiul IIA
a. Radioterapia include ganglionii limfatici para-aortici și ganglionii iliaci ipsilateral cu o doză de 30 Gy
sau
b. Chimioterapie primara: 3 cicluri BEP sau 4 cicluri EP in caz de ganglionii limfatici multipli pozitivi.
Stadiul IIB
a.      Chimioterapia primară (de preferat) 3 cicluri BEP sau 4 cicluri EP
            sau
b. Radioterapie în cazuri selectate non-voluminoase (<3 cm) si include ganglionii limfatici para-aortici și ganglionii limfatici iliaci ipsilateral cu o doză de 36 Gy.
Stadiul IIC, III
    a.      Risc favorabil: –Chimioterapie primara -3 cicluri BEP sau
                                                                                  -4 cicluri EP
    b.  Risc Intermediar:- –Chimioterapie primara  – 4 cicluri BEP sau
                                                                               – 4 cicluri VIP
Toate seminoamele stadiul IIC și stadiul III sunt considerate boala cu risc favorabil cu exceptia bolii stadiul III cu metastaze viscerale nonpulmonare(os, ficat, creier), care este considerata boala cu risc intermediar.
Recomandari de tratament dupa terapia primara pentru Seminom stadiul II si III
  1. Nu exista masa tumorala reziduala sau masa tummorala reziduala ≤ 3 cm si markeri tumorali cu valori normale. Se recomanda supraveghere.
  2. Masa tummorala reziduala > 3 cm si markeri tumorali cu valori normale. Se recomanda PET/CT la 6 sapt dupa terminarea CHT:
                  a. PET Negativ: se recomanda supraveghere.
                  b. PET Pozitiv: se recomanda rezectia chirurgicala a masei tumorale
     C.  Boala Progresiva(cresterea masei tumorale sau cresterea valorilor markerilor tumorali)
                      Se recomanda terapie de linia a II a ca la Nonseminom.
Tumori Nonseminomatoase
(includ tumori nonseminom/seminom mixte si seminom cu AFP crescut)
Evaluare
CT torace, abdomen si pelvis
-Repeta beta HCG, LDH, AFP deoarece stadializarea TNM se bazeaza pe valorile postorhiectomie.
-RMN cerebral daca este clinic indicat.
-Prezervarea bancara a spermei daca este clinic indicat.
Indicatie terapeutica
Stadiul IA
Se recomanda:  a.  Supravegherea(de preferat) sau
     b. RPLND cu prezervarea nervilor pelvini sau
                             c. Chimioterapie primara – 1 ciclu BEP
Stadiul IB: :       a. RPLND cu prezervarea nervilor pelvini sau
                             b. Chimioterapie primara: – 1-2 cicluri BEP sau
                             c. Supravegherea pentru T2 (categoria 2B)
Stadiul IS:       a. Chimioterapie primara: – 3 cicluri BEP(categoria 1) sau
                                                                         – 4 cicluri    EP(categoria 1)
Stadiul II A :
a.       Markeri Negativi: – RPLND cu prezervarea nervilor pelvini  sau
                                   – Chimioterapie primara (categ 2B):
                                                      – 3 cicluri BEP(categoria 1) sau
                                                    –  4 cicluri    EP(categoria 1)
            b.    Markeri crescuti persistent: Chimioterapie primara: – 3 cicluri BEP(categoria 1) sau
                                                                                                     – 4 cicluri    EP(categoria 1)
Stadiul II B:
a. Markeri Negativi:
1.      Metastaze ganglionare limfatice retrperitoneale:
                                                a. Chimioterapie primara: – 3 cicluri BEP(categoria 1) sau
                                                                                         – 4 cicluri    EP(categoria 1)
sau
                                                b. RPLND cu prezervarea nervilor pelvini in cazuri selectate.
2.      Metastaze multifocale, simptomatice sau metastaze ganglionare limfatice cu drenaj limfatic aberant:
                                        -Chimioterapie primara: – 3 cicluri BEP(categoria 1) sau
                                                                              – 4 cicluri    EP(categoria 1)
 b. Markeri Pozitivi:  Chimioterapie primara: – 3 cicluri BEP(categoria 1) sau
                                                                     – 4 cicluri    EP(categoria 1)
Tratamentul post chimioterapie primara pentru stadiul IIA si II B
Evaluare: – CT abdomino pelvin
                   -Conisdera CT sau Rx torace
a.      Markeri negativi, mase tumorale reziduale >1cm pe CT:
          – se recomanda RPLND bilaterala cu menajare nervilor pelvini
b.      Markerit tumorali negativi, fara masa reziduala sau masa reziduala < 1cm pe CT
         -se recomanda: 1. Supraveghere sau
                                      2. RPLND bilateral cu menajarea nervilor (categ 2b)
Tratamentul post RPLND pentru stadiile I si II
pNo: – Supraveghere
pN1: – Supraveghere(preferata) sau
          –  Chimioterapie 2 cicluri BEP sau EP
 pN2: – Chimioterapie(preferata) 2 cicluri BEP sau EP sau
          – Supraveghere
pN3: – Chimioterapie primara: – 3 cicluri BEP(categoria 1) sau
                                                – 4 cicluri    EP(categoria 1)
Nonseminom stadii avansate
Risc faforabil, stadiile IS, IIA S1, IIB S1, IIC, IIIA
Se recomanda: Chimioterapie primara: – 3 cicluri BEP(categoria 1) sau
                                                               – 4 cicluri    EP(categoria 1)
Risc Intermediar, stadiul IIIB
Se recomanda Chimioterapie primara: – 4 cicluri BEP(categoria 1) sau
                                                              – 4 cicluri VIP
Risc Nefavorabil, stadiul IIIC
Se recomanda Chimioterapie primara: – 4 cicluri BEP(categoria 1) sau
                                                              – 4 cicluri VIP
Metastaze cerebrale
Se recomanda: Chimioterapie primara ± RT ± Chirurgie
PROTOCOALE DE TRATAMENT
I.             SEMINOM
Recomandări de tratament pentru seminom testicular stadiul I
Stadiile IA și IB:
Majoritatea pacienților cu seminom stadiul I sunt vindecati doar prin orhiectomie. Un procent mic de pacienti recidiveaza. Pentru a preveni recidiva la pacienții cu seminom stadiile IA și IB opțiunile standard de management după orhiectomia inițială includ supravegherea activă, radioterapie sau chimioterapie cu 1 sau 2 cicluri de carboplatin. Supravietuire specifica de boala indiferent de tratamentul utilizat in stadiul I este de 99%.
