Ultima actualizare:10 04 2016

 
CANCERUL SFEREI O.R.L.
Epidemiologie
Cancerul capului şi gâtului reprezintă 2-5% din toate cancerele nou diagnosticate. Cancerul orofaringelui reprezintă 1% din toate tumorile maligne iar cel al hipofaringelui 0,6%.
Cancerul foselor nazale şi al sinusurilor feţei reprezintă 0,2-0,3%, cancerul laringelui 1,2-4,5%, cancerul rinofaringelui 2%, iar cel al glandelor salivare 1% din toate tumorile maligne.
In SUA pentru anul 2014 s-a estimat un numar de 55.070 cancere in sfera ORL si 12.000 de decese prin aceasta localizare. Cancerul sferei ORL representa 3.2% din totalul cazurilor noi de cancer. Aproximativ 27% dintre acesti pacienți sunt femei.

In Romania incidenta(ASR) estimata pentru cancerul sfera ORL in anul 2012 a fost de 16,6/100.000 populatie, reprezentand 6,8% din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul sfera ORL pentru anul 2012 a fost de 9,8/100.000 populatie, reprezentand 6,7% din toate decesele prin cancer.

Pacienții cu cancer sfera ORL  au un risc crescut de a dezvolta o tumora primara secundara (SPT), atât în ​​interiorul sferei ORL cat și în altă parte (de exemplu, esofagian si cancerul pulmonar), atribuiă “efectului de câmp” asociat cu consumul de tutun și alcool.
            Factori de risc
1.      Fumatul. Pentru mai multe sedii primare, consumul de tutun este asociat cu un risc crescut.
2.      Alcoolul a fost de asemenea implicat ca un factor cauzal; efectele alcoolului si tutunului pot fi sinergice.
3.      Fumatul asociat cu alcoolul creşte  de 10-15 ori riscul de cancer al sferei ORL.
4.     Virusul papiloma uman(HPV) este implicat în cancerul scuamos al cavităţii bucale şi laringelui. Virusul Papiloma uman (HPV) este acum acceptat ca un factor de risc in aparitia cancerelor scuamoase ale orofaringelui (in special cancerele linguale, amigdalei si bază de limbă). Incidenta globală a cancerelor din sfera ORL, HPV-pozitive este în crestere în Statele Unite, în timp ce incidenta cancerelor ORL HPV-negative (in primul rand legate de tutun si de consumul de alcool) este în scădere. Relație de cauzalitate a fost stabilită între HPV tipul 16 și dezvoltarea cancerului orofaringian. Nu a fost încă demonstrat dacă vaccinarea HPV va scadea incidenta cancerului orofaringian-HPV pozitiv. Cancerul limbii orale pare să fie în crestere la femele tinere albe, (+ 1% / an în rândul femeilor tinere); cu toate acestea, etiologia este neclară.
Infecția cu virusul papilloma uman ( cel mai frecvent HPV-16) joacă un rol în dezvoltarea anumitor tipuri de cancer de cap si gât, în special cele din orofaringe. Pacientii cu tumori ale capului si gatului, pozitivi pentru HPV cu risc crescut (HR-HPV), tind sa fie mai tineri si mai putin probabil sa aiba o istorie puternica de consum de tutun și etanol, au o istorie de parteneri sexuali multipli (in special sexul oro-genital), au un prognostic mai bun si par să aibă o rată mai mică de tumori primar secundare. Expunerea prealabilă la tutun afectează în mod negativ prognosticul cancerelor orofaringiene legate de HPV.
5.      Expunerea la soare (în cancerul buzelor).
6.      Expunerea la nichel şi pădurarii  au risc crescut pentru cancerul nazal şi al sinusurilor maxilare.
7.      Deficienţa de fier asociată cu sindromul Plummer-Vinson reprezintă factor de risc pentru cancerul hipofaringelui şi esofagului  proximal.
8.      Igiena orală deficitară şi inflamaţia cronică a mucoasei (lichen plan).
9.      Mestecatul ”betelului” în unele regiuni din India.
10. Virusul Epstein – Barr este factor de risc în cancerul nazofaringian.  Există o asociere de lungă durată între virusul Epstein-Barr (EBV) și NPC.
 11.Sexul  A fost raportată o crestere a incidentei de carcinom cu celule scuamoase a limbii orale la femeile caucaziene nefumatoare care nu pare a fi declansat de o infectie cu HPV anterioara, în timp ce incidenta altor tipuri de cancer la cavitatea bucala este in scadere.
12. Rasa. Afro-americani au o incidenta mai mare decât alte grupuri etnice.
13. Varsta. Momentul obisnuit de stabilire a diagnosticului este după vârsta de 40 de ani, cu exceptia cancerelor glandelor salivare si cancerelor nazofaringiene (NPC), care pot să apară la grupe de vârstă mai tânără.
Mecanisme moleculare in carcinomul sferei ORL
Studiile moleculare initiale in cancerul capului si gatului au relevat faptul că amplificarea genei receptorului factorului de crestere epidermic (EGFR) cu supraexpresia EGFR sunt frecvente in randul pacientilor cu cancer al capului si gatului si sunt asociate cu un prognostic prost. Este de neinteles de ce doar aproximativ 10% din cazurile cu carcinoame ale sferei ORL răspund la tratament care tintesc EGFR. Căi alternative conducătoare  sunt suspectate ca explicatie pentru această observatie. Studiile moleculare timpurii ale carcinomului sferei ORL de asemenea, au relevat faptul că mutatiile, pierderea heterozigotismului si metilarea locusului CDKN2A sunt foarte frecvente si apar precoce în dezvoltarea carcinomului sferei ORL.  Mutatia si supraexpresia p53 au fost, de asemenea, identificate în studiile timpurii ale carcinomului sferei ORl. Amplificarea si supraexpresia Cyclin D1 au fost identificate ca fiind un biomarker important, care este asociat cu rezultatele si răspunsurile la tratament. Intr-un studiu al cancerului laringian o analiză a arătat că supraexpresia p53 a prezis raspunsul la chimioterapia de inductie si radioterapie (RT). Pentru că supraexprimarea p53 este aproape întotdeauna asociata cu p53 mutant, acest lucru a sugerat ca tumorile cu p53 de tip sălbatic au fost mai putin receptive la chimioterapie și RT, chiar dacă celulele normale care contin p53 de tip sălbatic sunt foarte sensibile la chimioterapie sau RT. Astfel, a fost neclar de ce tumorile cu p53 de tip sălbatic au fost mai rezistente la chimioterapie si RT. Studiile ulterioare au aratat ca o combinatie a p53 de tip sălbatic și supraexpresia BCL-xL a dus la rezistența la cisplatină.
Acest lucru a sugerat ca Bcl-xL blochează apoptoza indusă de p53 si ca tipul sălbatic de  p53 mediază arestul ciclului celular si mecanismele de reparare, care permite celulelor tumorale să scape de leziunile induse de tratament.
În ciuda constiințelor despre supraexprimarea EGFR si valoarea ei potentiala ca o tinta pentru terapie, este încă imposibil de prezis care cancer din sfera ORL raspunde si care nu la aceasta terapie.
Tipuri histologice
I.   Cavitatea bucală  şi orofaringele
Cavitatea bucala include: mucoasa bucala, planseul bucal, limba anterioara, creasta alveolara, trigonul retromolar, palatul dur.
Orofarigele include: baza limbii, amigdalelele, peretele faringeal posterior/palatul moale
1.Carcinomul scuamocelular 90%
a. –bine diferenţiat cu › 75% keratinizare
b. – moderat keratinizat cu 25-75% keratinizare
            c.- slab diferenţiat cu ‹ 25% keratinizare
2. Variante de carcinom scuamocelular
            a. Carcinom verucos
            b. Carcinom cu celule scuamoase sarcomatoid
            c. Limfoepiteliom
3. Carcinom adenoid chistic
4. Limfom non hodgkin
5. Melanom amelanocitar
II.                Nazofaringele
1.       Carcinomul scuamocelular 90%
a.       Tipul I: Carcinom scuamocelular cu keratinizare
b.       Tipul II: Carcinom scuamocelular fără keratinizare
c.       Tipul III: Carcinom nediferenţiat (limfoepiteliom) infiltraţie mare cu limfocite
2.       Limfom malign
3.       Adenocarcinom al glandelor salivare minore
4.       Plasmocitom
5.       Sarcom
6.       Melanom malign
III.    Laringele şi hipofaringele
1.     Carcinom scuamocelular (95%)
a.       Carcinom in situ
b.       Carcinom verucos
c.       Carcinom anaplazic
d.       Carcinom limfoepitelial
2.     Sarcom 1%
3.     Tumorile glandelor salivare minore(1%)
a.       adenocarcinom
b.       carcinom adenoid chistic
c.       carcinom mucoepidermoid
4. Tumori metastatice: rinichi, tiroidă, sân, plămân, prostată, tract GI
IV.   Cavitatea nazală şi sinusurile paranazale
1.       Carcinomul cu celule scuamoase 80%
2.       Estezioneuroblastomul (neuroblastomul olfactiv)
3.       Melanomul malign
4.       Carcinomul nediferenţiat
5.       Carcinomul neuroendocrin
6.       Limfom non hodgkin
V.    Glandele salivare
75% din tumori iau naştere în glanda parotidă, 10% în glanda submandibulară, 1% în glanda sublinguală
1.       Carcinomul mucoepidermoid 12-32%
2.       Carcinom cu celule acinare11-17%
3.       Carcinom adenoid chistic 11-41%
4.       Tumoră malignă mixtă 10-14%
5.       Adenocarcinom 2-16%
6.       Carcinom cu celule scuamoase 8-9%
7.       Carcinom nediferenţiat 8-9%
Semne şi simptome:
I. Cavitatea bucală: iniţial durere, sângerare bucală; în fazele avansate durere prin invazie osoasă, anomalii ale nervilor cranieni, trismus, adenopatii palpabile, scădere ponderală, infiltraţia tegumentelor.
II. Orofaringelehipofaringele, regiunea supraglotică
Iniţial disfonie sau otalgie; în fazele avansate, dispnee, odinofagie, ganglioni limfatici palpabili, scadere ponderală.
III. Laringele:
Iniţial disfonie, ulterior dispnee, penetraţia cartilajului.
IV. Nazofaringele:
Scăderea auzului, acufene, epistaxis, obstrucţie nazală, adenopatie.
V. Glandele salivare: masă tumorală, nedureroasă, fixată, rar adenopatie.
Al II-lea cancer primar apare la o rată anuală de 4%. Riscul pe viaţă de a dezvolta un nou cancer este de 20-40%. Majoritatea tumorilor apar în zonele expuse la tutun: esofag, plămân, tractul aerodigestiv superior.
Istorie naturala
Există o secvenţă în progresia bolii de la displazie la carcinom in situ şi la carcinom invaziv.
a)     Leucoplazie este o hiperkerotoză asociată cu hiperplazia epiteliului subiacent. Mai puţin de 5% progresează spre malignitate.
b)     Eritroplazia se asociază cu displazia epiteliului subiacent. Carcinomul este găsit la 40% din cazuri.
c)      Displazia poate fi uşoară, moderată sau severă. 24% din pacienţii cu displazie severă dezvoltă cancer invaziv.
d)     Carcinomul in situ. 75% din carcinoamele scuamoase invazive se asociază cu carcinomul in situ.
 Mod de diseminare
1.Leziunea primară
Carcinomul scuamos(SCCs) apare de obicei ca o leziune de suprafață. Leziunile de suprafață foarte precoce pot prezenta doar eritem si o mucoasa usor ridicată.
Diseminarea este dictata de anatomia locală si astfel variază în funcție de fiecare sediu. Invazia musculara este comuna, iar tumora se poate răspândi de-a lungul planurilor musculare sau fasciale pe pe o distantă surprinzător de mare de la leziunea palpabila sau vizibila. Tumora poate atinge devreme periostul sau pericondru, dar invazia osului sau cartilajului este de obicei un eveniment tardiv. Oasele si cartilajele, de obicei, actionează ca o barieră in calea diseminarii tumorii; tumora care se confruntă cu aceste structuri va fi adesea deviata si disemineaza de-a lungul unei căi de rezistență mai mici. Extensia tumorii in spatiul parafaringian permite diseminarea superioara sau inferioara de la baza craniului la regiunea inferioara a gâtului.
Diseminarea în interiorul lumenului gandelor sublinguale, submandibulare si parotidiene este mai puțin frecventă. Ductul nazolacrimal, cu toate acestea, este adesea invadat în carcinoamele nazale si ale sinusului etmoid.
Invazia perineurală (PNI) se observă in carcinoamele scuamoase(SCC) precum si tumorile glandelor salivare, in special carcinoamele chistic-adenoide. Atunci când este avansata, PNI poate produce simptome neurologice si este asociata cu o rată mai slabă a controlului local. Tumorile disemineaza de-a lungul unui nerv la baza craniului si a sistemului nervos central (SNC) sau periferic.
Invazia vasculară(IV) este asociata cu un risc crescut pentru metastaze regionale si la distanță.
2.Diseminarea limfatică
Diferențierea tumorii, dimensiunea leziunii primare, prezența invaziei spațiului vascular si densitatea capilarelor limfatica prezice riscul de metastaze ganglionare limfatice. Leziunile recurente au un risc crescut. Histologia, de asemenea, are un impact asupra probabilitatii de diseminare limfatica. Tumorile glandelor salivare minore cu grading scazut si sarcoamele au un risc mai mic de metastazare ganglionara limfatica decât carcinoanele scuamoase(SCC) care apar în sedii similare la nivelul mucoaselor.
Un pacient se poate prezenta cu SCC într-un nodul limfatic cervical si în ciuda unei ample explorari paraclinice, locul de origine poate rămâne nedeterminat la aproximativ 50% dintre pacienti. În cazul în care numai gâtul este tratat, o leziune primară poate să apară mai târziu, dar, uneori, nu este găsita. Incidenta relativă a ganglionilor limfatici clinic pozitivi la internare este determinată de sediul primar si stadiul Tumorii.
 Leziunile bine lateralizate se extind la ganglionii cervicali, ipsilaterali.  Leziunile pe sau în apropierea liniei mediane, baza limbii si leziunile nazofaringiene (chiar si atunci când sunt laterale), pot disemina pe ambele părți ale gâtului, desi riscul este mai mare în partea ocupată de cea mai mare parte a tumorii. Pacientii cu ganglioni cervicali ipsilaterali pozitivi clinic sunt la risc crescut pentru boala contralaterala, mai ales în cazul în care ganglionii sunt mari sau multipli; obstrucția căilor limfatice prin chirurgie sau radioterapie (RT) sunteaza fluxul limfatic la regiunea cervicala opusa.