-Orhiectomie inghinală radicală este considerat tratamentul primar pentru majoritatea pacienților care se prezintă cu o masă testicular suspectă; diagnosticul patologic poate fi  seminom sau nonseminom pur.
Tratamentul primar pentru seminomul pur include supraveghere activa, radioterapie si chimioterapie.
Supravegherea activă(categoria 1) este recomandată pentru pacienții cu rinichi in potcoava sau rinichi pelvin sau boala inflamatorie a intestinului și pentru cei care au primit radioterapie. Supravegherea poate fi, de asemenea, oferita pacienților selectați cu boala T1, T2 sau T3. Supravegherea constă din istoric și examen clinic și măsurarea AFP și hCG la fiecare 3-6 luni pentru primul an, la fiecare 6 luni pentru anii 2-3, apoi anual până în anul 10. O scanare CT abdomino-pelvina este recomandată la fiecare vizită.  Radiografie pulmonară se recomanda numai in prezenta simptomelor torco-pulmonare. Este esențial ca pacienții să mențină respectarea strictă a programului de supraveghere, timp de cel puțin 10 ani.
sau
-Orhiectomie inghinală radicală poate fi urmată de chimioterapie adjuvantă.
Chimioterapie adjuvantă cu carboplatin AUC 7pentru 1 sau 2 cicluri ; carboplatin o singura doză este mai puțin toxic și la fel de eficace ca radioterapia adjuvanta după orhiectomie.
sau
-Orhiectomie inghinală radicală urmată de radioterapie adjuvanta;
Radioterapie adjuvanta 20-25 Gy la zona infradiafragmatica, incluzand ganglionii para-aortici și ilioinghinali ipsilaterali.
Stadiul IS:
Prin definitie stadiul IS necesita cresterea persistenta a markerilor tumorali(LDH, AFP, beta-HCG) dupa orhiectomie. Stadiul IS este neobisnuit si atentie mare trebuie avuta inaintea tratamentului bazat pe cresteri minime ale markerilor tumorali, deoarece alte cauze pot fi responsabile de cresterea lor. Cresterea persistenta a markerilor tumorali este de obicei dovada de boala metastatica.
In general, tratamentul pentru stadiul IS include utilizarea de radioterapie la zona infradiaphragmatica, incluzand ganglionii limfatici para-aortici, cu sau fara radioterapie la ganglionii ilioinghinali ipsilaterali. Radioterapia poate fi administrata in doză de 25 Gy.
Daca dupa efectuarea radioterapiei persista niveluri crescute ale markerilor tumorali se recomanda chimioterapie 4 cicluri EP sau 3 cicluri BEP similar ca in tumorile nonseminomatoase.
Recomandările de tratament pentru seminom testicular stadiul II
Stadiile IIA și IIB:
Stadiul IIA este definit ca boala metastatică a ganglionilor limfatici, cu masa ganglionara limfatica mai mică sau egală cu 2 cm în diametru cel mai mare pe CT și stadiul IIB ca boala mai mare
de 2 cm, dar mai mică de 5 cm în diametru maxim.
Radioterapia
Radioterapia  a fost pilonul principal al tratamentului la pacientii cu seminom IIA și IIB cu boala cu volum redus. Se prefera Radioterapia fata de Chimioterapie pentru pacientii cu stadiul IIA. Ratele de recăderi sunt moderate (5% -6% pentru stadiul IIA) și supraviețuirea generala este aproape 100%. Tratamentul primar include radioterapia in zona infradiaphragmatica, incluzand ganglionii limfatici para-aortici si zona iliacă ipsilaterală; doza de radioterapie acceptată este de 30-36 Gy. Radioterapia se recomanda în cazuri selectate non-voluminoase (<3 cm) si include ganglionii limfatici para-aortici și ganglionii limfatici iliaci ipsilateral. Este preferata chimioterapiei in stadiul IIA.
Pentru pacienții cu boala stadiul IIA, cu multiplii ganglioni pozitivi, optiunea preferata estechimioterapia cu 4 cicluri de EP sau 3 cicluri de BEP.
Sau
Chimioterapia
Pentru pacientii cu seminom stadiul IIB cum ar fi cei cu adenopatie care măsoară mai mult de 3 cm, se recomanda chimioterapie ca alternativa preferata la radioterapie, cu 4 cure de etoposid și cisplatin (EP) sau 3 cicluri de bleomicină, etoposid, și cisplatin(BEP).
– regim EP pentru 4 cicluri: etoposid 100 mg / m2 IV în zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg / m2 IV în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile sau
– regim BEP pentru 3 cicluri: etoposid 100 mg/m2 IV în zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg / m2 IV în zilele 1-5, plus bleomicina 30 U IV săptămânal în zilele 1, 8 și 15; la  fiecare 21 de zile.
Stadiile IIC și III:
Pacienții care au seminom stadiul II sau III sunt considerati a avea un risc favorabil, cu excepția pacienților care au stadiul bolii III cu metastaze viscerale nonpulmonare(os, ficat , creier), care sunt clasificati ca pacienții cu risc intermediar.
Pentru pacientii cu aceste stadii se recomanda Chimioterapia primara
Seminom-risc favorabil:
-regim EP pentru 4 cicluri: etoposid 100 mg/m2 IV în zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg / m2 IV în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile sau
– regim BEP pentru 3 cicluri: etoposid 100 mg/m2 IV în zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg/m2 IV în zilele 1-5, plus bleomicina 30 U IV săptămânal în zilele 1, 8 și 15; la fiecare 21 de zile
Seminom cu risc intermediar:
-regim BEP pentru 4 cicluri: etoposid 100 mg/m2 IV în zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg/m2 IV în zilele 1-5,  plus bleomicina 30 U IV săptămânal în zilele 1, 8 și 15; la fiecare 21 de zile.
Managementul post-chimioterapie a seminomului pur stadiile IIA, IIB, IIC și III
După chimioterapie, pacienții cu stadiul IIA, IIB, IIC și III sunt evaluati cu markeri tumorali serici și   CT torace, abdomen și pelvis. Pacienții sunt apoi clasificati in functie de prezența sau absența unei mase reziduale și statusul markerilor tumorali serici.
1. Pacienții cu markeri tumorali normali și nicio masă tumorala reziduală sau masa reziduală ≤ 3 cm nu au nevoie de tratament suplimentar. Ei  trebuie urmariti.
2. În cazul tumorilor reziduale > 3 cm și markeri tumorali normali, o scanare PET este recomandata pentru a evalua dacă există tumora reziduala viabila.
O scanare PET are o mare valoare predictiva pozitivă și negativă în ceea ce privește boala restanta la pacienții cu mase reziduale după chimioterapie. Pentru a reduce incidența rezultatelor fals pozitive, scanarea PET este realizată în mod obișnuit la cel puțin 6 săptămâni
după terminarea chimioterapiei. Boala granulomatoasă, cum ar fi sarcoidoza, este o sursă de rezultate fals-pozitive. Se recomandă o scanare PET la pacientii cu seminom cu masă tumorala reziduala  > 3 cm și markeri tumorali normali, la aproximativ 6 săptămâni după chimioterapie.
a.      Daca scanarea PET este negativa nu este necesar tratament suplimentar si pacientii trebui urmariti.
b.      Daca PET este pozitiv se recmanda RPLND sau Chimioterapie de linia II a cu 4 cicluri TIP sau 4 cicluri VeIP.
Recomandări de tratament in linia a II a
VeIP (vinblastina, ifosfamida și cisplatină):
Vinblastina 0,11 mg/kg intravenos în zilele 1-2, plus
Ifosfamida 1200 mg/m2 IV zilnic în zilele 1-5, plus
Mesna 400 mg/m2 IV infuzat timp de 30 minute înainte de ifosfamida, apoi la 4 ore și 8 ore după începerea ifosfamidei în zilele 1-5, plus
Cisplatină (CDDP) 20 mg/m2 IV în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile pentru 4 cicluri
TIP (paclitaxel, ifosfamida și cisplatină) regim :
Paclitaxel 250 mg/m2 IV in ziua 1 plus
Ifosfamida 1500 mg/m2 IV în zilele 2-5, plus
Cisplatină (CDDP) 25 mg/m2 IV în zilele 2-5, plus
Mesna 500 mg/m2 IV perfuzie cu durata de 30 min înainte de ifosfamida, apoi la 4 ore și 8 ore, după fiecare doză de ifosfamida în zilele 2-5;  la fiecare 21 de zile pentru 4 cicluri
VIP (etoposid, ifosfamida și cisplatină):
-Etoposid (VP-16) 75 mg/m2 IV in perfuzie cu durata de 1 oră în zilele 1-5, plus
-Ifosfamida 1200 mg/m2 IV infuzat timp de 3 ore în zilele 1-5, plus
-Cisplatină (CDDP) 20 mg/m2 IV infuzat timp de 1 h în zilele 1-5, plus
-Mesna 400 mg/m2 IV timp de 30 de minute înainte de ifosfamida și apoi la 4 ore și 8 ore după administrarea fiecărei doze de ifosfamida în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile
Pacienții care au boală persistentă sau recurentă trebuie sa primeasca chimioterapie paliativă, care include gemcitabina si oxaliplatina.
GEMOX (gemcitabină plus oxaliplatina):
Gemcitabina 1000-1250 mg/m2 IV in perfuzie timp de 30 de minute în zilele 1 și 8, urmat de Oxaliplatin 130 mg/m2 IV in perfuzie cu durata de 2 ore în ziua 1;  la fiecare 21 de zile
II.           TUMORILE NONSEMINOMATOASE
Protocoale de tratamentul in Nonseminom
Protocoale de tratament pentru cancerul testicular nonseminomatos sunt prezentate mai jos, incluzand recomandări pentru tratamentul bolii stadiul I-III, recomandările din linia a doua de tratament pentru boala metastatică și recomandări pentru boala persistenta sau recurenta.
Recomandări de tratament pentru Nonseminom stadiul I
Stadiul IA:
– Recomandările după orhiectomie includ supravegherea(preferata) la pacienții complianti saudisectia ganglionilor limfatici retroperitoneali cu menajarea nervoasa(RPLND) sau chimioterapie 1 ciclu BEP.
Conform panelului NCCN, doua optiuni terapeutice exista optiuni pentru pacientii cu seminom  stadiul IA  după orhiectomie:
1) supraveghere  și
2) RPLND cu menajare nervilor pelvini.
Rata de vindecare cu oricare abordare este mai mare de 95%. Cu toate acestea, rata ridicată de vindecare asociată cu Supravegherea depinde de aderarea la urmarirea periodica și chimioterapia ulterioară pentru 20% până la 30% dintre pacienții care au prezentat recidivă.
Supravegherea este opțiunea preferată pentru pacienții cu seminom stadiul IA.
Pacienții care aleg RPLNDcu menajarea nervilor pelvini  este recomandată în termen de 4 săptămâni de la o scanare CT și în termen de 7 până la 10 zile de la repetarea markerilor serici de
pentru a asigura stadializarea preoperatorie exacta.
– Dacă ganglionii limfatici disecati nu sunt implicati(pN0), nu este nevoie de chimioterapie adjuvantă după RPLND si pacientii trebuie urmariti. Supravegherea este preferata si in cazul pN1.
– În cazul în care ganglionii limfatici rezecati sunt afectati de tumora, se recomanda chimioterapie adjuvantă în funcție de gradul implicarii ganglionare.
 La pacienții cu boală pN2 sau pN3 se prefera chimioterapia cu 2 cicluri EP sau BEP
-Chimioterapia recomandata include 2 cicluri de:
-EP (etoposid 100 mg/m2 IV în zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg/ m2 IV în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile sau
-BEP (bleomicina 30 U IV în zilele 1, 8 și 15, plus etoposid 100 mg/m2 IV in zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg/m2 IV în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile
Stadiul IB:
Recomandările de tratament după orhiectomie includ:
  1. Disectia ganglionara retroperitoneala cu menajarea nervilor pelvini (RPLND)sau
  2. Chimioterapie sau
  3.  Supraveghere pentru T2(categoria 2B).
Chimioterapia include 2 cicluri tip BEP (bleomicina 30 U IV în zilele 1, 8 și 15, plus etoposid 100 mg/m2 IV in zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg/m2 iv in zilele 1-5; la fiecare 21 de zile) sau
– Un ciclu tip BEP (bleomicina 30 U IV în zilele 1, 8 și 15, plus etoposid 100 mg/m2 IV in zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg/m2 IV in zilele 1-5 sau
Supravegherea pentru pacientii cu boala T2.
Supravegherea ca monoterapie poate fi oferita la pacientii selectati cu boala T2 (categoria 2B).
Invazia vasculara este un predictor semnificativ de recidivă când orhiectomia este urmată de supraveghere.  Supravegherea în general, nu este recomandata pentru boala T2 cu invazie vasculară din cauza sansei de recidiva de 50%.