Atunci când metastazele ganglionare apar într-un sediu neobisnuit, trebuie căutata atent tumora primară secundara. Probabilitatea adenopatiei retrofaringiene este legată de prezența ganglionilor limfatici clinic invadati si sediul primar si este deosebit de ridicata pentru carcinomul nazofaringian(NPC).
3.Diseminarea la distanta
Riscul de metastaze la distanta este legat mai mult de stadiul invaziei ganglionare N si localizarea ganglionilor implicati în regiunea cervicala inferioara, mai degrabă decât stadiul T.
Riscul este mai mic de 10% pentru boala N0 sau N1 si se ridică la aproximativ 30% pentru boala N3, precum si ganglioni N1 sau N2 cu boala sub nivelul incizurii tiroidine. Metastaze la distanță se găsesc cel mai adesea în plămâni.
Screening-ul  pentru cancerul primar în sfera ORL nu se recomandă.
Al 2-lea cancer primar la pacienţii cu cancer în sfera ORL are o rată anuală de 4%. Modalităţi de screening includ laringoscopie, esofagoscopie, bronhoscopie.
Chemoprevenţia reprezintă utilizarea de agenţi farmacologici pentru a reversa o condiţie premalignă sau pentru a inhiba evenimentele din procesul  multistadial al carcinogenezei.
            Datorită expunerii la efectele carcinogene ale consumului în exces de tutun şi alcool, pacienţii cu cancer în sfera ORL dezvoltă al doilea cancer la o rată anuală de 4%.
            Retinoizii (analogi sintetici ai vitaminei A) afectează creşterea epitelială şi diferenţierea prin legarea de receptorii nucleari retinoizi. S-a demonstrat că retinoizii (izotretinoin-ul acidul 13 cisretinoic) determină reversia clinică şi histologică a leziunilor de leucoplazie displazică. Nu s-a stabilit încă doza optimă şi durata tratamentului.
Diagnosticul este confirmat de examenul histopatologic.
Biopsia:
1. Aspiraţia prin ac fin este o modalitate diagnostică utilă la pacienţii cu adenopatii cervicale sau tumori ale glandelor salivare. Acurateţea diagnostică în tumorile glandelor salivare atinge 75%. Rezultatele fals negative apar la 7% din cazuri. Un rezultat negativ nu exclude malignitatea.
2. Biopsia tumorală
 Cancerul nazofaringian poate fi diagnosticat prin biopsie transnazală sau transorală sub anestezie locală.
            Diagnosticul în cancerul  cavităţii bucale şi orofaringelui se face prin biopsie tumorală.
În tumorile glandelor salivare  diagnosticul  se stabileşte prin excizia chirurgicală completă; diagnosticul se mai poate stabili şi prin aspiraţie prin ac fin.
            În tumorile laringelui şi hipofaringelui se recomandă laringoscopie directă cu biopsie tumorală. Specimenul de biopsie trebuie să includă şi submucoasă. În tumorile cavităţii nazale şi sinusurilor paranazale biopsia tumorală se face prin narine cu anestezie locală. Puncţia sinusului maxilar cu lavaj pentru examenul citologic este o altă metodă de diagnostic.
Explorarile preterapeutice de stadializare si diagnostic
-Istoric si examen fizic complet(H & P) incluzand un examen ORL complet(nervi cranieni, ureche, nas, ochi, cavitatea bucală, planşeu bucal, limbă, văl palatin, adenopatii laterocervicale înalte),
Se recomanda consiliere privind incetarea fumatului daca este indicata. Toti pacienții fumători trebuie sfătuiți să renunțe la fumat, iar fostii fumători trebuie sfătuiți să rămână abstinenti de la fumat.
-laringoscopie indirectă (nazofaringe, hipofaringe, laringe), in functie de indicatia clinica
-laringoscopie directă, esofagoscopie, bronhoscopie, in functie de indicatia clinica
-teste hepatice, renale, hemoleucogramă completă,
-Biopsie tumorii primare sau FNA a ganglionilor cervicali
-imagistica toracica daca este indicat din punct de vedere clinic
-evaluare dentara
-CT și / sau RMN a tumorii primare si a regiunii gâtului
-se considera PET-CT pentru stadiile III-IV sau boala N2-3, pentru depistarea metastazelor la distanta(plamani, ficat, os)
-examinare endoscopica sub anestezie daca este cazul
-studiile preanestezie daca se indica din punct de vedere clinic
-evaluarea dentară incluzand imagistica mandibulara daca este clinic indicata
-evaluare/terapie a nutritiei, vorbirii, inghitirii si audiograma daca este clinic indicata
-teste functionale pulmonare pentru candidatii la chirurgia conservatoare
-testare HPV si EBV/DNA(nazofaringe)
– consultări multidisciplinare daca sunt indicate
-examinare oftalmologica sau endocrina daca este clinic indicata.
 Stadializarea TNM pentru cancerul sferei ORL
Stadializare TNM Buze, cavitate bucală
Tumora primară (t)
Tx – tumora primară nu poate fi evaluată
T0– nu există semne de tumoră primară
Tis– carcinom in situ
T1– tumoră ≤ 2 cm în diametrul cel mai mare
T2 – tumoră > 2 cm dar < 4 cm în diametrul cel mai mare
T3 – tumoră > 4 cm în diametrul cel mai mare
T4 a-boala locala avansata moderat
Buze: tumora invadează structurile adiacente prin cortexul osos, nervul alveolar inferior, planşeul bucal, tegumentul feţei, adica barbia sau nasul.
Cavitatea bucală: tumora invadează structurile adiacente prin cortexul osos(mandibula sau maxilar), în profunzimea musculaturii limbii(genioglos, hioglos, palatoglos si stiloglos), sinusul maxilar, tegumentul fetei)
T4b-boala locala foarte mult avansata
       Tumora invadeaza spatiul masticator, placa pterigoida sau baza de craniu si/sau inglobeaza artera carotida.
N –ganglionii limfatici
Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi
N0– nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 – metastaze într-un singur ganglion limfatic regional, ≤ 3 cm în diametrul cel mai mare
N2
·         N2a – metastază într-un singur ganglion limfatic regional > 3 cm dar < 6 cm în diametrul cel mai mare
·         N2b– metastaze în ganglionii limfatici ipsilaterali multipli, nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare
·         N2c– metastaze în ganglionii limfatici bilaterali sau controlaterali nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare
N3 – metastaze într-un ganglion mai mare de 6 cm în diametrul cel mai mare
Metastaze la distanţă (M)
Mx – metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
M0 – nu există metastaze la distanţă
M1 – metastaze la distanţă
Grad histologic
GX- gradul nu poate fi evaluat
G1- bine diferentiat
G2 – moderat diferentiat
G3- Slab diferentiat
    G4 – nediferentiat
Stadii
Stadiu 0      Tis          N0         M0
Stadiu I       T1           N0        M0
Stadiu II      T2           N0        M0
Stadiu III     T3           N0        M0
      T1           N1       M0
                  T2           N1       M0
                  T3           N1       M0
Stadiu IVA   T4a         N0       M0
                  T4a         N1       M0
                  T1           N2       M0
                  T2           N2       M0
                  T3           N2       M0
                  T4a         N2        M0
Stadiu IVB   T 1-4       N3        M0
                  T4b         N 1-3    M0
Stadiu IVC orice T orice N    M1
Stadializare TNM Faringe
Faringele include nazofaringele, orofaringele si hipofaringele
Tumora primara
Tx – tumora primară nu poate fi evaluată
T0- nu există semne de tumoră primară
Tis- carcinom in situ
Nazofaringe
T 1- tumora este limitată la nazofaringe sau tumora se extinde la ţesuturile moi ale orofaringelui şi/sau fosa nazală fără extensia parafaringiană
T 2 – tumora cu extensie parafaringiană
T 3 – tumora invadează structurile osoase ale bazei craniului şi/sau sinusurile paranazale
T 4 – tumora cu extensie intracraniană şi/sau invazia nervilor cranieni, hipofaringe sau orbită sau cu extensie la fosa infratemporală/spatiu masticator.
Orofaringe
T1- tumoră ≤ 2 cm în diametrul cel mai mare
T2 – tumoră > 2 cm dar < 4 cm în diametrul cel mai mare
T3 – tumoră > 4 cm în diametrul cel mai mare
T4 a-boala locala avansata moderat
         Tumora invadează laringele, muschiul extrinsec al limbii, pterigoidul medial, palatului dur sau mandibula
T4b- Boala locală foarte mult avansată
          Tumora invadează muschiul pterigoid medial, plăcile pterigoide, nazofaringele lateral, sau   baza craniului sau  inglobeaza artera carotidă
Hipofaringe
T1- tumora este limitată la un subsediu al hipofaringelui si/sau ≤ 2 cm în diametrul cel mai mare
T2 – tumora implică mai mult de un subsediu al hipofaringelui sau un sediu adiacent, sau măsoară > 2 cm dar < 4 cm în diametrul cel mai mare, fără fixarea hemilaringelui.
T3 – tumora măsoară > 4 cm în diametrul cel mai mare cu fixarea hemilaringelui sau extensia la esofag
T4a – boala locala avansata moderat
           tumora invadează cartilajul tiroid /cricoid, osul hioid, glanda tiroida sau tesutul moale din compartimentul central
 T4b- Boala locală foarte mult avansată
           Tumora invadeaza  fascia prevertebrala, inglobeaza artera carotidă,  sau implica structurile mediastinale
N-Ganglionii limfatici
Nazofaringe
Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi
N0 – nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 – metastaze unilaterale în ganglion (i) limfatic (i) ≤ 6 cm în diametrul cel mai mare, deasupra fosei supraclaviculare, si/sau ganglioni limfatici retrofaringeali unilateral sau bilateral ≤ 6 cm în diametrul cel mai mare
N2 – metastaze bilaterale în ganglioni limfatici ≥ 6 cm în diametrul cel mai mare si/sau deasupra fosei supraclaviculare
N3 – metastaze ganglionare în ganglionii limfatici > 6 cm si/sau in fosa supraclaviculara
-N3a – mai mare de 6 cm în diametrul cel mai mare
-N3b – extensie la fosa supraclaviculară
Orofaringe si hipofaringe
Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi
N0- nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 – metastaze într-un singur ganglion limfatic regional  ≤ 3 cm în diametrul cel mai mare
N2
·         N2a – metastază într-un singur ganglion limfatic regional ipsilateral > 3 cm dar < 6 cm în diametrul cel mai mare
·         N2b- metastaze în ganglionii limfatici ipsilaterali multipli, nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare
·         N2c- metastaze în ganglionii limfatici bilaterali sau controlaterali nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare
N3 – metastaze într-un ganglion mai mare de 6 cm în diametrul cel mai mare
Metastaze la distanţă (M)
Mx – metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
M0 – nu există metastaze la distanţă
M1 – metastaze la distanţă
Statializare TNM Nazofaringe
Stadii
Stadiu 0      Tis          N0         M0
Stadiu I       T1           N0         M0
Stadiu II      T1           N1         M0
                    T2           N1         M0
                    T2           N1         M0
 Stadiu III    T1           N2         M0
      T2          N2         M0
                  T3          N0         M0
                  T3          N1         M0
                  T3          N2         M0
Stadiu IVA   T4          N0         M0
                  T4          N1         M0
                  T4          N2         M0
Stadiu IVB   T 1-4       N3        M0
                  T4b         N 1-3    M0
Stadiu IVC orice T orice N        M1
Stadializare TNM Orofaringe si Hipofaringe
Stadii
Stadiu 0      Tis          N0         M0
Stadiu I       T1           N0        M0
Stadiu II      T2           N0        M0
Stadiu III     T3           N0        M0
      T1           N1       M0
                  T2           N1       M0
                  T3           N1       M0
Stadiu IVA   T4a         N0       M0
                  T4a         N1       M0
                  T1           N2       M0
                  T2           N2       M0
                  T3           N2       M0
                  T4a         N2        M0
Stadiu IVB   T 1-4       N3        M0
                  T4b         N 1-3    M0
Stadiu IVC orice T orice N    M1
Grad histologic
GX- gradul nu poate fi evaluat
G1- bine diferentiat
G2 – moderat diferentiat
G3- Slab diferentiat
    G4 – nediferentiat
Stadilaizare TNM Laringe
Laringele supraglotic
T1 – tumora este limitată la un subsediu al supraglotei cu mobilitatea normală a corzilor vocale
T2 – tumora invadează mucoasa mai mult de un subsediu adiacent al supraglotei  sau glota sau supraglota (baza limbii, valecula, peretele medial al sinusului piriform) fără fixarea laringelui
T3 – tumora este limitată la laringe cu fixarea corzii vocale şi/sau invadează unul din următoarele: aria postcricoidă, ţesuturile preepiglotice, spatiul paraglotic si/sau cortexul intern al cartilajului tiroid.
T4 a-boala locala moderat avansata
    tumora se extinde prin cartilajul tiroid şi/sau se extinde în ţesuturile moi in afara laringelui       (traheea, tesuturile moi ale gatului incluzand musculatura externa profunda a limbii, tiroida,     esofagul.
 T4 b-boala locala foarte mult avansata
         Tumora invadeaza spatiul prevertebral, inglobeaza artera carotida sau invadeaza structurile mediastinale
Laringele glotic
T1 – tumora este limitată la coardă (corzile) vocală (vocale) (poate implica comisura anterioară sau posterioară) cu mobilitatea normală
·         T1a – tumora este limitată la o coarda vocală
·         T1b – tumora implică ambele corzi vocale
T2 – tumora se extinde la supraglota şi/sau subglotă şi/sau cu afectarea mobilitatii corzilor vocale
T3 – tumora este limitată la laringe cu fixarea corzii vocale
 T4 a-boala locala moderat avansata
    tumora se extinde prin cartilajul tiroid şi/sau se extinde în ţesuturile moi in afara laringelui       (traheea, tesuturile moi ale gatului incluzand musculatura externa profunda a limbii, tiroida,     esofagul.