Terapia adjuvantă după RPLND cu menajarea nervoasa este aceeași ca și în stadiul IA
IS etapa:
Există o crestere persistenta a markerului la pacienti in acest stadiu;
Pacienții sunt tratați cu chimioterapie:
-4 cicluri EP (etoposid 100 mg/m2 IV în zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg/m2 IV în zilele 1-5; la fiecare 12 de zile sau
-3 cicluri de BEP (bleomicina 30 U IV în zilele 1, 8 și 15, plus etoposid 100 mg/m2 IV in zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg/m2 IV în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile.
Recomandări de tratament pentru nonseminom testicular stadiul II
Stadiul IIA:
Recomandările de tratament se bazeaza pe valorile markerilor tumorali după orhiectomie
Daca markerii tumorali sunt normali ar trebui să fie tratati cu RPLND sau Chimioterapie
1. RPLND cu menajarea nervilorpelvi-abdominali
La pacienții care au suferit  RPLND si la examenul histopatologic s-a dovedit a avea:
pN0 se recomanda supraveghere, la cei cu
pN1 se recomanda supraveghere(preferat) sau chimioterapie adjuvantă cu 2 cicluri de EP sau 2 cicluri de BEP, la cei cu
pN2, se recomanda chimioterapie adjuvantă cu 2 cicluri de EP sau 2 cicluri de BEP sau supraveghere.
Cei cu boala pN3   trebuie sa primeasca 3 cicluri de BEP sau 4 cicluri de EP
2. Chimioterapie primara(categoria 2B)
Chimioterapia este considerat adecvata, mai ales în cazul în care pacientul are boala multifocala cu :
-4 cicluri EP (etoposid 100 mg/m2 IV în zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg/m2 IV în zilele 1-5); la fiecare 12 zile  sau
-3 cicluri de BEP (bleomicina 30 U IV în zilele 1, 8 și 15, plus etoposid 100 mg/m2 IV in zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg/m2 IV în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile).
Stadiul IIB:
a). Atunci cand markeri tumorali sunt negativi si la CT imaginile anormale sunt limitate la sediile de drenaj limfatic în retroperitoneu, două opțiuni de tratament sunt disponibile.
1.                          O opțiune este de a efectua RPLND cu menajare nervilor pelvini si sa ia in considerare un tratament adjuvant ca cel descris pentru pacienții cu boală stadiul IIA.
2.                          A doua opțiune este chimioterapie primară fie cu 4 cicluri de EP sau 3 cicluri de
BEP, urmat de RPLND sau de supraveghere.
Ambele opțiuni fie chimioterapie primara sau RPLND primara sunt opțiuni comparabile în ceea ce privește rezultatul, dar efectele secundare și toxicitatea sunt differite. Supravietuirea fara recidiva cu oricare abordare este aproape de 98% .
b). În cazul în care boala metastatica (pe baza constatărilor radiografice) nu se limitează doar la
drenajul limfatic (adică metastaze ganglionare limfatice multifocale in afara sediilor de drenaj limfatic, simptomatice) se recomandată chimioterapia cu 4 cicluri tip EP sau 3 cicluri de BEP, urmate de RPLND sau de supraveghere.
Pentru stadiile IIA si IIB tratate cu chimioterapie primara dupa evaluare:
1. Markeri negativi, mase tumorale reziduale >1cm pe CT:
          – se recomanda RPLND bilaterala cu menajare nervilor pelvini
2. Markeri tumorali negativi, fara masa reziduala sau masa reziduala <1cm pe CT
         -se recomanda: 1. Supraveghere sau
                                      2. RPLND bilateral cu menajarea nervilor (categoria 2B)
Pentru stadiile IIA si IIB tratate cu Disectie ganglionara retroperitoneala primara(RPLND):
pNo: – Supraveghere
pN1: – Supraveghere(preferata) sau
          –  Chimioterapie 2 cicluri BEP sau EP
 pN2: – Chimioterapie(preferata) 2 cicluri BEP sau EP sau
          – Supraveghere
pN3: – Chimioterapie primara: – 3 cicluri B
Recomandări de tratament pentru Nonseminomul testicular avansat metastatic
Gruupul de Consensus International pentru Cancerul cu  Celule Germinale (IGCCCG) a dezvoltat o clasificare de risc pentru cancerul testicular nonseminomatos avansat bazat pe identificarea caracteristicilor independente de prognostic clinic, incluzand stadiul bolii si nivelul markerilor tumorali. În cazul cancerului testicular post-orhiectomie, markerii tumorali sunt folositi pentru a determina clasificarea riscului.
Stadiile IS, IIA-S1, IIB-S1, IIC, IIIA (Risc favorabil):
-Risc favorabil este definit ca prezența tumorii primare testiculare sau retroperitoneale fără metastaze viscerale nonpulmonare și markeri tumorali S1. Supravietuirea la 5 ani fara progresia bolii (SFP) este de 89%.  Supravietuirea generala la 5 ani este 92-94%.
Pentru acesti pacienti se recomanda Chimioterapie primara cu 4 cicluri EP sau 3 cicluri BEP.
-Chimioterapia primară include:
 4 cicluri de EP (etoposid 100 mg/m2 IV in zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg/m2 IV în zilele 1-5; la  fiecare 21 de zile) sau
3 cicluri de BEP (bleomicina 30 U IV în zilele 1, 8 și 15, plus etoposid 100 mg/m2 IV în zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg/m2 IV in zilele 1-5; la fiecare 21 de zile [program de 5 zile]; sau
              3 cicluri bleomicina 30 U IV în zilele 1, 8 și 15, plus etoposid 165 mg/m2 IV in zilele 1-3, plus cisplatină 50 mg/m2 iv in zilele 1-2;  la fiecare 21 de zile [program de 3 zile]).
Stadiul IIIB (Risc intermediar):
– Risc intermediar este clasificat ca fiind prezența unor tumori primare testiculare sau retroperitoneale fara metastaze viscerale nonpulmonare și markeri tumorali S2;
SV fara progresia bolii la 5 ani este de 75%.  Supravietuirea la 5 ani este 80-83%.
Pacienții cu stadiul IIIB cu risc intermediar trebuie să fie tratati cu Chimioterapie primara cu 4 cicluri BEP sau VIP:
4 cicluri de BEP (bleomicină 30 U IV în zilele 1, 8 și 15, plus etoposid 100 mg/m2 IV în zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg/m2 IV în zilele 1-5, la fiecare 21 de zile[program de 5 zile] sau
4 cicluri bleomicina 30 U IV în zilele 1, 8 și 15, plus etoposid 165 mg/m2 IV in zilele 1-3, plus cisplatină 50 mg/m2 IV în zilele 1-2, la fiecare 21 de zile[program de 3 zile])
Sau
4 cicluri VIP(etoposid 75 mg/m2 IV în zilele 1-5, plus ifosfamida 1,2 g/m2 IV in zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg/m2 IV in zilele 1-5  plus mesna 400 mg/m2 IV infuzat timp de 30 minute înainte de ifosfamida, apoi la 4 ore și 8 ore după administrarea fiecărei doze ifosfamida (sau 1200 mg/ m2/24h) în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile.
– Markerii tumorali trebuie măsurati înainte de fiecare ciclu de chimioterapie și răspunsul în desfășurare ar trebui să fie reducerea continuă a markerilor tumorali.
Stadiul IIIC (Risc nefavorabil):
– Risc nefavorabil este clasificat ca fiind prezența unei tumori primare mediastinale, metastaze viscerale nonpulmonare(os, ficat, creier) sau markeri tumorali S3;
SV fara progresia bolii la 5 ani este de 41%; Supravietuirea la 5 ani este de 71%.
– Pacientii cu stadiul IIIC cu risc prost trebuie sa fie tratati prin Chimioterapie primara cu 4 cicluri BEP sau 4 cicluri VIP:
 4 cicluri de tip BEP (bleomicină 30 U IV în zilele 1, 8 și 15, plus etoposid 100 mg/m2 IV în zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg/m2 IV în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile [program de 5 zile]; sau
4 cicluri de bleomicina 30 U IV în zilele 1, 8 și 15, plus etoposid 165 mg/m2 IV în zilele 1-3, plus cisplatină 50 mg/m2 IV in zilele 1-2; la fiecare 21 de zile[program de 3 zile])  sau
4 cicluri VIP(etoposid 75 mg/m2 IV în zilele 1-5, plus ifosfamida 1,2 g/m2 IV in zilele 1-5, plus cisplatină 20 mg/m2 IV in zilele 1-5  plus mesna 400 mg/m2 IV infuzat timp de 30 minute înainte de ifosfamida, apoi la 4 ore și 8 ore după administrarea fiecărei doze ifosfamida (sau 1200 mg/m2/24h) în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile.
In prezenta metastazelor cerebrale, chimioterapia pe bază de cisplatin trebuie să fie combinata cu intervenția chirurgicală și radioterapie in functie de indicatia clinica.
Recomandari postchimioterapie primara pentru Nonseminom stadiile III
a). Daca se obtine raspuns complet( la CT) si markeri tumorali negativi se recomanda:
1.      La pacientii cu stadiul IS postchimioterapie se recomanda supraveghere(categoria 2B).
2.      La pacientii cu stadiile IIA-S1, IIB-S1, IIC, IIIA postchimioterapie se recomanda supraveghere(categoria 2A) sau  RPLND in cazuri selectate(categoria 2B). Disecția ganglionilor limfatici retroperitoneali (RPLND) este efectuata la 4 săptămâni de la scanare CT si 7-10 zile de la testarea markerilor tumorali.
b). La pacientii cu mase tumorale reziduale cu markeri tumorali normali  se recomanda rezectia chirurgicala a tuturor sediilor de boala.
In funcție de rezultatul patologic se recomanda:
a.      Teratom sau necroza: se recomanda supraveghere
b.      Carcinom embrionar, tumora sacului Yolk, coriocarcinom sau elemente de seminom: se recomanda 2 cicluri de Chimioterapie tip EP, TIP, VIP/VeIP.
c). La pacientii cu mase tumorale reziduale cu markeri tumorali  crescuti
Se recomanda Chimioterapia de linia a II a
d).Daca markerii tumorali sunt persistent anormali după finalizarea chimioterapiei inițiale, ar trebui să fie luata în considerare chimioterapia de linia a II a.
Recomandări de chimioterapia linia a II a pentru boala metastatică
Prognostic favorabil:
Pacientii cu prognostic favorabil sunt definiti ca cei cu markeri tumorali mici, volum tumoral redus și răspuns complet la prima linie de terapie.
Se recomanda să fie tratați cu doze convenționale de:
 2-4 cicluri de VeIP (vinblastina 0,11 mg/kg intravenos în zilele 1-2 plus ifosfamida 1200 mg/m2 IV in zilele 1-5, plus mesna 400 mg/m2 IV infuzat timp de 30 minute înainte de ifosfamida, apoi la 4 ore și 8 ore după administrarea fiecărei doze de ifosfamida (sau 1200 mg/m2/24h ) în zilele 1-5 și cisplatină 20 mg/m2 IV în zilele 1-5; la fiecare 21 de zile) sau
2-4 cicluri TIP (paclitaxel 250 mg/m2 IV perfuzie continuă timp de 24 de ore pe zi, ziua 1 plus ifosfamida 1500 mg/m2 IV în zilele 2-5, plus cisplatină 25 mg/m2 IV în zilele 2-5, plus mesna 500 mg/m2 IV in perfuzie cu durata de 30 de minute înainte de ifosfamida și apoi la 4 ore și 8 ore după fiecare doză de ifosfamida în zilele 2-5, la fiecare 21 de zile) sau
Doze mari de chimioterapie cu carboplatin 700 mg/m2 IV plus etoposid 750 mg/m2 IV; administrate in zilele 5, 4 și 3  înainte de perfuzie cu celule stem din sângele periferic pentru 2 cicluri; sau
3 cicluri de Paclitaxel 200 mg/m2 IV timp de 24 de ore pe zi, plus Ifosfamida 2000 mg/m2 timp de 4 ore cu protecție mesna în zilele 2-4; la fiecare 14 zile pentru 2 cicluri; urmată de Carboplatin AUC 7-8 IV timp de 60 de minute în zilele 1-3, plus etoposid 400 mg/m2 IV în zilele 1-3; administrate cu suport de celule stem din sângele periferic la fiecare 14-21 de zile.
Prognostic nefavorabil:
Prognostic nefavorabil este definit printr-un răspuns incomplet, markeri tumorali cu niveluri mari, volum tumoral mare, o tumoră primară extratesticulara și recidiva târdiva.
– La acesti pacienti se recomanda chimioterapie; sunt preferate studiile clinice sau doze convențională de tip VeIP sau regimuri TIP; se ia în considerare doze mari de chimioterapie (ca mai sus).
– Terapia de salvare chirurgicala sau cel mai bun tratament de susținere trebuie să fie luat în considerare.