 T4 b-boala locala foarte mult avansata
         Tumora invadeaza spatiul prevertebral, inglobeaza artera carotida sau invadeaza structurile mediastinale
Laringe subglotic
T1 – tumora este limitată la subglotă
T2 – tumora se extinde la coardă/corzile vocale cu mobilitate normală  sau afectată
T3 – tumora este limitată la laringe cu fixarea corzii vocale
T4 a-boala locala moderat avansata
    tumora invadeaza cartilajul tiroid sau  cricoid si /sau se extinde în ţesuturile moi in afara laringelui       (traheea, tesuturile moi ale gatului incluzand musculatura externa profunda a limbii, tiroida,     esofagul.
 T4 b-boala locala foarte mult avansata
         Tumora invadeaza spatiul prevertebral, inglobeaza artera carotida sau invadeaza structurile mediastinale
Orofaringe si hipofaringe
Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi
N0- nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 – metastaze într-un singur ganglion limfatic regional ≤ 3 cm în diametrul cel mai mare
N2
·         N2a – metastază într-un singur ganglion limfatic regional ipsilateral > 3 cm dar < 6 cm în diametrul cel mai mare
·         N2b- metastaze în ganglionii limfatici ipsilaterali multipli, nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare
·         N2c- metastaze în ganglionii limfatici bilateral sau controlateral nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare
N3 – metastaze într-un ganglion mai mare de 6 cm în diametrul cel mai mare
Metastaze la distanţă (M)
Mx – metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
M0 – nu există metastaze la distanţă
M1 – metastaze la distanţă
Stadii
Stadiu 0      Tis          N0         M0
Stadiu I       T1           N0        M0
Stadiu II      T2           N0        M0
Stadiu III     T3           N0        M0
      T1           N1       M0
                  T2           N1       M0
                  T3           N1       M0
Stadiu IVA   T4a         N0       M0
                  T4a         N1       M0
                  T1           N2       M0
                  T2           N2       M0
                  T3           N2       M0
                  T4a         N2        M0
Stadiu IVB   T 1-4       N3        M0
                  T4b         N 1-3    M0
Stadiu IVC orice T orice N    M1
Grad histologic
GX- gradul nu poate fi evaluat
G1- bine diferentiat
G2 – moderat diferentiat
G3- Slab diferentiat
    G4 – nediferentiat
Stadializare TNM cavitatea nazala si sinusurile paranazale
Sinusul maxilar
T1- tumora este limitată la mucoasa sinusului maxilar fără eroziune sau distrucţia osului
T2 – tumora determină eroziunea sau distrucţia osului, care include extensia în palatul dur şi/sau meatul nazal mijlociu cu excepţia peretelui posterior al sinusului maxilar, placii pterigoide
T3 – tumora invadează una din următoarele: osul peretelui posterior al sinusului maxilar, ţesuturile subcutanate, tegumentul obrazului, planşeul sau peretele medial al orbitei, fosa pterigoidă, sinusurile etmoide.
T4a-boala localA avansata moderat
tumora invadează conţinutul orbital anterior tegumentul obrazuluii, placa cribriformă, fosa infratemporala, placile pterigoide, sfenoidul, sinusurile frontale
 T4b-boala locala foarte mult avansata
tumora invadează oricare dintre următoarele: apexul orbital, dura cerebrala, fosa craniană mijlocie,  nervii cranieni altii decât diviziunea nervului trigemen maxilar (V2), nazofaringele sau
clivusul
Cavitatea nazala si sinusul etmoid
T1- tumora este limitată la etmoid cu sau fără eroziune osoasă
T2 – tumora se extinde la 2 subsedii sau implica o regiune adiacenta cu complexul nazoetmoidal, cu sau fara invazie osoasa
T3 – tumora se extinde la peretele medial sau podeaua orbitei, sinusul maxilar, palatul dur sau placa cribriformă
T4 a– Boala locala moderat avansată
Tumora invadează oricare dintre următoarele: continutul orbital anterior, pielea nasului sau obraz, extensie minimă la fosa craniană anterioară, plăcile pterigoide, sfenoid sau sinusurile frontale
T4b- Boala locala foarte mult avansată
Tumora invadează oricare dintre următoarele: apexul orbital, dura cerebrala, fosa craniană mijlocie, nervii cranieni altii decât (V), nazofaringele sau clivusul
N –ganglionii limfatici
Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi
N0- nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 – metastaze într-un singur ganglion limfatic regional  ≤ 3 cm în diametrul cel mai mare
N2
·         N2a – metastază într-un singur ganglion limfatic regional ipsilateral > 3 cm dar < 6 cm în diametrul cel mai mare
·         N2b- metastaze în ganglionii limfatici ipsilaterali multipli, nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare
·         N2c- metastaze în ganglionii limfatici bilaterali sau controlaterali nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare
N3 – metastaze într-un ganglion mai mare de 6 cm în diametrul cel mai mare
Metastaze la distanţă (M)
Mx – metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
M0 – nu există metastaze la distanţă
M1 – metastaze la distanţă
Stadii
Stadiu 0      Tis          N0         M0
Stadiu I       T1           N0        M0
Stadiu II      T2           N0        M0
Stadiu III     T3           N0        M0
      T1           N1       M0
                  T2           N1       M0
                  T3           N1       M0
Stadiu IVA   T4a         N0       M0
                  T4a         N1       M0
                  T1           N2       M0
                  T2           N2       M0
                  T3           N2       M0
                  T4a         N2        M0
Stadiu IVB   T 1-4       N3        M0
                  T4b         N 1-3    M0
Stadiu IVC orice T orice N    M1
Grad histologic
GX – gradul nu poate fi evaluat
G1 – bine diferentiat
G2 – moderat diferentiat
G3 – Slab diferentiat
G4 – nediferentiat
Stadializare TNM Glandele salivare majore- parotida, submandibula, sublinguala
Tumora primara
Tx – tumora primară nu poate fi evaluată
T0- nu există semne de tumoră primară
Tis- carcinom in situ
T1 – tumora ≤ 2 cm în diametrul cel mai mare fără extensia extraparenchimatoasă
T2 – tumora > 2 cm dar < 4 cm în diametrul cel mai mare fără extensia extraparenchimatoasă
T3 – tumora > 4 cm si/sau cu extensie extraparenchimatoasă
T4a-boala locala avansata moderat
       Tumora invadeaza tegumentul, mandibula, canalul auditiv si/sau nervul facial
T4b-boala locala foarte mult avansata
       tumora invadează baza craniului si/sau placile pterigoide si/sau inglobeaza artera carotida
Glanglioni limfatici regionali (N)
Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi
N0- nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 – metastaze într-un singur ganglion limfatic regional ≤ 3 cm în diametrul cel mai mare
N2
·         N2a – metastază într-un singur ganglion limfatic regional ipsilateral > 3 cm dar < 6 cm în diametrul cel mai mare
·         N2b- metastaze în ganglionii limfatici ipsilaterali multipli, nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare
·         N2c- metastaze în ganglionii limfatici bilaterali sau controlaterali nici unul > 6 cm în diametrul cel mai mare
N3 – metastaze într-un ganglion mai mare de 6 cm în diametrul cel mai mare
Metastaze la distanţă (M)
Mx – metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
M0 – nu există metastaze la distanţă
M1 – metastaze la distanţă
Stadii
Stadiu 0      Tis          N0         M0
Stadiu I       T1           N0        M0
Stadiu II      T2           N0        M0
Stadiu III     T3           N0        M0
      T1           N1       M0
                  T2           N1       M0
                  T3           N1       M0
Stadiu IVA   T4a         N0       M0
                  T4a         N1       M0
                  T1           N2       M0
                  T2           N2       M0
                  T3           N2       M0
                  T4a         N2        M0
Stadiu IVB   T 1-4       N3        M0
                  T4b         N 1-3    M0
Stadiu IVC orice T orice N    M1
Grad histologic
GX- gradul nu poate fi evaluat
G1- bine diferentiat
G2 – moderat diferentiat
G3- Slab diferentiat
    G4 – nediferentiat
TRATAMENT
Indicaţie terapeutică
I.Carcinomul cu celule scuamoase al cavităţii bucale, orofaringe, hipofaringe, laringe şi sinusurile paranazale
Stadiile T1, T2 N0, M0
Se recomandă tratament chirurgical sau chimioradioterapie. Pacienţii trataţi chirurgical după examenul histopatologic pot prezenta următorii factori de risc pentru recidiva locală şi la distanţă:
·        margini chirurgicale pozitive sau apropiate la < 5 mm
·        ganglioni multipli pozitivi (N2, N3)
·        boală ganglionară extracapsulară
·        invazie perineurală, limfatică sau vasculară
·        pT3, pT4
·        interval mai mare de 6 săptămâni între tratamentul chirurgical şi radioterapie
În funcţie de prezenţa sau absenţa markerilor histologici se grupează în 3 categorii de risc:
a)     risc scăzut de recidivă locală şi la distanţă: nu are nici unul din aceşti factori de risc
b)     risc intermediar: extensia extracapsulară ganglionară plus unul din ceilalţi factori de risc
c)      risc crescut: extensia extracapsulară ganglionară plus doi factori de risc
La pacienţii cu risc intermediar şi crescut se administrează chimioradioterapie postoperatorie sau radioterapie.
Stadiile T1-4, N1-N3 M0
1          a)Boală nerezecabilă, status bun de performanţă
Se recomandă radiochimioterapie concomitentă. Radioterapie fracţionată standard în doză totală de 70 Gy asociat cu Cisplatin 75-100mg/m2 în zilele 1,22,43
b)Boală nerezecabilă, status prost de performanţă, boli asociate
Tratamentul recomandat este radioterapia.
2Boală rezecabilă cu sedii laringe glotic, supraglotic şi sinusul piriform. Opţiunea terapeutică este terapia combinată, radiochimioterapie  pentru a prezerva laringele.
a)Status bun de performanţă, fără boli asociate
Se recomandă chimioterapie PF:
Cisplatin 100mg/m2ziua 1 asociat cu
5 FUR 1000mg/m2i.v. perfuzie continuă 120 ore la 21 de zile, 3 cure urmate  de radioterapie.
Dacă boala progresează sub tratament citostatic se indică tratament chirurgical şi radioterapie postoperatorie.
b)Status prost de performanţă
Se recomandă tratament chirurgical urmat de radioterapie
3Boală rezecabilă cu orice localizare cu excepţia laringelui glotic şi supraglotic şi a sinusului piriform.
Se indică tratament chirurgical urmat de radioterapie postoperatorie.
4Boală recidivantă
a) La pacienţii trataţi anterior numai prin radioterapie  recidiva se tratează prin rezecţie chirurgicală
b) La pacienţii iniţial trataţi chirurgical recidiva se tratează prin reintervenţie chirurgicală sau radioterapie
5Pacienţii cu boală persistentă sau metastatică
a)Status bun de performanţă. Se recomandă polichimioterapie tip PF dacă nu au fost trataţi anterior
b)Status prost de performanţă. Se recomandă mono-chimioterapie sau terapie de susţinere
II.Cancerul nazofaringelui
a.T1, N0-M0. Tratamentul recomandat  este radioterapia locoregionala
b. T1, N1-3 sau T2-4, orice N
1.Opţiunea terapeutică este chimioradioterapia concomitentă. Radioterapie fracţionată standard în doze de 70 Gy asociată cu Cisplatin 100mg/m2 zilele 1,22,43. După terminarea radioterapiei se recomandă 3 cure tip PF cu:
Cisplatin 75 mg/m2/zi ziua 1 asociat cu
5 FUR 1g/m2/zi i.v. perfuzie continuă zilele 1-4, la 21 de zile.
           2. Chimioradioterapie concomitenta fara chimioterapie adjuvanta
           3. Chimiotertapie de3 inductie urmata de chimioradioterapie
            c. Orice T, orice N, M1
1.Se recomandă chimioradioterapie pe bază de Cisplatin sau
2.Chimioradioterapie concomitenta
III.Tumorile glandelor salivare
a)     Boala rezecabilă. Se recomandă tratament chirurgical urmat de radioterapie postoperatorie.
b)     Boala nerezecabilă. Se indică radioterapie. Chimioterapia se asociază în caz de adenocarcinom, carcinom mucoepidermoid, carcinom   adenochistic.
c)      Recidive şi boală metastatică Se recomandă chimioterapie.
Cancerul sferei ORL (II)
Modalităţi terapeutice
Înaintea începerii tratamentului definitiv se are în vedere:
a)     evaluarea igienei bucale, a danturii cu evidenţierea cariilor şi leziunilor periapicale
Aceste afecţiuni (inclusiv extracţia dentară) se tratează cu 2 săptămâni înainte de începerea radioterapiei.
b)     aprecierea stării de nutriţie; la pacienţii malnutriţi se recomandă suport nutriţional pe o perioadă de 2 săptămâni anterior începerii tratamentului.
c)      evitarea tendinţei de a nu oferi pacientului tratamentul optim datorită vârstei înaintate (pacienţii peste 80 de ani).
Evaluarea rezecabilitatii
Implicarea tumorală a următoarelor sedii este asociata cu un prognostic sau functie proasta sau cu cancer T4b ( inoperabil bazat pe capacitatea tehnică de a obtine margini libere de tumora).
Nici unul dintre aceste sedii implicate nu sunt contraindicații absolute la rezectie la pacienții selectați, în care este posibilă îndepărtarea totală a cancerului:
-implicarea muschilor pterigoizi, mai ales atunci când este asociată cu trismus sever sau implicarea fosei pterigopalatine cu  neuropatie craniană;
-prelungirea macroscopica a tumorii la baza craniului (de exemplu, eroziunea plăcilor pterigoide sau a osului sfenoid, lărgirea foramen ovale);
-extensia directă la nazofaringele superior sau extensia profunda în tuba Eustache si la pereții laterali nazofaringieni;
-Invazia (inglobarea) arterei carotide comune sau interne. Invazia (inglobarea) este de obicei evaluată prin metode radiografice și este definită ca o tumoare care înconjoară artera carotidă cu 270 de grade sau mai mult;
-extensia directă a tumorii cu implicarea tegumentului extern;
-extensia directă la structurile mediastinale, fascia prevertebrala sau vertebrele cervicale;
-prezența metastazelor subdermale(subcutanate).
Tratament chirurgical
Rezectia tumorii primare
Rezectia tumorilor avansate ale cavitătii orale, orofaringelui, hipofaringelui, laringelui sau sinusurilor paranazale va varia în extensie în funcție de structurile implicate. Tumora primară ar trebui să fie considerata chirurgical curabila prin rezectia adecvata utilizand criterii acceptate pentru excizie adecvată, în funcție de regiune implicată.