Recomandări de tratament pentru boala persistenta sau recurenta
Toți pacienții trebuie să fie luati în considerare pentru chimioterapie paliativa sau radioterapie.
Pacienții care au fost tratați anterior sau care sunt rezistenti la cisplatină sau au tumori cu celule germinale refractare se recomanda chimioterapie combinată cu:
– GEMOX (gemcitabină 1000 sau 1250 mg/m2 IV în zilele 1 și 8 plus oxaliplatin 130 mg/m2 IV in ziua 1 ; la fiecare 21 de zile sau
doze mari de chimioterapie și salvare cu celule stem.
MODALITATI TERAPEUTICE
I. TERAPIA CHIRURGICALA
Orhiectomia transinghinală este efectuată  pentru stabilirea diagnosticului în toate tumorile testiculare. Orhiectomia transscrotală nu se recomanda deoarece determină însămânţarea tumorală a tegumentului şi a ganglionilor limfatici inghinali. Este contraindicată biopsia transscrotală cu ac a unei mase tumorale testiculare.
Disectia ganglionara retroperitoneala cu prezeverea nervilor pelvini(RPLND)
Este singura procedură corectă de stadializare şi terapie definitivă pentru majoritatea pacienţilor. Pacienţii cu stadiul I patologic au rata de vindecare de 95% prin acest procedeu. Infertilitatea este frecventă fie prin ineficienţa emisiunii seminale fie prin ejaculare retrogradă. În prezent se practică disecţie ganglionară retroperitoneală modificată care prezervă funcţia ejaculatorie anterogradă în 80-85%
– RPLND este abordarea standard pentru managementul chirurgical al tumorilor Nonseminomatoase atât in situatie primară cât și post-chimioterapie.
– O disecție model sau o abordare cu menajarea nervilor pelvini pentru a minimiza riscul de tulburărilor de  ejaculare ar trebui să fie luate în considerare la pacienții cu tumori nonseminomatoase stadiul I, la care se efectueaza RPLND primar.
Situatie de Post-Chimioterapie
– Trimiterea la centrele cu volum mare ar trebui să fie luata în considerare pentru rezectia chirurgicala a maselor tumorale reziduale post-chimioterapie.
– Integralitatea rezectiei este un predictor independent consecvent al rezultatelor clinice. În RPLND postchimioterapie, marginile chirurgicale nu ar trebui să fie compromise într-o încercare de a prezerva ejacularea. Proceduri suplimentare și rezecția structurilor adiacente pot fi necesare.
– RPLND post-chimioterapie este indicata la pacienții cu tumori nonseminomatoase metastatice, cu o  masa retroperitoneala reziduală dupa chimioterapia sistemica si markeri tumorali normalizati post-chimioterapie.
– O RPLND bilaterala completa trebuie să fie efectuata la toți pacienții în situatie de post-chimioterapie, iar limitele disecției fiind vasele renale hilare(superior), ureterele superioare(lateral) și arterele iliace comune (inferior).
II. SUPRAVEGHERE ACTIVA
Se indică la pacienţii care nu doresc să efectueze disecţie ganglionară retroperitoneală.
Supravegherea activă prin examen clinic, radiografie pulmonară, markeri tumorali lunar în primul an, la 2 luni în al II-lea an şi la 3-6 luni în următorii 3 ani, C.T. la 2-3 luni în primii 2 ani şi la 6 luni următori 3 ani.
Rata recidivei este de 20-25% prin acest procedeu, dar majoritatea sunt vindecabili prin chimioterapie.
Nu este indicată la pacienţii cu carcinom embrional, tumora ce invadează albugineea şi epididimul, invazie vasculară şi limfatică. La aceşti pacienţii rata recidivei este de 40%.
III. PRINCIPII DE RADIOTERAPIE PENTRU SEMINOMUL TESTICULAR PUR
stadiul I
Radioterapie se administreaza după efectuarea orhiectomiei radicale transinghinale. Câmpul de iradiere cuprinde ganglionii limfatici inghinali şi iliaci ipsilaterali, ganglionii paraaortici şi cavi bilaterali.
– Doza: Pentru stadiile IA, IB se recomanda o doză totală de 20,0 Gy în 10 fracțiuni (de preferat) sau 25,5 Gy în fracțiuni de 1,5 Gy.
Stadiul IIA-IIB
– Pacienții nu trebuie să primească RT primara în cazul în care acestia au un rinichi in potcoava (pelvin), boala inflamatorie a intestinului sau antecedente de RT.
– Pentru pacienții în stadiul clinic IIA-IIB, tratamentul este livrat în două faze consecutive AP-PA. Nu există nicio pauză între cele 2 faze.
– Faza AP(Modified Dog-Leg Fields):
-Doză: Faza inițială constă din tratarea campurilor cu 20,0 Gy în 10 fracțiuni; zilnic 2.0 Gy.
– Faza PA(Cone down)):
Doza: Cea de a doua fază de RT consta din fractiuni zilnice de 2 Gy pana la o doza cumulativa de 30 Gy pentru stadiul IIA și 36 Gy pentru stadiul IIB.
IV CHIMIOTERAPIE
Scheme de chimioterapie utilizate in tumorile celulelor germinale
            1.EP    Cisplatin 20 mg/m2/zi x 5 zile IV în 15-30 minute
Etoposid 100 mg/m2/zi x 5 zile IV în 20- 30 minute
                   Repeta la 21 de zile
1. BEP
Cisplatin 20 mg/m2/zi x 5 zile IV. în 15-30 minute
Etoposid 100 mg/m2/zi x 5 zile IV în 20- 30 minute
Bleomicină 30 u.i. i.v. zilele 2, 9 şi 16.
Repeta la 21 de zile
2. VIP
Cisplatin 20 mg/m2/zi x 5 zile i.v. în 15-30 minute
Ifosfamidă 1,2 g/m2/zi x 5 zile în 30-60 minute
Etoposid 75 mg/m2/zi x 5 zile i.v.
Mesna 400 mg/m2/zi i.v. în bolus înainte de administrarea Ifosfamidei şi apoi 1200 mg/m2/zi  în perfuzie continuă, zilele 1-5
Repeta la 21 de zile
Chimioterapia Linia a II a pentru tumorile cu celule germinale metastatice
A.      Regimuri de chimioterapie cu doze conventionale
1.    VeIP
Vinblastine 0.11 mg/kg IV Push in zilele 1–2
Mesna 400 mg/m2 IV la  8 ore in zilele 1–5
Ifosfamide 1200 mg/m2 IV in zilele 1–5
Cisplatin 20 mg/m2 IV in zilele 1–5
Repeta la 21 zile
2.    TIP
Paclitaxel 250 mg/m2 IV in ziua  1
Ifosfamide 1500 mg/m2 IV in zilele 2–5
Mesna 500 mg/m2 IV inainte de ifosfamide si apoi la 4 si 8 ore dupa doza de ifosfamida in zilele 2–5
Cisplatin 25 mg/m2 IV in zilele 2–5
Repeta la 21 de zile
B. Regimuri de chimioterapie cu doze mari
1.