Rezectia in bloc a tumorii primare ar trebui să fie încercata ori de câte ori este posibil.
Disectia ganglionara in continuitate este necesară când există extensie directă a tumorii primare în regiunea cervicala.
Rezectia chirurgicala trebuie sa fie planificata, pe baza extinderii tumorii primare, determinată prin examen clinic si interpretarea atentă a imaginilor radiografice adecvate.
Pentru cancerele cavitatii bucale, pe masura ce  grosimea leziunii creste, riscul de metastaze regionale si nevoia de disectie cervicala ganglionara electiva adjuvanta creste.
Invazia perineurală ar trebui sa fie suspectata atunci cand tumorile sunt adiacente nervilor senzitivi sau motori. Scopul este rezectia totala a cancerului. Cand invazia macroscopica este prezentă, iar nervul poate fi rezecat fără o morbiditate semnificativă, nervul ar trebui să fie disecat atat proximal cat si distal și ar trebui să fie rezecat pentru a obtține clearance-ul bolii. Examinarea histopatologica la ghiata a marginilor nervului proximal si distal se poate dovedi utila pentru a facilita clearance-ul tumorii. Rezecția parțială sau segmentara a mandibulei poate fi necesară pentru a cuprinde cancerul cu margini  adecvate libere de tumora.
Rezecția adecvata poate necesita rezectie partiala, orizontala sau sagitala a mandibulei pentru tumorile care implică sau sunt aderente la periostul mandibular. Rezectia segmentală sau rezectia marginală ar trebui să fie luate în considerare în tumorile care implică macroscopic periostul mandibular (determinat prin fixarea tumorii la mandibulă) sau prezintă semne de invazie tumorala directa a osului la momentul operatiei sau prin imagistica preoperatorie (CT / RMN / Panorex) . Gradul de rezecție mandibulara va depinde de gradul de implicare verificat clinic si în sala de operație.
Invazia spațiului medular este o indicație pentru rezectie segmentara. Examinarea secțiunii congelate de măduvă disponibila poate fi luata în considerare pentru a ghida rezectia.
Pentru tumorile laringelui, decizia de a efectua fie laringectomie sau chirurgie laringiana conservatorie (rezecția transorala, hemilaringectomie, laringectomie supraglottica) va fi decisă de către chirurg, dar ar trebui să adere la principiile extirparii tumorale complete cu scop curativ si conservarea funcției.
Marginile tumorale
Un obiectiv general al chirurgiei oncologice este rezectia completa a tumorii cu verificarea histologică a marginilor tumorale libere. Evaluarea marginilor poate fi în timp real, pe secțiuni înghețate sau prin evaluarea țesuturilor fixate in formol. Marginile tumorale libere sunt o strategie chirurgicală esențială pentru diminuarea riscului de recurenta a tumorii locale. Pe de altă parte, marginile pozitive cresc riscul de recidivă locală si reprezintă o indicatie pentru tratament adjuvant postoperator. Studiile patologice clinice au demonstrat importanța marginilor apropiate sau pozitive, cât si relația lor cu recurenta tumorii locale. În cazul în care sunt raportate margini pozitive chirurgicale, re-rezectia chirurgicala si / sau tratamentul adjuvant trebuie luate în considerare la pacienți selectați.
Obtinerea de margini largi adecvate poate necesita rezectia unei structuri adiacente în cavitatea bucală sau laryngopharynx, cum ar fi baza limbii si / sau a limbii anterioare, mandibula, laringe sau porțiuni ale esofagului cervical.
Rezectia adecvata este definita ca margini de rezecție clare, cu suficient tesut liber fata de tumora macroscopica (adesea 1.5-2 cm de mucoasa normala vizibila si palpabila). Cu toate acestea, pentru cancerul glottic, o margine de 1 până la 2 mm este considerată adecvată. În general, examinarea secțiunii înghețate a marginilor de obicei, va fi realizată intraoperator, atunci când linia de rezecție are un clearance incert din cauza marginilor tumorale indistincte sau se suspectează boala reziduală (de exemplu, țesuturi moi, cartilaj, artera carotidă, neregularitati ale mucoasei). In microchirurgia cu laser transorala, margini de 1,5-2,0 mm pot fi obtinute cu scopul rezecției complete a tumorii cu păstrarea maxima a țesutului normal. Cu această abordare, caracterul adecvat al rezecției poate fi nesigur si este evaluat sub mare magnificare  si confirmate intraoperator pe secțiuni congelate.
Aceste margini ar fi considerate „apropiate” si pot fi inadecvate pentru anumite sedii, cum ar fi limba orală.
Marginile pot fi evaluate pe specimenul rezecat sau alternativ, din patul chirurgical cu orientarea corectă.
O margine clară este definită ca distanța de la frontul tumorii invazive, care este de 5 mm sau mai mult de la marginea  rezecata. O margine apropiată este definită ca distanta de la partea frontală a tumorii invazive la marginea rezecata care este mai mică de 5 mm.
O margine pozitivă este definită ca fiind carcinom in situ sau carcinom invaziv la marginea de rezectie.
Tumora primară ar trebui să fie evaluată histologic pentru adâncimea invaziei si pentru distanța de la porțiunea invazivă a tumorii la marginea de rezectie, incluzand marginile periferice si profunde. Disecția cervicala ganglionara trebuie să fie orientată sau secționata pentru a identifica nivelurile  ganglionilor limfatici cuprinse în disecție.
Managementul chirurgical al nervilor cranieni VII, X (inclusiv nervul laringian recurent), XI și XII Tratamentul operator al nervului facial si a altor nervi cranieni majori in timpul rezectiei ganglionare  primare sau regionale, este influentat de functia clinică preoperatorie a nervului.
În cazul în care nervul funcționează, ar trebui să se facă eforturi pentru a păstra structura si funcția nervului (trunchiul principal si / sau ramurile principale).
Iradierea postoperatorie adjuvantă sau radiochimioterapia este, în general prescrisa, atunci când se suspectează o tumoră reziduală macroscopica sau microscopica.
Invazia nervului directa de catre o tumoare si / sau paralizia preoperatorie a nervului poate justifica rezectia segmentara (uneori grefarea nervului) la latitudinea chirurgului, în cazul în care marginile  tumorale sunt asigurate pe tot parcursul restului procedurii.
Managementul ganglionilor cervicali
Managementul chirurgical al limfaticelor regionale este dictat de gradul tumorii la stadializarea tumorii inițiale. În general, pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală pentru rezecția tumorii primare vor suferi disecția partii ipsilaterale a gâtului, care are cel mai mare risc pentru metastaze.
Sediile tumorale care au frecvent drenajul limfatic bilateral (de exemplu baza limbii, palatul , laringe supraglottic, spatiu profund pre-epiglottic) ar trebui să aibă ambele părți ale gâtului disecate. Pentru acei pacienti cu tumori pe sau se apropie de linia mediană, ambele părți ale gâtului sunt la risc pentru metastaze si disecția gâtului bilateral ar trebui să să fie efectuată. Disecția gâtului nu poate fi recomandată în cazul în care este planificată iradierea postoperatorie. Pacientii cu leziuni avansate care implică limba anterioara, planseul gurii sau buzele care se apropie sau traversează linia mediană ar trebui să se supună disecției submandibulare contralaterale necesare pentru realizarea rezecției tumorii adecvate.
Disectia ganglionara electiva trebuie să se bazeze pe riscul metastazelor oculte în bazinul ganglionar corespunzător. Pentru carcinomul cu celule scuamoase al cavitatii bucale, profunzimea invaziei este în prezent cel mai bun predictor al bolii metastatice oculte si ar trebui sa fie folosita pentru a ghida procesul de luare a deciziilor. Pentru tumorile cu o profunzime mai mare de 4 mm, disectia electiva ar trebui să fie luata în considerare puternic dacă RT nu este deja planificata. Pentru o profunzime mai mică de 2 mm, disecția electiva este indicata doar în situații foarte selective. Pentru o adâncime de 2-4 mm, judecata clinică (cu privire la fiabilitatea urmaririi, suspiciune clinică, precum si alți factori) trebuie să fie utilizata pentru a determina caracterul adecvat al disecției elective. Disecția electiva este
în general, selectiva, păstrând toate structurile majore, cu excepția cazului în care constatările operative impun contrariul.
Tipul de disectie ganglionara(global sau selectiv) este definită în funcție de stadiul clinic preoperator, este lasata la latitudinea chirurgului si se bazează pe stadializarea preoperatorie inițială:
N0   – evidare ganglionara selectivă
        – Cavitatea orala cel putin nivelurile I-III
        – Oropharinge cel putin nivelurile II-IV
        – Hipopharinge cel putin nivelurile II-IV si nivelul VI, cand este adecvat
        – Laringele cel putin nivelurile II-IV și VI, cand este adecvat
N1-N2a-c -disectie selectivă sau totala a gâtului
N3            -disecția ganglionara totala
Disecție cervicala ganglionara a nivelul VI sunt efectuate pentru anumite sedii primare (cum ar fi laringele și hipofaringele) necesare pentru a rezeca tumora primara si orice ganglioni cervicali evidenti clinic. Disecția electiva depinde de sediul si extensia tumorii primare. Cancerul laringian subglottic este sediul în care disectia electivă a nivelului VI este adesea considerat adecvat.
Biopsia ganglionului Santinelă(BGS)
Biopsia GS este o alternativă la evidarea ganglionara electiva pentru identificarea metastazelor cervicale oculte la pacienții cu carcinom precoce (T1 sau T2) al cavitatii orale in centre în care expertiza pentru această procedură este disponibilă. Avantajele sale includ reducerea morbidității si un  rezultatat cosmetic îmbunătățit. Ratele de detecție a ganglionilor santinelă de peste 95%, au fost raportate pe scară largă. Pacientii cu boala metastatica in ganglionii santinelă trebuie să fie supusi unei disecții ganglionare complete cervicale în timp ce pacientii care nu au metastaze  trebuie sa fie urmariti. Ratele de succes  pentru identificarea nodulului santinelă precum si acuratetea detectarii metastazelor limfatice oculte depind de expertiza tehnică si experiența. Prin urmare, este necesară prudență atunci când se ofera ca alternativă la evidarea electiva. Acest lucru este valabil mai ales în cazurile de cancer la planseul gurii, unde precizia biopsiei ganglionului santinela a fost dovedita a fi mai mica decât în ​​alte locații, cum ar fi limba. De asemenea, cazurile de cancer cu anumite locații, cum ar fi gingia superioară si palatul dur pot să nu se preteze bine din punct de vedere tehnic pentru această procedură.
Opţiunile chirurgicale în tratamentul leziunii primare includ excizia chirurgicală, electrocauterizarea sau rezecţia prin laser. Disecţia cu electrocauterul este tehnica preferată datorită pierderii minime de sânge.
Scopul principal al tratamentului chirurgical este rezecţia tumorii cu margini negative şi în al doilea rând reconstrucţia pentru obţinerea unui rezultat cosmetic acceptabil şi menţinerea funcţiei.
Tratamentul chirurgical constituie tratamentul de bază pentru tumorile cavităţii bucale.
Tratamentul chirurgical în cancerul laringelui include rezecţia endoscopică, tratamentul chirurgical conservator şi laringectomia totală.
Tratamentul chirurgical conservator în cancerul laringelui stadiu iniţial este o alternativa la tratamentul standard care este radioterapia.
Tratamentul chirurgical mai este indicat în cancerul laringian şi faringian cu boală persistentă sau reziduală după radioterapie.
Tratamentul chirurgical al bolii ganglionare N0
La pacienţii cu tumori ale capului şi gâtului fără adenopatii laterocervicale palpabile se întâlneşte boală metastatică ocultă în 20-30%. Pentru acest motiv se recomandă disecţie ganglionară selectivă ce include numai 3-4 nivele ganglionare. Are avantajul prezervării muşchiului sternocleidomastoidian, a venei jugulare şi a nervului spinal accesor.
Tratamentul chirurgical al bolii ganglionare N+
Se recomandă disecţie ganglionară radicală care presupune excizia ganglionilor limfatici de la nivelul I, II, III, IV, V a muşchiului sternocleidomastoidian, a venei jugulare interne şi a nervului spinal accesor
a) la pacienţii cu N1  se recomandă radioterapie postoperatorie.
b) la pacienţii cu N2, N3 se recomandă chimioradioterapie postoperatorie.
Postoperator dupa tratamentul chirurgical al tumorii primare si al disectiei ganglionare cervicale, examenul histopatologic poate evidentia caracteristici histologice adverse(negative):
–          extensie gangloionara extracapsulara,
–          margini pozitive,
–          p T3, pT4 ,
–          boala nodala N2 (invazie ganglionara) sau N3,
–          invazia perineurală,
–          embolie vasculară
–          La toti acesti pacienti se recomanda chimioradioterapie concomitenta(extensie gangloionara extracapsulara, margini pozitive) sau radioterapie pentru restul factorilor de risc.
Radioterapia
Managementul cancerului primar va fi luat în considerare separat pentru fiecare sediu anatomic. Pacienții care au o stare nutritionala proasta poate necesita un tub nasogastric (NG) sau gastrostomie percutanata (PEG), înainte de inițierea RT, în special în cazul în care se administreaza concomitent cu
chimioterapie. Opiniile variaza privind rolul plasarii profilactice a tubului NG sau gstrostomei PEG  la pacienții fără disfagie initială semnificativă sau pierdere în greutate; o strategie reactivă este preferata de mulți si poate facilita recuperarea deglutitiei.
În cazul în care este selectata radioterapia prin fascicul extern (EBRT), aceasta poate fi administrata fie cu fractionare convenționala o dată pe zi, 66 până la 70 Gy cu 2 Gy pe fracție, 5 zile pe săptămână în cura continua, sau cu un program de fracționare modificat. Doua programe de fracționare au dovedit ca duc la cresterea ratei de control loco-regional sunt reprezentate de hiperfractionarea Universitatii din Florida si tehnica M.D. Anderson cu boost concomitent.
Toxicitatea acută este crescută cu fracționarea modificată; toxicitatea tardiva este comparabilă cu fractionarea convențională
EBRT poate fi livrata cu radioterapie cu modularea intensitatii (IMRT), pentru a produce o distribuție mai CONFORMALA a dozei si pentru a reduce doza la țesuturile normale.
 Dezavantajele IMRT sunt că este mai consumatoare de timp pentru a planifica si trata pacientul, distribuția dozelor este adesea mai puțin omogenă, astfel încât „puncte fierbinți” pot creste riscul complicatiilor tardive, riscul unei reduceri marginale a dozelor poate fi crescută, deoarece câmpurile sunt mai conformale, doza totală corporala a RT este mai mare datorită cresterii timpului pe fascicul si dispersarii iradierii  si este mai costisitoare. Prin urmare, trebuie să fie identificat un motiv clar pentru utilizarea IMRT versus RT conventionala. Indicația uzuală pentru IMRT este pentru a reduce doza la glanda parotida contralaterala si astfel să limiteze xerostomia pe termen lung.
 O altă indicație este de a reduce doza la SNC la pacienții cu cancer nazofaringian(NPC). Terapia cu protoni, care oferă un direcționare potentiala si avantajele de dozare pentru tumori selectate, este utila pentru reducerea dozei la creier si aparatul vizual pentru pacienții cu cancer al cavitatii nazale si afecțiuni maligne ale sinusurilor paranazale.
1. Radioterapie curativa plus chimioterapie concomitenta 
IMRT s-a dovedit a fi utilă în reducerea toxicității pe termen lung în cancerele orofaringian, sinusuri paranazale si cancerele nazofaringiene prin reducerea dozei la glandele salivare, lobii temporali, structurile auditive (inclusiv cohlee) si structurile optice. Aplicarea IMRT la alte sedii(de exemplu, cavitatea bucală, laringe, hipofaringe, glandele salivare) evoluează si poate fi utilizată la discretia medicilor curanți.
Radioterapia în scop curativ se utilizează ca modalitate terapeutică unica în tumorile capului gâtului.    Doza folosită este de 65-70 Gy în 6-8 săptămâni. Se asociaza chimioterpie pe baza de cisplatin, 3 cicluri.
Radiochimioterapie concomitentă cu radioterapie fracţionată standard în doză totală de 70 Gy/6 săptămâni asociată cu Cisplatin 75-100 mg/m2în zilele 1, 22, 43.
2. Radioterapia postoperatorie se indică la:
o       pacienţii cu tumori T3, T4,
o       margini de rezecţie < 5 mm sau invadate,
o       extensia ganglionară extracapsulară,
o       boală ganglionară N2 sau N3,
o       invazia neurala, limfatică sau vasculară.
Efectele secundare acute ale radioterapiei sunt: mucozita, epidermita, diminuarea sensibilităţii gustative, xerostomie, uscăciunea mucoasei conjunctivale, epilare.
3.Radioterapia Paliativa
– Radioterapia paliativa trebuie să fie luata în considerare în cancerul avansat atunci cand tratamentul cu intentie curativa nu este adecvat.
– Nu există un consens general pentru regimurile de RT paliativa adecvata in cancerul capului si gatului. Pentru cei care sunt fie medical nepotriviti pentru RT standard sau au boala metastatică diseminata, RT paliativa ar trebui să fie luata în considerare pentru ameliorarea sau prevenirea simptomelor locoregionale daca toxicitatile RT sunt acceptabile. Regimurile de RT ar trebui să fie adaptate în mod individual. Toxicitatea severă post RT trebuie evitată atunci când tratamentul este paliativ. Regimurile de  RT recomandate  includ:
-50 Gy în 20 de fracțiuni;
-37,5 Gy în 15 fracțiuni (dacă este bine tolerată, se ia in considerare adăugarea de 5 fracții pana la 50 Gy);
-30 Gy în 10 fracțiuni;
-30 Gy în 5 fracțiuni: se da 2 fracțiuni / săptămână, cu ≥ 3 zile, între cele 2 tratamente;
-44,4 Gy în 12 fracțiuni, în 3 cicluri (pentru fiecare ciclu, se da 2 fracțiuni la sase ore distanță, timp de 2 zile la rând, iar tratamentele trebuie să excludă maduva spinarii dupa al doilea ciclu).
-În timp ce este încurajată utilizarea de cure mai scurte de tratament, toleranta dozei la maduva spinarii si structurile neuronale trebuie sa fie evaluata atent.
-evaluarea atenta a performanțelor pacientului, toleranta tratamentului, răspunsul tumoral si / sau orice progresie sistemica. Alte masuri paliative/ingrijire de sustinere includ analgezice, sprijin nutritional, terapie directionata sau chimioterapia de salvare, în cazul în care sunt indicate.
Chimioterapia
Monochimioterapia Drogurile citostatice cele mai utilizate sunt: 5 Fluorouracilul, Cisplatinul, Carboplatinul, Taxolul, Docetaxelul, Vinorelbine, Gemcitabina. Metotrexatul.
            Monochimioterapia se utilizează ca terapie paliativă în tratamentul recidivelor carcinomului scuamos al capului şi gâtului şi a bolii metastatice. La pacienţii cu status prost de performanţă se recomandă monochimioterapie.
Chimioterapia bolii recurente si metastatice
Pacientii cu cancer al capului si gatului recurent sau metastatic, au o supravietuire medie de 6 – 9 luni, si  rata de supraviețuire la 1 an de 20% – 40% când sunt tratati cu chimioterapie.
Desi pacientii selectati pot obtine  prelungiri semnificative în supraviețuire, îmbunătățiri ale supraviețuirii medii sunt mici in cel mai bun caz. Morton și colab. au raportat o imbunatatire de 2 luni in supravietuirea mediana dupa tratament cu cisplatină, cu sau fara bleomicina, comparativ cu nici un tratament. Durata răspunsurilor este măsurată în mod obișnuit în săptămâni până la luni, nu ani;  supravietuirea peste 2 ani este rara si curele sunt anecdotice. Astfel, intenția primară a chimioterapiei, in acest context este de a obtine regresia tumorii cu speranța că beneficiu paliativ potential si  îmbunătățirea modestă posibila a supraviețuirii vor depăsi efectele secundare ale tratamentului.
O serie de medicamente au fost demonstrate în studii clinice ca au activitate în cancerele capului și gâtului. Cele mai frecvent utilizate includ metotrexat, cisplatină, carboplatină, 5-fluorouracil, paclitaxel, docetaxel si, cu rate de răspuns majore de la 15% la 42%.
O stare performanță proasta este asociată atât cu rate de răspuns mai mici si cu un mai mare potential de toxicitate.
Cantitatea mai mare de tratament anterior, de asemenea, afectează în mod negativ ratele de răspuns.
Metotrexatul este un medicament standard, istoric utilizat in boala recurent sau metastatica. Dozarea standard tipică este de 40 mg / m2 intravenos săptămânal, cu o atenuare a dozei sau cresterea (până la 60 mg / m2),  mucozita fiind un motiv frecvent pentru ajustarea dozei. Profilul favorabil al efectelor  secundare și comoditatea administrării metotrexatului il face adecvat pentru a fi utilizat în aceasta populație de pacienți, în care comorbiditatea medicală este comună, ca si vârstă mai avansată. În studii clinice randomizate, doze mai mari cresc ratele de răspuns si toxicitatea fără o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale.
Cisplatina este un drog de baza  in managementul modern al cancerului capului si gatului. Cisplatina este dozata în mod obișnuit la 75 până la 100 mg / m2 intravenos la fiecare 3 până la 4 săptămâni. Potențialul pentru toxicitate renala (creșterea creatininei, anomaliile electrolitice), otice (pierderea auzului de mare frecventa, tinitus), neurologice (neuropatie periferică) si gastrointestinale (greață și vărsături)  sunt prezente, dar aceste riscuri sunt usor de gestionat dacă pacienții sunt verificati în mod corespunzător pentru terapie, monitorizati îndeaproape si măsuri de îngrijire de ultima ora sunt aplicate. Cresterea dozei de cisplatină nu a stabilit ca ar imbunatati rezultatele. Un studiu randomizat a comparat 60 mg / m2 cu cu 120 mg / m2 de cisplatina si nu a demonstrat o îmbunătățire semnificativă a răspunsului sau supravieţuirii.
Carboplatin este cel mai studiat si cel mai frecvent utilizat analog de platina in cancerul capului si gatului. Desi, în general, mai putin toxic si mai usor de administrat decât cisplatinul, este mai supresiv medular si poate fi ceva mai putin activ. Acest ultim aspect este mai mult o preocupare in cazul tratamentului definitiv în care vindecarea este un obiectiv central în comparație cu situatia paliativa, atunci când pacienții caută adesea un tratament alternativ mai puțin toxic.
Cu toate ca taxani, ca o clasă au o activitate semnificativă în cancerul capului și gâtului( SCC), sperante de imbunatatire semnificativa clinic in supravietuire in situatie paleativa prin introducerea acestor agenți nu au fost încă obtinute. Nici paclitaxelul si nici docetaxelul nu au demonstrat
în studii să fie net superioare la metotrexat în ceea ce priveste supraviețuirea.
Paclitaxel dozat la 250 mg / m2 intravenos, timp de 24 de ore, cu factor de crestere într-un studiu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), a obtinut un răspuns major în 12 din 30 de pacienți (40%), incluzand patru răspunsuri complete; gradul 3 sau mai mare de neutropenie a apărut la 91% dintre pacienți si au existat două decese.
Scheme mai puțin greoaie pentru administrare si mai puțin toxice sunt frecvent utilizate în practică (de exemplu, taxol 135-225 mg / m2  intravenos timp de 3 ore, la fiecare 3 săptămâni; 80 până la 100 mg / m2  săptămânal), cu toate că eficienta relativa ale acestora nu au fost bine evaluate. O schema cu paclitaxel, care oferă o expunere mai prelungită la medicament poate fi mai eficace, desi un studiu de faza II, care a folosit taxol de la 120 la 140 mg / m2 timp de  peste 96 ore a obtinut rezultate dezamăgitoare chiar si la pacienții netratați anterior (rata de răspuns major, 13%).
 Alte toxicitati în afară de mielosupresie includ neuropatie senzorială, alopecie, reacții alergice, și aritmie, desi monitorizarea cardiacă nu este necesară.
Docetaxelul  apare mai puțin neuropatic decât paclitaxel, dar toxicitatea de retenție a fluidelor și hematologică poate fi mai problematică. Doza tipica este de 60 până la 100 mg / m2  intravenos timp de 1 oră. Studiile inițiale au evaluat eficacitatea dozei de 100 mg / m2 , cu  rate de răspuns major variind de la 21% la 42%; un status excelent de performantă este necesară pentru această doză mai mare. Dozele mai mici pot oferi eficacitate similară si o mai bună toleranță.
 Ca si în cazul paclitaxelului, schemele săptămânale sunt aplicate în practică, dar eficacitatea relativă a schemei săptămânale comparativ cu o schema la fiecare 3 săptămâni nu este bine studiata.
Desi studiile inițiale au evaluat schema cu 5-fluorouracil in bolus, o schema cu 5 FUR in perfuzie de 1000 mg /m2 pe zi, timp de  96-120 ore apare mai eficace in cancerului capului si gatului.
Perfuzia cu 5-fluorouracil este asociata cu mai multa mucozită si diaree decât schema in bolus, astfel infuzia mai scurta (adică, 96 de ore) se aplică în mod obișnuit la pacienții care sunt pretratati si au primit anterior Radioterapie.
EGFR  este puternic exprimat în majoritatea cancerelor capului și gâtului(SCC), iar gradul de exprimare este invers asociat cu prognosticul.
Ca atare, a existat un interes deosebit in drogurile care tintesc receptorul in sine sau etapele din aval. Cetuximab, un anticorp himeric imunoglobulină G, care leagă receptorul, a fost aprobat de US Food and Drug Administration pentru utilizare la pacienții cu boală refractara la terapia pe bază de platina. Ratele de răspuns în această situatie refractara sunt similare (10% până la 13%), dacă cetuximabul este utilizat singur sau în combinație cu terapia bazată pe platina; supravietuirea mediana a rămas dezamăgitoare, variind de la 5.2-6.1 luni.
Polichimioterapia se recomandă în tratamentul bolii recidivante, persistente sau bolii metastatice. Polichimioterapia se recomandă la pacienţii cu status bun de performanţă. La pacienţii cu status prost de performanţă se preferă monochimioterapia. Polichimioterapia a produs o rată de răspuns semnificativ crescută faţă de monochimioterapie.
Polichimioterapia este eficientă la pacienţii care au un status de performanţă foarte bun, au încărcătură tumorală minimă şi nu au mai primit tratament chimioterapic pentru boală recidivantă.
Având în vedere istoricul dezamăgitor pentru terapia cu un singur agent in situatie paliativa, combinațiile de medicamente au fost pe larg evaluate. La începutul anilor 1980, investigatorii de la Wayne State, bazându-se pe potentialul de sinergie între cisplatină și 5-fluorouracil, au raportat o rată de răspuns mai mare de 70%, cu o rata de raspuns complet de 27%, folosind un regim cu cisplatină 100 mg / m2 intravenos și 5-fluorouracil 1000 mg/m2 pe zi, în perfuzie continuă timp de 96 de ore, la fiecare 3 săptămâni, la pacienții cu boala recurenta sau diseminata. Alti investigatori au confirmat activitatea semnificativă a regimului, desi cu o rata de raspuns majora si completa ceva mai mică, în medie (50% si 16%, respectiv), stabilind ca regimul standard cu care sunt comparate noile terapii este Cisplatin plus 5FUR.
În ciuda unei îmbunătățiri în ratele de răspuns asociate cu utilizarea terapiei cu cisplatină și 5-fluorouracil, care demonstrau o imbunatatire semnificativa statistic sau clinic in supravietuire, comparativ cu terapia cu un singur agent, aceste date s-au dovedit evazive. Rezultatele a trei studii clinice randomizate care au comparat tratamentul cu cisplatină si 5-fluorouracil a condus la o crestere semnificativă a ratei de răspuns, chiar dacă cu costul unei toxicitatii mai mare. Supraviețuirea globală nu s-a îmbunătățit în mod semnificativ. Aceste date nu susțin utilizarea de rutină a combinațiilor terapeutice cu cisplatin pentru pacientii cu SCC recurent sau metastatic.
Terapia combinată pare cea mai potrivită pentru pacienții cu o stare de performanță buna, care au simptome semnificative (de exemplu, durere), pentru care rata de răspuns mai mare anticipata se va traduce într-o paliatie mai buna.
Activitatea paclitaxel si docetaxel în cancerul capului si gâtului a favorizat dezvoltarea și evaluarea combinatiilor de taxani și cisplatină.
Docetaxelul cu cisplatină este asociat cu o rată de răspuns mai mare de 40% – 53%, cu rate de răspuns complet de  6% până la 18%.