Carboplatin 700 mg/m2 IV
Etoposide 750 mg/m2 IV
Se administreaza in zilele 5, 4, and 3 inainte de infuzia de celule stem din sangele periferic, 2 cicluri
2.
Paclitaxel 200 mg/m2 IV in 24 ore in ziua 1
Ifosfamide 2000 mg/m2 in 4 ore, cu protectie de mesna in zilele 2–4
Repeta la14 zile,  2 cicluri urmata de
Carboplatin AUC 7–8 IV in 60 minute, zilele 1–3
Etoposide 400 mg/m2 IV zilele 1–3
Se administreaza cu celule stem din sangele periferic ca suport, la 14-21 zile, 3 cicluri
Chimioterapia ulterioara pentru tumorile cu celule germinale metastatice rezistenta sau recurenta
– GEMOX
                   Gemcitabină 1000 sau 1250 mg/m2 IV în zilele 1 și 8 plus
                   Oxaliplatin 130 mg/m2 IV in ziua 1 ;
                   Repeta la fiecare 21 de zile
Gemcitabine/paclitaxel
Gemcitabine/paclitaxel/oxaliplatin
Etoposide (oral)
SUPRAVIETUIREA
La tumorile seminomatoase supravieţuirea la 5 ani pentru:
 std.I, II A, II B, este de 94%-100%,
 std.II C de 60%.
 std.III prognostic bun de 86%
 std.III prognostic intermediar de 72%
Pentru tumorile nonseminomatoase supravieţuirea la 5 ani este;
 > 95% pentru stadiile I şi II.
std.III prognostic bun de 92%,
std.III prognostic intermediar de 80%
std.III prognostic prost de 48%
URMARIREA pacienţilor cu tumori testiculare
Se recomanda istoric și examen clinic și măsurarea postorhiectomie a markerilor tumorali la fiecare 2 luni pentru primul an, la fiecare trei luni pentru al doilea an, la fiecare 6 luni pentru al treilea și al patrulea ani și anual pentru anul 5.
CT abdominal si pelvin se recomandă la 3 și 6 luni si apoi daca se indica clinic.
PET poate fi efectuat daca se indica clinic.
Radiografia toracică este recomandată o dată la 2 luni în timpul primului an, la fiecare 3 luni în al doilea an și anual pe parcursul anilor 3 – 5.
CT toracic este de preferat peste radiografia toracică la pacienții cu simptome toraco pulmonare.
Celule tumorale viabile au fost gasite in tumorile > 3 cm, chiar și cu un PET negativ după chimioterapie.
Pacienții cu rezultat PET negativ și tumora reziduală > 3 cm după chimioterapie ar trebui sa faca un CT abdomino-pelvin la fiecare 6 luni pentru primul an și apoi anual, timp de 5 ani.
Durata obligatorie de urmărire pentru detectarea și gestionarea recidivei tumorilor celulelor germinale este de 5 ani pentru tumorile nonseminomatoase și 10 ani pentru seminom. Există un consens larg ca supravietuitorii de cancer testicular ar trebui sa aiba o urmarire pe tot parcursul vieții. Urmarirea pe termen lung, este necesară pentru detectarea  recurentelor tardive, a doua tumora primara testiculara și neoplazii maligne secundare(NMS). Supraviețuitori necesită o gestionare a efectelor cardiovasculare și simptomelor neurotoxice. O atenție specială poate fi necesară pentru menținerea sănătății sexuale, problemelor de fertilitate si functia psiho-sociala.
CONSIDERATII SPECIALE
Studiul functiei pulmonare pentru a te asigura de o funcționare adecvată ar trebui să fie confirmată înainte de inițierea oricărui regim care include bleomicina.
Fumătorii ar trebui să fie sfătuiți sa renunțe la fumat.
Dacă se anticipează chirurgia toracică semnificativă (de exemplu, pentru o tumora mediastinală), un regim VIP poate fi considerat ca o alternativă la un regim BEP.
Rezectia chirurgicala a bolii reziduale sau recurente ar trebui să fie luata în considerare (inclusiv RPLND sau mase pulmonare) la pacienții ai căror markeri s-au normalizat sau rămân normali. Inainte de inițierea tratamentului trebuie discutat cu pacienții de posibilitatea prezervarii bancare a spermei. Tumorile maligne secundare sunt cele mai frecvente cauze de deces la supravietuitorii cu cancer testicular.
Un al doilea cancer testicular se dezvolta la 1-2% din supravietuitorii de cancer testicular; Tratamentul cu etoposid poate crește riscul de leucemie secundara.
TRATAMENTUL SECHELELOR
Atat chimioterapie cat si radioterapia au efecte adverse pe termen lung asupra supraviețuitorilor    de cancer testicular. Cu speranța de viață posttratament de 40 de ani sau mai mult, morbiditatea atribuita efectelor cronice și tardive ale tratamentului poate depăși pe cea a cancerului in sine. Efecte cardiovasculare
Unul dintre cele mai importante efecte întârziate ale chimioterapiei este un risc crescut de boala cardiovasculara. Riscul de a suferi un eveniment cardiac este de 2-7 ori mai mare la supravietuitorii de cancer testicular care au primit chimioterapie pe bază de cisplatină decât populația generală .  Alți factori de risc, cum ar fi hiperlipidemia, obezitatea si hipertensiunea (sindrom metabolic) sunt, de asemenea, mai frecvente in randul supravietuitorilor de cancer testicular. Sănătatea și longevitatea supraviețuitorilor de cancer testicular poate fi maximizată prin tratamentul precoce al hipertensiunii și hiperlipidemiei, precum și prin intervenții, cum ar fi dieta, exercitii fizice si renuntarea la tutun.