O schema săptămânala de paclitaxel (80 mg /m2) si carboplatin (AUC 2) a părut mai eficace decât schema la 3 săptămâni (paclitaxel 175-200 mg / m2  intravenos timp de 3 ore, urmata de carboplatin AUC 6) în două studii separate de faza II.
ECOG a comparat cisplatina 100mg/m2 si 5-fluorouracil cu paclitaxel 175 mg / m2  intravenos în decurs de 3 ore și cisplatină 75 mg / m2.  Ratele de răspuns obiectiv major (27%, față de 26%) și supravietuirea mediana mediana (8,7 l comparativ cu 8,1 luni) nu au fost diferite între bratele terapeutice. Calitatea vieții raportată a fost mai buna pe brațul cu paclitaxel in primele 16 saptamani de tratament.
 Exista un mare interes in combinatia chimioterapiei standard, cu terapia tintita. Un studiu ECOG a comparat cisplatină cu cisplatină si cetuximab ca tratament de prima linie la 123 de pacienți. Brațul care a inclus cetuximab a avut un răspuns semnificativ mai mare(10%, față de 26%), dar nici o diferenta semnificativa nu a fost gasita in supraviețuirea fără progresia bolii (2.7 versus 4,2 luni) sau în supraviețuirea globală (8,0 față de 9,2 la luni), cu toate că tendințele au favorizat brațul combinației.
Intr-un trial mai mare (EXTREME) 442 de pacienți au fost randomizați la cisplatină sau carboplatină si 5-fluorouracil, cu sau fără cetuximab timp de sase cicluri. Intretinerea ulterioară numai cu cetuximab a fost lăsata pe brațul cercetat, dar nu a existat nici un crossover la cetuximab da la brațul standard. Ambele, supravietuirea medie fără progresia bolii (10,1 versus 7,4 luni) si supravietuirea globala(5,6 față de 3,3 luni) au fost îmbunătățite în mod semnificativ pe bratul triplet, dar cu mai multe  septicemii (nouă pacienți comparativ cu un pacient), reactii cutanate de gradul 3 (9%) si reacții perfuzionale de grad ≥3. Rezultatele privind calitatea vietii au fost raportate ca  nesemnificative intre diferitele arme terapeutice. Numarul copiilor EGFR tumorale si gradul de exprimare EFGR nu au fost predictive de beneficiu cu cetuximab.
De interes, datele de la Vermorken si colegii  sugerează că efectul terapeutic al cetuximab, atunci cand este combinat cu chimioterapie, este în principal aditiv mai degrabă decât sinergetic.
Un studiu randomizat similar, dar nu identic a evaluat cisplatină si 5-flourouracil, cu sau fără panitumumab, anticorp anti EGFR la 657 pacienți. Rata de răspuns (36% față de 25%) si  supravietuirea mediana fara progresia bolii (5,8 față de 4,6 luni) au fost semnificativ îmbunătățite
cu încorporarea panitumumab, cu exceptia obiectivului principal supraviețuirea globala (11,1 versus 9,0 luni).
Polichimioterapia se utilizează ca:
1)    Chimioterapie de inducţie(neoadjuvantă) poate fi utilizata urmata de radioterapie(chimioradioterapie sacventiala). Nu s-a stabilit inca daca exista o ameliorare prin incorporarea chimioterapiei de inductie comparativ cu chimioradioterapia concomitenta(se prefera cisplatin 100mg/m2 la 3 sapt , 3 cicluri). Chimioterapia de inductie pe baza de cisplatin urmata de chimioradioterapie cu cisplatin la 3 saptamani nu este recomandata datorita toxicitatii crescute. Dupa chimioterapia de inductie se pot folosi, radioterapie singura sau radioterapie plus cetuximab sau carboplatin.
Regimuri acceptabile pentru chimioterapia de inductie:
1.-Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1 plus  cisplatin 100 mg/m2 IV ziua  1plus  5-FU 1000 mg/m2/zi prin infuzie continua IV zilele 1-4 la  3 sapt. Timp de  3 cicluri; apoi  dupa 3-8 sapt., carboplatin AUC 1.5 IV saptamanal pentru 7 sapt. pe perioada radioterapiei; apoi dupa  6-12 sapt. interventie chirurgicala daca este adecvat  sau
2. -Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1 plus  cisplatin 75 mg/m2 IV ziua  1 plus  5-FU 750 mg/m2/zi prin infuzie continua IV zilele 1-4 la  3 sapt. timp de  4 cicluri; apoi  dupa 4-7 sapt. radioterapie;  interventia chirurgicala poate fi efectuata inainte sau dupa chimioterapie
  3. Paclitaxel 175 mg/m2 IV ziua 1 plus  cisplatin 100 mg/m2 IV ziua  2 plus  5-FU 500 mg/m2/zi prin infuzie continua zilele 2-6 la  3 saptamani timp de  3 cicluri; apoi radioterapie cu cisplatin 100 mg/m2 IV zilele 1, 22, and 43.
2. Regimuri de chimioterapie pentru terapia sistemica cu radioterapie concomitenta:
– Cisplatin 100 mg/m2 IV , zilelele  1, 22, and 43 sau  40-50 mg/m2 IV saptamanal, timp de 6-7 saptamani sau
– Cetuximab 400 mg/m2 IV doza de incarcare  cu 1 saptamana  inainte de inceperea chimioterapiei apoi 250 mg/m2  saptamanal (premedicatie cu dexamethasone, diphenhydramine, and ranitidina sau
– Cisplatin 20 mg/m2 IV in ziua  2, saptamanal, timp de  7 saptamani  plus paclitaxel
 30 mg/m2 IV in ziua 1,  saptamanal timp de  7saptamani
– Cisplatin 20 mg/m2/zi IV in zilelele  1-4 si  22-25 plus 5 FUR 1000 mg/m2/zi in perfuzie continua IV, zilele  1-4 si  22-25
– Carboplatin 70 mg/m2/zi IV in zilele 1-4, 22-25 si 43-46 plus  5-FU 600 mg/m2/zi prin perfuzie continua IV in zilele  1-4, 22-25 si 43-46   sau
– Carboplatin AUC 1.5 IV in ziua 1 saptamanal plus  paclitaxel 45 mg/m2 IV in ziua  1 saptamanal
3. Regimuri de chimioterapie pentru pacientii care primesc postoperator chimioradioterapie concomitenta:
– Cisplatin 100 mg/m2 IV in zilelele 1, 22 si 43 sau  40-50 mg/m2 IV saptamanal timp de  6-7saptamani
Chimioterapia in stadiu metastatic
In stadiu metastatic se pot utiliza Radioterapie la zonele simptomatice, analgezice, controlul hipercalcemiei, chimioterapia sub forma de monochimoterapie sau polichimioterapie.
Ratele de raspuns la monochimioterapie variaza intre 15% si 35%. Cei mai activi si uzuali folositi sunt: cisplatin, carboplatin, paclitaxel, docetaxel, 5 FUR, metotrexate, capecitabina, cetuximab(cancer non-nazofarigial), vinorelbine(cancer non-nazofarigial) si gemcitabina pentru cancer nazofaringial.
Polichimioterapia cel mai frecvent folosita include:
1.      Cisplatin/carboplatin plus 5FUR cu Cetuximab(numai pentru cancerele non-nazofaringiale)
2.      Cisplatin sau Carboplatin plus Taxani
3.      Cisplatin plus Cetuximab(numai pentru cancerele non-nazofaringiale)
Datele mai vechi indica o SV medie de 6 luni prin tratamentul cu chimioterapie si SV la 1 an de 20%. Supraexpresia EGFRa fost observata la mai mult de 90% din carcinoamele scuamoase ale capului si gatului. Acest lucru a dus la dezvoltarea inhibitortilor de EGFRca de pilda anticorpul monoclonal Cetuximab si inhibitorii de TK(erlotinib si afatinib). La pacienti refractarei la cisplatin rata de raspuns la Cetuximab este de 12% -14%. Panelul NCCN pentru 2015 a adaugat 3 regimuri de polichimioterapie in boala recurenta, nerezecabuila sau metastatica:
1.      Cisplatin/Docetaxel/Cetuximab numai pentru cancerele non-nazofaringiale).
2.      Cisplatin/Paclitaxel/Cetuximab numai pentru cancerele non-nazofaringiale
3.      Cisplatin/Gemcitabina numai pentru cancerele nazofarigiale.
Pentru regimul Cisplatin/Docetaxel/Cetuximab, PFS a fost de 7,1 luni, SV generala a fost de 15,3 luni iar SV la 1 an a fost de 58,6%.
Totusi pentru boala recurenta, nerezecabuila sau metastatica regimul standard pentru cancerul non-nazofaringial este Cisplatin/5FUR plus Cetuximab sau Carboplatin/5FUR plus Cetuximab.
Pentru cancerul nazofaringian regimul Cisplatin/Gemcitabina este la fel de eficient ca si regimul Cisplatin/5FUR sau Cisplatin/Paclitaxel.
                 Monochimioterapia în cancerul sferei O.R.L.
            Linia I:
1. Metotrexatul 40mg/m2/ săptămână, se administrtează până când apare toxicitate sau răspuns obiectiv.
———————————————————————————————
 2. Cisplatinul  80-100 mg/m2/zi în ziua 1, la 3-4 săptămâni.
———————————————————————————————
3. Carboplatinul 400mg/m2/zi ziua 1 la 4 săptămâni, la pacienţii cu clearence la creatinină ³ 60 ml/min sau doza se ajustează în funcţie de formula lui Calvert.
———————————————————————————————
4. 5 Fluorouracilul   1g/m/i.v. perfuzie continuă, zilele 1-5, repeta la 3 saptamani
———————————————————————————————
5. Paclitaxelul (Taxolul) 175 mg/m2 ziua 1 în perfuzie de 3 ore.
Se repetă la 21 zile.
Rata de răspuns de 20%. Este utilizat şi ca radiosensibilizator.
             …………………………………………………………………………………………….
6.  Docetaxelul 60-100mg/m2 la 3 săptămâni cu o rata de răspuns de 30%. Se recomandă doze de 60-75 mg/m2/zi care sunt mai bine suportate
………………………………………………………………………………………………
7.       Cetuximab 400mg.m2 in prima sapatamina si apoi 250mg/m2 IV saptamanal  pana la progresia bolii(premedicatie cu dexametazon, difenhidramina si ranitidina) in canncerele nonnazofaringiene.
………………………………………………………………………………………
8.       Vinorelbine 25-30 mg/m2 zilkele 1,8,15,21 repeta la 28 de zile (cancer non-nazofarigial)
……………………………………………………………………………………………….
9.  Gemcitabina 1250 mg/m2 in zilele 1, 8, 15, 21 repeta la 28 de zile(cancer nazofaringian)
  Polichimioterapia utilizată în cancerul sferei O.R.L.
            Combinaţia standard  recomandată este PFC.
1.  Cisplatin 100 mg/m2/zi ziua 1 i.v.
     5 FUR 1g/m2/zi zilele 1-4.v. perfuzie continuă
    Cetuximab 400mg/m2 IV, ziua 1,doza de incarcare si apoi saptamanal 250 mg/m2 IV pana la progresia bolii(premedicatie cu dexametazon, difenhidramina si ranitidina) in canncerele nonnazofaringiene.
     Cura se repetă la 3 săptămâni, 6 cicluri
——————————————————————-
2. Carboplatin AUC 5 IV ziua 1
    5 FUR 1g/m2/zi zilele 1-4.v. perfuzie continuă
    Cetuximab 400mg/m2 doza de incarcare si apoi saptamanal 250 mg/m2 pana la progresia bolii(premedicatie cu dexametazon, difenhidramina si ranitidina) in canncerele nonnazofaringiene.
    Cura se repetă la 3 săptămâni, 6 cicluri
————————————————————————
3.          Cisplatin 75-100 mg/m2/zi ziua 1 i.v.
             Cetuximab 400mg/m2 doza de incarcare si apoi saptamanal 250 mg/m2 pana la progresia bolii(premedicatie cu dexametazon, difenhidramina si ranitidina) in canncerele nonnazofaringiene.
             Cura se repetă la 3 săptămâni, 6 cicluri
————————————————————————
           4.          Docetaxel 75 mg/m2/zi i.v. ziua 1
                        Cisplatin 75 mg/m2/zi i.v. ziua 1
                        Se repetă la 3 săptămâni, 6 cicluri
……………………………………………………………………………..
            5.  Cisplatin 75-100 mg/m2/zi ziua 1
                 5 FUR 1g/m2/zi zilele 1-4.v. perfuzie continuă
                 Cura se repetă la 3 săptămâni, 6 cicluri
………………………………………………………………………………
           6. Cisplatin 75 mg/m2/zi ziua 1
                Paclitaxel 175 mg/m2 in ziua 1
                Cura se repetă la 3 săptămâni, 6 cicluri
   ……………………………………………………………………………
           7. Carboplatin AUC 6 IV ziua 1.
               Paclitaxel 175 mg/m2 in ziua 1
               Cura se repetă la 3 săptămâni, 6 cicluri
………………………………………………………………………………
          8. Carboplatin AUC 6 IV ziua 1.
              Docetaxel 65 mg/m2 in ziua 1
              Cura se repetă la 3 săptămâni, 6 cicluri
……………………………………………………………………….
         9.  Docetaxel 75 mg/m2/zi i.v. ziua 1
             Cisplatin 75 mg/m2/zi i.v. ziua 1
             Cetuximab 400 mg/m2 ziua 1 si apoi 200 mg/m2 saptamanal pana la progresia bolii(premedicatie cu dexametazon, difenhidramina si ranitidina) in canncerele nonnazofaringiene.
            Se repetă la 3 săptămâni, 6 cicluri
……………………………………………………………………….
        10. Cisplatin 75 mg/m2/zi ziua 1
              Paclitaxel 175 mg/m2 in ziua 1
              Cetuximab 400 mg/m2 IV ziua 1 si apoi 250 mg/m2 IV saptamanal
              Cura se repetă la 3 săptămâni, 6 cicluri
Regimuri acceptabile pentru cancere nazofaringiene avansate(stadiile  II-IVB):
1.Cisplatin 100 mg/m2 IV zilele 1, 22 si 43 cu radioterpie +/- chimiotherapie adjuvanta cu cisplatin 80 mg/m2 IV ziua 1 plus  fluorouracil (5-FU) 1000 mg/m2/day in infuzie continua IV zilele 1-4 la 4 sapt., timp de 3 cicluri.
2. Carboplatin AUC 6 IV la 3 sapt., timp de  3 cicluri cu radioterapie+/- chimioterapie adjuvanta cu  carboplatin AUC 5 IV ziua 1 plus  fluorouracil (5-FU) 1000 mg/m2/zi in infuzie continua IV zilele 1-4 la  3 sapt., timp de 2 cicluri
3. Doza de radioterapie in timpul radiochimioterapiei concomitente este de 70 Gy (2.0 Gy/fractie)
4. Chimioterapie de inductie cu docetaxel 70 mg/m2 IV ziua  1, plus  cisplatin 75 mg/m2 IV ziua 1 plus  5-FU 1000 mg/m2/zi prin infuzie continua in zilele  1-4, timp de 3 cicluri  urmata de  chimioradioterapie cu cisplatin 100 mg/m2 IV zilele  1, 22 si 43
Regimuri acceptabile pentru cancere nazofaringiene metastatic(IVC):
1.  Cisplatin 75 mg/m2 IV ziua 1 plus  docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1 la 3 sapt.    sau
2.  Cisplatin 75 mg/m2 IV ziua 1 plus  paclitaxel 175 mg/m2 IV ziua 1 la  3 sapt.  sau
3.  Carboplatin AUC 6 IV ziua 1 plus  docetaxel 65 mg/m2 IV ziua 1 la 3 sapt. sau
4 . Carboplatin AUC 6 IV ziua 1 plus  paclitaxel 200 mg/m2 IV ziua 1 la 3 sapt. sau
5.  Cisplatin 100 mg/m2 IV ziua 1 plus  5-FU 1000 mg/m2/zi in infuzie continua IV zilele  1-4 la  3 sapt. sau
6. Cisplatin 50-70 mg/m2 IV ziua 1 plus  gemcitabine 1000 mg/m2 IV zilele 1, 8 si 15 la  4 sapt. Sau
7. Gemcitabine 1000 mg/m2 IV zilele 1, 8 si 15 la  4 sapt sau gemcitabine 1250 mg/m2 IV in zilele  1 si 8 la 3 sapt. sau
8.  Methotrexate 40 mg/m2 IV saptamanal (3 saptamani este egal cu 1 ciclu) sau
9.  Paclitaxel 200 mg/m2 IV la  3 saptamani  sau
10. Docetaxel 75 mg/m2 IV la  3 saptamani
PRINCIPII DE NUTRIȚIE: MANAGEMENTUL SI INGRIJIREA SUPORTIVA
Cei mai multi pacienti cu cancer de cap si gat pierd in greutate, ca urmare a bolii lor, comportamentului lor si fenomenelor toxice legate de tratament.  Managementul nutritional este foarte important in cancerul capului si gatului, pentru a imbunatati rezultatele si pentru a minimiza  complicațiile temporare sau permanente(pierdere în greutate severă) legate de tratament. Se recomandă ca evaluarea multidisciplinară a pacientilor  cu cancer al capului si gatului sa includa un dietetician si un terapeut specializat in vorbire si inghitire.
Evaluarea si management
 Nutriție
– Monitorizarea atentă a stării nutriționale este recomandată la pacientii care au: 1) o pierdere în greutate semnificativă (> ​​10% în greutate corporală); si/sau 2) dificultăți la înghițire, din cauza durerii sau invaziei tumorale anterior tratamentului. Toti pacientii trebuie evaluați pentru riscurile nutriționale si ar trebui sa primeasca consiliere nutritionala de la un dietetician si/sau tratamentul indicat cu diverse intervenții de nutriție, cum ar fi tuburi de alimentare (tub nasogastric [NG] tub prin gastrostoma endoscopică percutanata [PEG]i) sau suport de nutriție intravenos (dar numai în cazul în care suportul  enteral nu este fezabil).
-Evaluarea funcțională pre si post-tratament, incluzand starea de nutriție ar trebui realizată folosind instrumente de evaluare fie subiective fie obiective. Toți pacienții trebuie să primească consiliere dietetica odata cu inițierea tratamentului, în special in cazul radioterapiei. Urmarirea regulata cu un dietetician ar trebui să continue cel puțin până când pacientul a obtinut o stare nutriționala stabila
după tratament. Pentru unii pacienți cu probleme nutriționale cronice, această urmarire ar trebui să fie continua.
Vorbire si inghitirea
Initial se recomandă o evaluare formala a vorbirii si inghtitului.: 1) pentru pacienții cu disfunctii de vorbire si/sau înghițire  sau 2) pentru pacienții al căror tratament este de natură să afecteze vorbirea și /sau înghițirea. Pacienții cu funcție anormală în curs de desfăsurare ar trebui să fie văzuti în mod regulat de către patologi specializati in vorbire. Disfagia si funcția de înghițire pot fi măsurate prin evaluări clinice de înghițire sau prin studii de înghițire videofluoroscopice. Evaluarea calitatii vieții pacientilor ar trebui să includă, de asemenea, evaluarea pentru orice modificari în vorbire si comunicare, modificări ale gustului, evaluarea pentru xerostomie, durere si trismus. Urmarirea cu un patolog in vorbire ar trebui să continue cel puțin până când pacientul a obtinut stare stabilă după tratament. Pentru unii pacienți cu modificari cronice de vorbire si înghițire, această urmarire  poate fi necesara pe o perioada indefinita.
Utilizarea de rute alternative pentru nutriție (GN și PEG Tuburi)
Nu se recomanda plasarea profilactica de tub prin gastrostoma endoscopica percutanata(PEG) sau tub nazogastric(GN) la pacientii cu status de performanta(PS) foarte bun si fără pierdere în greutate semnificativa pre-terapeutica, obstrucție semnificativă a căilor respiratorii sau disfagie severă. Cu toate acestea, acești pacienți vor fi încurajati sa monitorizeze aportul caloric si sa evalueze modificările greutății corporale în timpul tratamentului. De asemenea, acestia pot avea nevoie de tub de alimentare temporară  în timpul si/sau după tratament.
-Plasarea unui tub de alimentare trebuie să fie  luata în considerare pentru pacienții cu:
– pierderea în greutate severă înainte de tratament, 5% pierdere ponderala în 1 lună sau 10% pierdere în greutate in ultimile 6 luni;
-deshidratarea continua sau disfagia, anorexie sau dureri care interfereaza cu capacitatea de a mânca / bea adecvat;
-comorbidități semnificative care pot fi agravate de toleranta slaba a deshidratarii, lipsa aportului caloric sau dificultate la înghițire a medicamentelor necesare;
-aspirație severă sau aspirație usoară la pacienții vârstnici sau la pacienții care au funcție cardiorespiratore compromisa sau
-pacientii pentru care tulburările de deglutiție pe termen lung sunt probabile, incluzand cele anticipate in cazul unor doze mari de radiatii  la mucoasă si tesuturile conjunctive adiacente. Cu toate acestea, trebuie să se tină seama si de alti factori de risc pentru disfunctia de inghitire.
Pentru a menține funcția de înghițire în timpul și după tratament (radioterapie), pacienții care au plasat  tub NG ar trebui să fie încurajati să se hraneasca oral, în cazul în care pot înghiți fără aspirație sau alte compromisuri. Alterari în funcția de înghitire pot să apară mult timp după tratament (mai ales după tratament pe bază de radiații) si trebuie să fie monitorizați pe toata durata de viață a pacientului.
PRINCIPII DE EVALUARE DENTARA ȘI DE MANAGEMENT
Radioterapia capului si gâtului cauzează xerostomie si disfunctia glandei salivare, care creste in mod dramatic riscul de carii dentare si sechelele sale, incluzand infecția dentoalveolara și osteoradionecroza. Tratamentul radiologic, de asemenea, afecteaza tesuturile dure dentare crescând sensibilitatea lor la demineralizare în prezenta xerostomiei, modificările microbiene după RT și modificările la o dieta mai cariogena. IMRT si tehnicile de menajare a glandelor salivare sunt asociate cu recuperarea dependentă de doză a functiei salivare în timp si cu un risc redus de carii dentare pe termen lung, pentru unii pacienti. Cariile legate de radiații si alte modificări dentare ale tesuturilor dure pot apărea în primele 3 luni după RT.
Obiectivele evaluarii orală/dentara pre-RT
1. Educatia pacientilor, oral si în scris, cu privire la complicațiile orale si dentare ale RT si necesitatea respectării protocoalelor de prevenire.
-Efectul asupra glandelor salivare
-strategii pentru uscaciunea gurii
-hidratare mai bună
-substitute sallivare(de exemplu, solutii care contin calciu fosfat, geluri care conțin lizozim, lactoferină si peroxidază
-apă de gură fără alcool
-stimularea salivara:
-stimulenți gustativi (gumă de mestecat cu xilitol, pastile cu sorbitol/acid malic, pastile cu xilitol)
-agonisti colinergici- pilocarpina, cevimeline
-Prevenirea cariilor dentare
-consiliere dietetica
-topice cu  fluor – continu, pe termen lung după terapie
-Zilnic gel cu NaF 1,1% sau gel cu SNF2, perie sau în tăvi dentare personalizate sau
-Zilnic  NaF 1,1% pastă de dinți
-aplicatie cu fluorura lac, de trei ori pe an
-clatire cu saliva artificiala cu fosfat de calciu
-evaluări dentare frecvente regulate pentru a detecta boli dentare
-Efect asupra osului în  zona iradiata
-Necesitatea evaluarii dentare pre RT si de a determina nevoia de extractii dentare
            -În caz afirmativ, ar trebui să fie efectuate  cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a începe RT
-prognoza pe termen lung a dintilor si a motivatiei pacientului trebuie sa fie luata in considerare
-necesitatea de a contacta echipa oncologica in caz de extractii viitoare sau interventii chirurgicale în zona iradiata
Efect asupra muschilor masticatori- potential pentru trismus
-Menține gama de mișcare
-razuirea limbii si întinderea blânda
-dispozitive personalizate pentru deschiderea gurii pentru reabilitarea trismusului și mobilizarea maxilarului
Planul de tratament
-Elimina sursele potentiale de infecție.
– Extracții dentare cu cel putin 2 săptămâni înainte de începerea RT
– tratarea cariilor dentare active si boli parodontale
-protectie de silicon pentru a minimiza retrodifuzia radiațiior, în cazul în care pacienții au restaurări metalice
-prescrie topice cu fluor pentru utilizarea de zi cu zi. Durata de utilizare trebuie să fie determinată prin evaluarea periodică a riscului cariilor în timp
-vizita medicala pentru re-evaluare si consolidarea protocolului preventiv, pe parcursul ultimei saptamani de RT
-evaluarea candidozei orale si tratarea în mod adecvat cu medicamente antifungice
Obiectivele managementului dentar in timpul tratamentului cancerului:
1. tratarea xerostomiei
2. prevenirea trismusului muschilor masticatori
3. evaluarea pentru candidoza orala si tratamentul ei
Obiectivele Managementului dentar post-tratament:
1. Gestionarea xerostomiei
2. Prevenirea si minimizarea trismusului
3. Prevenirea si tratarea cariilor dentare
4. Prevenirea osteonecrozei post-radioterapie
5. Prevenirea si administrarea candidozei orale
6. Consultarea cu oncologul radiaterapeut este recomandata inainte de a lua in considerare implanturi sau extracție.
Intervalul vizitelor dentare se bazeaza pe risc, cel putin o dată la 6 luni sau mai frecvent pentru cei cu xerostomie, sau pentru cei cu noi carii dupa radioterapie.
Tratamentul în funcţie de localizare
I. Cavitatea bucală
1) Tumorile buzei inferioare şi superioare
Incidenţa metastazelor ganglionare este de 10-15%. Tumorile buzei superioare metastazează în 50% din cazuri.
Stadiile clinice T1 T2 N0 sunt tratate prin rezecţie chirurgicală(preferata) sau radioterapie definitiva la sediul primar(60-70 Gy în 6-7 săptămâni).
Stadiile clinice T3-T4a, N0 sau orice T, N1-3 se tratează prin tratament chirurgical(preferat) sau radioterapie postoperatorie sau chimioradioterapie.
Se recomandă disecţia ganglionară radicală unilaterala în cazul ganglionilor limfatici palpabili(N1-3), si disectie ganglionara cervicala bilaterala in caz de N2c.
In cazul invaziei ganglionare N1-N3 dovedita microscopic se recomanda radioterapie postoperatorie sau chimioradioterapie. In cazul N0 nu se recomanda radioterapie ci urmarire.
In cazul N1 cu invazia unui singur ganglion fara caracteristici histologice adverse radioterapia este optionala.
In cazul invaziei ganglionare cu caracterisitici de risc histologice adverse se recomanda chimioradioterapie.
Caracteristici de risc adverse: diseminarea ganglionară extracapsulară, margini pozitive, tumora primara pT3 sau pT4, boala ganglionara N2 sau N3, boala nodala in nivelurile IV sau V, invazie perineurală, embolie vasculară (invazia limfovasculară)
Supravieţuirea la 5 ani fără semne de boală este de 90% pentru tumorile buzei superioare cu N0 şi 45% în cazul ganglionilor invadaţi. Pentru buza inferioară supravieţuirea la 5 ani fără semne de boală este de 50-60%.
2). Tumorile cavitatii bucale( limba anterioara, mucoasa bucala, trigonul retromolar, palatul dur, crestele alveolare şi planşeului bucal)
40% din pacienţi au metastaze ganglionare.
Pentru tumorile mici T1 şi T2, N0 opţiunile terapeutice sunt tratamentul chirurgical sau rezectia tumorii primare ± biopsia ganglionului limfatic sentinela sau radioterapia definitiva. In cazul in care ganglionul santinela este pozitiv se recomanda disectie ganglionara.
Pentru tumorile T3, N0, T1-3, N1-3, T4a, orice N se recomanda tratament chirurgical plus disectie ganglionara ipsilaterala sau bilaterala.
Se recomandă disecţia ganglionară radicală bilaterala in caz de N2c.
In cazul absentei caracteristicilor de risc advers dovedita microscopic se recomanda radioterapie postoperatorie.
In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie . Chimioradiaterapia postoperatorie se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.
Caracteristici de risc adverse: diseminarea ganglionară extracapsulară, margini pozitive, tumora primara pT3 sau pT4, boala ganglionara N2 sau N3, boala nodala in nivelurile IV sau V, invazie perineurală, embolie vasculară (invazia limfovasculară)
Supravieţuirea la 5 ani în cancerul limbii este de:
80% pentru stadiul I,
60% pentru stadiul II,
15-35% pentru stadiile III şi IV.