Neurotoxicitatea indusa de chimioterapie(NIC)
Neurotoxicitatea periferică  este un efect advers comun al cisplatinei. Aproximativ 20%- 40% dintre pacienții tratați cu medicamente chimioterapice neurotoxice dezvolta NIC, care poate provoca tulburări senzoriale dureroase și permanente. Tratamentul medicamentos pentru NIC este doar parțial eficace în ameliorarea simptomelor. Mecanismele NIC nu sunt bine înțelese, iar acestea par să includă deteriorarea corpului celulelor neuronale din ganglionii radacinilor dorsale.  Nivelul circulant al platinei rămâne crescut timp de mai mulți ani după chimioterapie și nu se știe dacă si aceasta contribuie la morbiditatea pe termen lung. Severitatea NIC este influențată de doza cumulativă de cisplatină, expunerea la alte medicamente neurotoxice (de exemplu paclitaxel) și alte afecțiuni medicale, cum ar fi diabetul.
Hipogonadism si infertilitate
Chimioterapia poate deteriora epiteliul germinativ și crește riscul de morfologie anormală,  motilitate și număr anormale a spermatozoizilor.  Oligospermia a fost asociata cu radioterapie pentru seminom, probabil datorită împrăștierii radiației la testiculul contralateral. Este de asemenea recunoscut faptul că, la momentul diagnosticului, procentul bărbaților cu tumori ale celulelor germinale care sunt subfertili sau infertili este mai mare decât in populația generală de sex masculin. Astfel, prezervarea bancara a spermei ar trebui sa fie oferita tuturor pacientilor in curs de chimioterapie sau radioterapie, precum și la pacienții care au suferit RPLND, deoarece acestia sunt la risc pentru ejaculare retrograda. Riscul de infertilitate datorita tratamentului este proporțională cu tipul și durata tratamentului. Într-un studiu de paternitate după tratament, 71% dintre supravietuitorii neselectati de cancer testicular au avut succes la 15 de ani. Pentru subgrupurile de tratament,  paternitate de succes a fost de 81% dupa supraveghere, 77% după RPLND, 65% după radioterapie, 62% după chimioterapie si 38% după chimioterapie de salvare in doze mari. Riscul la pacienții care au primit mai puțin de patru cicluri de chimioterapie nu a fost studiat, în special în situatie adjuvanta (una sau două cicluri) sau cu carboplatină în cazul seminomului. Desi riscul de infertilitate poate fi mai mic în situatie adjuvanta, acești pacienți trebuie să beneficieze de consiliere de fertilitate si oportunitate pentru crioconservarea materialului seminal.
Hipogonadism sau testosteron scazut este o constatare comună. Disfuncția testiculară este mai frecventa in randul supravietuitorilor de cancer testicular decat in populatia generala de sex masculin. Testosteron persistent scazut la un pacient care a finalizat terapia este un indiciu al unui deficit funcțional în testiculul contralateral. Terapia de substituție cu testosteron poate preveni complicații, cum ar fi cresterea in greutate, ginecomastie, disfunctie erectila, pierderea libidoului, oboseală, depresie si osteoporoza.
Ototoxicitatea
Cisplatin poate duce la pierderea permanentă si bilaterală de auz la 19% – 77% dintre pacienți, iar tinitus la 19%-42%. Incidența și severitatea ototoxicitatii este legată de doza cumulativă și  intensitatea dozei de cisplatin. Mecanismul este considerat a fi prin supraproducția de specii reactive de oxigen în cohlee, provocând apoptoza ireversibila legata de radicali liberi a celulelor cu peri, celulelor din ganglionul spiral  si a vascularizatiei. Nu există nici o metodă eficientă pentru tratarea sau prevenirea ototoxicitatii.
Funcționarea Psihosocială
Există consecințe psihologice pe termen scurt și pe termen lung în perioada posttratament. Anxietatea si depresia sunt frecvente în primele 6 luni, în timp ce majoritatea pacienților sunt bine adaptati până la 1 an. Anumiți pacienți (10%-30%) continuă să sufere de nervozitate, anxietate, depresie moderata până la severa. Pacienții care au dificultăți sexuale, sunt șomeri sau au dificultăți financiare par a fi la cel mai mare risc.  Incordare, tensiune in relatii se poate datora percepției disfuncției sexuale; cu toate acestea, unele studii sugerează faptul că, în cuplurile căsătorite, pacientul este mai preocupat decât soția, iar ratele de divorț nu sunt mai mari decât in populatia generală.
Neoplazii Maligne Secundare(NMS)-Al doilea Cancer
 Atat radioterapia cat si chimioterapia cresc riscul de NMS mai tarziu in viata. Tumori maligne secundare pot avea loc la 20 de ani după tratament sau mai târziu. O excepție este leucemie acută, care apare la 2-4 ani după chimioterapie. Riscul de leucemie legat de tratament este proporțional cu doza cumulativă de etoposid și este estimat a fi < 0,5% pentru două cure(1000 mg/m2), mai puțin de 1% pentru trei sau patru cure(1500 până la 2000 mg/m2 ) și de 6% pentru doze cumulative de etoposid > 3000 mg/m2. Translocații cromozomale care implică 11q sunt caracteristice leucemiei acute legată de etoposid.
Leucemia acuta este văzuta de asemenea într-un procent mic de pacienți cu tumori nonseminomatoase mediastinale. Desi chimioterapia poate fi un factor contribuitor, leucemia asociată cu tumori primare mediastinale are o etiologie separată. Leucemie megacariocitara a fost descrisă și poate fi mai frecventa în aceasta situatie.  Studiile au identificat markerul clonal i (12p) în celule leucemice, indicând faptul că acestea sunt clone descendente din celula tumorala germinala primara. O ipoteza este ca tumora sacului (yolk)vitelin (o histologie comuna printre tumorile celulelor germinale mediastinale) păstrează pluripotenta sacului vitelin(yolk) normal, care funcționează ca un organ hematopoietic în timpul embryogenezei. Această asociere nu a fost descrisă în tumorile sacului vitelin(yolk) de origine testiculară.
Al doilea cancer primar al celulelor germinale ale testiculului contralateral apare la aproximativ 2% dintre supraviețuitori și ocazional, ca prezentare sincron(bilaterală). Riscul celui de al doilea cancer testicular cu celule germinale este prezentă pe durata de viață a individului, ceea ce face deosebit de importanta consilierea ca pacientul să raporteze orice simptom testicular și că, urmarirea pe termen lung include supravegherea testiculului contralateral. Radioterapia profilactică a testiculului contralateral a fost promovată în Europa, ca un mijloc de a reduce riscul, dar in SUA numai supravegherea este standardul. Desi carboplatina in situatie adjuvanta pentru seminom stadiul I a parut ca reduce incidența celui de al doilea cancer primar, urmarirea pe termen lung este necesara pentru a determina dacă acesta este doar o întârziere în prezentarea clinică.