Pentru cancerul planşeului bucal supravieţuirea la 5 ani este de:
 85% pentru std.I,
75% pentru std.II,
66% pentru std.III
30% pentru std.IV.
II. Orofaringele(baza limbii, amigdalele, peretele faringian posterior)
Sediile cel mai frecvent afectate sunt amigdala, baza limbii şi palatul moale. Metastazele ganglionare apar la 50% din pacienţi. Tumorile bazei limbii determină metastaze în 70% din cazuri.
Pentru tumorile mici T1, T2, N0 se recomandă:
a. radioterapie la sediul primar şi  al ganglionilor limfatici regionali. În caz de boală persistentă  se indică tratament chirurgical de salvare. sau
b. rezectia transorala sau deschisa. Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda urmarire. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie .
Pentru tumorile T3, T4a, N0-1 se recomandă:
–  Radiochimioterapie sau
– Rezectia transorala sau deschisa pentru tumora primara si ganglionii cervicali. Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda Radioterapie. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie .
-Chimioterapia de inductie(categoria 3) urmata de Radioterapie sau Radiochimioterapie. Daca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare.
Pentru orice T, N2-3
– Radiochimioterapie sau
-Chimioterapia de inductie(categoria 3) urmata de Radioterapie sau Radiochimioterapie. Daca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare.
– Rezectia transorala sau deschisa pentru tumora primara si ganglionii cervicali. Se recomandă disecţia ganglionară radicală unilaterala în cazul ganglionilor limfatici palpabili(N1-3) si disectie ganglionara cervicala bilaterala in caz de N2c.
Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda Radioterapie. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie .
Chimioradiaterapia postoperatorie se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.
Caracteristici de risc adverse: diseminarea ganglionară extracapsulară, margini pozitive, tumora primara pT3 sau pT4, boala ganglionara N2 sau N3, boala nodala in nivelurile IV sau V, invazie perineurală, embolie vasculară (invazia limfovasculară)
Supravieţuirea la 5 ani pentru tumorile T1, T2 este de 70% şi de 20% pentru tumorile T3, T4.
III. Hipofaringele Sediul cel mai frecvent este sinusul piriform.
Pentru T1, N0, T2, N) se recomanda:
            -Radioterapie definitiva. În caz de boală persistentă  se indică tratament chirurgical de salvare. In caz de raspuns complet se recomanda urmarire. Sau
-Tratament chirurgical(larigofaringectomie partiala plus disectie ganglionara ipsilaterala sau bilaterala ) Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda urmarire. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.
Chimioradiaterapia postoperatorie se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.
Pentru stadiile clinice T2-3, orice N se recomanda :
a.-Chimioterapia de inductie. Daca exista raspuns complet sau partial al tumorii primare si raspuns partial sau stabil al bolii ganglionare este urmata de Radioterapie sau Radiochimioterapie. Daca dupa radiochimioterapie exista raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca dupa radiochimioterapie exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Daca raspunsul tumorii primare dupa chimioterapia de inductie este < decat partial se recomanda tratament chirurgical. Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda Radioterapie. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.
Sau
b.-Laringofaringectomie plus disectie ganglionara incluzand nivelul VI. Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda urmarire. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.
Sau
c. Radiochimioterapie sistemica Daca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Chimioradiaterapia se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.
Pentru stadiile T4a, orice N
a. Tratament chirurgical plus disectie ganglionara (preferata) In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.
Sau
b. Chimioterapia de inductie Daca exista raspuns complet sau partial al tumorii primare si raspuns partial sau stabil al bolii ganglionare este urmata de Radioterapie sau Radiochimioterapie. Daca dupa radiochimioterapie exista raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca dupa radiochimioterapie exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Daca raspunsul tumorii primare dupa chimioterapia de inductie este < decat partial se recomanda tratament chirurgical. Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda Radioterapie. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.
c.Radiochimioterapia concomitenta(categoria 3) Daca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Atunci când se utilizează concomitent agentul preferat este cisplatină. Chimioradiaterapia se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.
Supravieţuirea la 5 ani este de 25%. Prezenţa metastazelor ganglionare scade supravieţuirea la 5 ani la 10-12%.
Caracteristici de risc adverse: diseminarea ganglionară extracapsulară, margini pozitive, tumora primara pT3 sau pT4, boala ganglionara N2 sau N3, boala nodala in nivelurile IV sau V, invazie perineurală, embolie vasculară (invazia limfovasculară)
IV. Nazofaringele
Stdadiul T1, N0, M0  Tratamentul recomandat este radioterapia definitivala nazofaringe si radioterapia electiva la ganglionii cervicali.
Stdadiile T1, N1-3; T2-4, orice N   Se recomanda:
a. chimioradioterapia  concomitentă urmata de chimioterapie adjuvanta
b. chimioradioterapia  concomitentă neurmata de chimioterapie adjuvanta
c. Chimioterapia de inductie (categoria 3) urmata de chimioradioterapie
Daca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda disectie ganglionara.
Stadiul clinic orice T, orice N, M1   Se recomanda:
            a-Polichimioterapie pe baza de platina urmata de radioterapia tumorii primare si a ganglionilor cervicali sauchimioradioterapie concomitenta
            b.Chimioradioterapie concomitenta
V. Laringele  include tumorile glotei, supraglotei şi subglotei .
 Tumorile glotei
a)     Carcinomul in situ. Opţiunile terapeutice sunt rezectia endoscopica (preferat) sau radioterapia.
b)     T1 – Se recomandă fie radioterapie, fie tratament chirurgical conservator cu rezultate similare. Se preferă radioterapie doarece calitatea vocii este mai bună.
c)      T2 – Se recomandă radioterapia în T2A (mobilitatea corzii vocale păstrată) şi Hemilaringectomie în T2B (mobilitatea corzii vocale afectate). Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda urmarire. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.
d)     T3 – Se indică radioterapie asociat cu chimioterapie şi laringectomie de salvare în caz de eşec al terapiei combinate. Daca nu exista caracteristici adverse histologice se recomanda urmarire. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.
Caracteristici de risc adverse: diseminarea ganglionară extracapsulară, margini pozitive, tumora primara pT3 sau pT4, boala ganglionara N2 sau N3, boala nodala in nivelurile IV sau V, invazie perineurală, embolie vasculară (invazia limfovasculară)
e)     T4a, orice N – Este recomandat tratament multimodal  ce constă în laringectomie totală asociată cu disecţie ganglionară regională plus radioterapie sau chimioradioterapie.
La pacientii care refuza terapia chirurgicala se recomanda Radiochimioterapie concomitenta. Daca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Chimioradiaterapia se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.
            Supravieţuirea la 5 ani este de:
 90% pentru T1,
 80% pentru T2,
 50% pentru T3,
 40% pentru T4.
Invazia ganglionară agravează prognosticul.
                        2) Cancerul subglotei
            Se recomandă laringectomie totală cu disecţie ganglionară, tiroidectomie şi radioterapie postoperatorie.
                        3. Cancerul supraglotei
a)     La pacienţii cu stadiu incipient T1-2, No opţiunea terapeutică este fie laringectomie parţială ±disectie ganglionara, fie radioterapie cu rată similară de vindecare.
In cazul invaziei ganglionare N1-N3 dovedita microscopic se recomanda radioterapie postoperatorie sau chimioradioterapie. In cazul N0 nu se recomanda urmarire.
In cazul N1 cu invazia unui singur ganglion fara caracteristici histologice adverse radioterapia este optionala. In cazul invaziei ganglionare cu caracterisitici de risc histologice adverse se recomanda chimioradioterapie.
b)     La pacienţii cu stadiu incipient T1-2, N+
a.Radiochimioterapia concomitenta sau radioterapie definitiva. Daca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Atunci când se utilizează concomitent agentul preferat este cisplatină. Chimioradiaterapia se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.
Sau
b. Laringectomie partiala plus disectie ganglionara Daca nu exista caracteristici adverse histologice se recomanda urmarire sau radioterapie. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.
Sau
c. Chimioterapie de inductie Daca exista raspuns complet sau partial al tumorii primare este urmata de Radioterapie sau Radiochimioterapie. Daca dupa radiochimioterapie exista raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca dupa radiochimioterapie exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Daca raspunsul tumorii primare dupa chimioterapia de inductie este < decat partial se recomanda tratament chirurgical. Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda Radioterapie. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.
c)     La pacienţii cu stadiu T3, N2-3
a.Radiochimioterapia concomitenta  Daca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Atunci când se utilizează concomitent agentul preferat este cisplatină. Chimioradiaterapia se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.
b.Laringectomie cu tiroidectomie ipsilaterala cu disectie ganglionara Daca nu exista caracteristici adverse histologice se recomanda radioterapie. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.
c.Chimioterapia de inductie Daca exista raspuns complet sau partial al tumorii primare este urmata de Radioterapie definitiva. Daca dupa radioterapie exista raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca dupa radioterapie exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Daca raspunsul tumorii primare dupa chimioterapia de inductie este < decat partial se recomanda tratament chirurgical. Daca nu exista caracteristici adverse se recomanda Radioterapie. In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau re-rezectie(margini pozitive) sau radioterapie.
d)     La pacienţii cu stadiu T4, N0-3    Se recomanda laringectomie, tiroidectomie cu disectie ganglionara unilaterala sau bilaterala.
In cazul prezentei caracterisiticilor de risc histologice adverse se recomanda RadioChimioterapie concomitenta sau radioterapie.
La pacientii care refuza interventia chirurgicala se recomanda Radiochimioterapia concomitenta.  Daca exista Raspuns clinic complet se recomanda urmarire. Daca exista boala reziduala se recomanda chirurgie de salvare. Atunci când se utilizează concomitent agentul preferat este cisplatină. Chimioradiaterapia se recomandă concomitent cu un singur agent, cisplatină in doza de 100 mg / ml la fiecare 3 săptămâni.
Cancerul sferei ORL stadiii avansate include:
a. T4b, orice N(boala locala foarte mult avansata)
b. Boala ganglionara nerezecabila
c. Pacient neadecvat pentru tratament chirurgical
Status de Performanta  0-1  Se recomanda :
                        a.Radiochimioterapie concomitenta sau
                        b.Chimioterapie de inductie(categoria 3) urmata de RT sau radiochimioterapie concomitenta
Status de Performanta  2  Se recomanda :
                                    Radioterapie definitiva ±terapie sistemica concomitenta
Status de Performanta  3  Se recomanda:
                        Radioterapie paliativa sau
                        Terapie sistemica-monchimioterapie sau
                        Cea mai buna terapie de sustinere
Cancerul sferei ORL stadiu metastatic:
Status de Performanta  0-1: Platina +5FUR + Cetuximab(categoria 1) sau
                                          Polichimioterapie sau
                                               Monochimioterapie sau
                                               Cea mai buna terapie de sustinere
Status de Performanta  2  Se recomanda :
                                         Monochimioterapie sau
                                              Cea mai buna terapie de sustinere
Status de Performanta  3  Se recomanda:
                                           Cea mai buna terapie de sustinere
VI. Cavitatea nazală şi sinusurile paranazale.
a) Pentru tumorile mici ale foselor nazale (<5 cm) opţiunile terapeutice sunt tratamentul chirurgical sau radioterapie. Pentru tumorile avansate ale foselor nazale se recomandă tratament chirurgical asociat cu radioterapie postoperatorie.
b) Pentru tratamentul sinusurilor paranazale se recomandă tratament chirurgical asociat cu radioterapie postoperatorie.
Supravieţuirea generală la 5 ani pentru tumorile sinusului sfenoid, etmoid, frontal este de 30-40%, iar pentru tumorile foselor nazale şi sinusului maxilar este de 45-55%.
VII. Glandele salivare.  Se recomandă tratament chirurgical cu rezectia tumorii cu margini largi libere de tumoră. Se asociază radioterapie postoperatorie. Se indică biopsia ganglionului cervical superior şi disecţie ganglionară radicală în caz de metastază ganglionară.
Radioterapia paliativă este recomandată pentru tumorile nerezecabile.
Chimioterapia se indică în recidivele tumorale sau boală metastatică de adenocarcinom, carcinom mucoepidermoid sau carcinom adenochistic.
Prognostic
            1. Stadiul TNM este cel mai important factor prognostic.
 Supravieţuirea la 5 ani pentru  stadiile III şi IV este  <  40%.
            2. Prezenţa metastazelor ganglionare constituie un factor prognostic nefavorabil. Prezenţa metastazei ganglionare reduce supravieţuirea  cu aproximativ 50%.
            3. Gradul histologic. Tumorile slab diferenţiate au prognostic nefavorabil.
            Supravieţuirea la 10 ani pentru stadiile I şi II este de 90% şi de 22% pentru stadiile III şi IV.
Urmarire
(Pe baza riscului de recidivă, a tumorii primar secundare, sechelele tratamentului si toxicitătile)
-Istoric si examen fizic(incluzand examen complet al sferei ORL, examenul endoscopic fibrooptic):
Anul 1, la fiecare 1-3 luni
Anul 2, la fiecare 2-6 luni
3-5 ani, la fiecare 4-8 luni
> 5 ani, la fiecare 12 luni
-Imagistica post-tratament initială a tumorii primare (si regiunii cervicale, în cazul în care a fost tratat) este recomandată în termen de 6 luni de la tratament (categoria 2B)
-Imagistica ulterioara se recomanda in functie de semnele / simptomele echivoce sau de agravare, istoric de fumatar si zonele inaccesibile examenului clinic.
-Imagistica toracica indicata pentru pacientii cu antecedente de fumat
-Hormonul de stimulare tiroidiana (TSH) la fiecare 6-12 luni dacă a fost iradiata regiunea cervicala
-Evaluarea vorbirii /auzului si inghitirii si reabilitarea daca este indicata clinic
-Consilierea renuntarii la fumat si alcool daca este clinic indicat
-Evaluarea dentară
Recomandata   pentru cavitatea orală si sediile expuse la tratament radioterapic semnificativ intraoral
-Monitorizarea ADN-ului EBV pentru cancerul nazofaringian
-Din cauza inaccesibilitătii nazofaringelui, poate fi indicată imagistica anuala de rutină
-Evaluarea nutritională si reabilitarea daca sunt indicate clinic, până se stabilizează starea de nutritie
-Supravegherea continuă pentru depresie