Ultima actualizare: 22 06 2016                               

Cancerul pancreatic
 
Generalitati
Desi cancerul pancreatic justifica doar aproximativ 3% din toate cazurile de cancer in Statele Unite, acesta este a patra cauza principala a deceselor provocate de cancer la barbati si femei, fiind responsabil de 7% din totalul deceselor legate de cancer. Riscul mediu pe viata de a dezvolta cancer pancreatic este de aproximativ 1 la 67.
Cancerul pancreatic este foarte dificil de diagnosticat in faza incipienta. La momentul diagnosticului, 52% dintre toți pacienții au boala la distanta si 26% au diseminare regională. Rata de supraviețuire relativă la 1 an pentru cancerul pancreatic este de doar 28%, iar supravietuirea generala la 5 ani este de 7%.
Epidemiologie
Societatea Americana de Cancer estimeaza ca in Statele Unite, vor fi diagnosticate în 2015, aproximativ 48.960 de cazuri noi de cancer pancreatic (24.840 la bărbați și 24.120 la femei). Rata totală a incidenței  cancerului pancreatic, a fost stabilă in perioada 2007-2011, după o creștere lentă pe parcursul ultimului deceniu. Rata incidenței la bărbați a fost stabilă din 1993. La femei, cu toate acestea, incidența a fost în creștere cu 0,6% pe an, începând din 1994.  Aceste tendințe reprezintă, probabil, efectul modificarii ratelor de fumat pentru bărbați și femei.
La nivel mondial, cancerul pancreatic se afla pe locul al 13-lea ca incidenta, dar a 8 cauza de deces prin cancer.
Cele mai multe țări au rata incidentei de 8-12 cazuri la 100.000 de persoane pe an. În unele zone ale lumii, cancerul pancreatic este destul de rar; de exemplu, incidența în India este mai mică de 2 cazuri la 100.000 de persoane pe an.
In Romania incidenta(ASR) estimata pentru cancerul pancreatic in anul 2012 a fost de 7.9/100.000 populatie, reprezentand 3,9 % din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul pancreatic pentru anul 2012 a fost de 7,0/100.000 populatie, reprezentand 5,9 % din toate decesele prin cancer.
Rasa
Cea mai mare incidență a cancerului pancreatic este de 16,2 cazuri la 100.000 de persoane pe an, la bărbați negri din Statele Unite. Incidența la femeile de culoare din Statele Unite a fost de 12,4 cazuri la 100.000 de persoane pe an in perioada 2001 – 2005.
Pentru barbati de culoare alba in Statele Unite, din 2001 până în 2005, incidența a fost de 12,1 cazuri la 100.000 de persoane pe an, iar pentru femeile albe, incidența a fost de 9,1 cazuri la 100.000 de persoane pe an.
Barbatii nativi din Hawai și bărbații coreeni, cehi, letoni și maori strămoși din Noua Zeelanda au de asemenea rate ridicate de incidență: 11 cazuri la 100.000 de persoane pe an.
Vârstă
În absența unor condiții predispozante, cum ar fi cancerul pancreatic si pancreatita cronica familiala, cancerul pancreatic este neobișnuit la persoanele mai tinere de 45 de ani. Dupa varsta de 50 de ani, frecventa cancerului pancreatic creste liniar.
Vârsta medie la diagnostic este de 69 de ani la albii și 65 de ani la negri; unele date raportate din centrele de cancer mari sugereaza ca varsta medie la diagnostic la ambele sexe a scăzut la 63 de ani.
Mortalitate
Desi cancerul de pancreas constituie doar aproximativ 3% din toate cazurile de cancer in Statele Unite, acesta este a patra cauza principala de deces provocata de cancer la barbati si femei, fiind responsabil de 7% din totalul deceselor legate de cancer. Rata de deces prin boala a crescut de la 5 la 100.000 locuitori în 1930, la mai mult de 10 la 100.000 in 2003. Societatea Americana de cancer estimeaza ca in statele Unite, în 2014, aproximativ 39.590 de oameni (20,170 barbati si 19,420 femei) vor muri de cancer pancreatic.
Fiziopatologia
De obicei, cancerul pancreatic metastazează initial la ganglionii limfatici regionali, apoi la ficat si mai rar la plamani. De asemenea, poate invada direct organele viscerale din jurul lui, cum ar fi duodenul, stomacul și colonul, sau poate metastaza la orice suprafață din cavitatea abdominală prin diseminare peritoneală. Ascita poate apare, iar acest lucru are un prognostic grav. Cancerul pancreatic poate disemina la piele determinand metastaze nodulare dureroase. Metastaza la os este mai puțin frecventă.
Cancerul pancreatic rareori metastazeaza la creier, dar  poate produce carcinomatoza meningeala.
Etiologie
Cancerele pancreatice pot rezulta din porțiunile exocrine și endocrine ale pancreasului, dar 95% dintre ele se dezvoltă din porțiunea exocrina, incluzand epiteliul ductal, celulele acinare, țesutul conjunctiv și țesutul limfatic. Aproximativ 75% dintre toate carcinoamele pancreatice apar în capul sau istmul pancreasului, 15-20%  apar în corpul pancreasului, iar 5-10% apar in coada pancreasului.
Estimările indică faptul că 40% din cazurile de cancer pancreatic sunt de natura sporadica.  Alte 30% sunt legate de fumat, iar 20% pot fi asociate cu factori alimentari. Doar 5-10% sunt de natura ereditara.
Diabetul zaharat poate fi asociat cu o creștere de 2 ori a riscului de a dezvolta cancer pancreatic. Mai puțin de 5% din toate cazurile de cancer pancreatic sunt legate de pancreatita cronică subiacentă.
Consumul de alcool nu pare a fi un factor independent de risc pentru cancerul pancreatic, cu excepția cazului în care este asociat cu pancreatita cronică.
Factorii de risc pentru cancerul pancreatic sunt discutate în detaliu mai jos.
Fumat
Fumatul este cel mai frecvent factor de risc de mediu pentru carcinomul pancreatic. Estimările indică faptul că fumatul justifica până la 30% din cazurile de cancer pancreatic.
Oamenii care fumeaza au cel putin de 2 ori un risc mai mare pentru cancer pancreatic decat nefumatorii. Fumatorii cu o istorie de peste 40 de ani, pot avea un risc de 5 ori mai mare pentru boala. Tutunul fara fum(mestecat) creste, de asemenea, riscul de cancer pancreatic.
Este nevoie de 5-10 ani de intrerupere a fumatului pentru a reduce riscul crescut al fostilor fumatari la cel al nefumatorilor.
Obezitatea si factorii alimentari
Într-o serie de studii, obezitatea a fost asociată cu o incidență mai mare a cancerului de pancreas. De exemplu, Li și colab au constatat ca supraponderali sau obezi in timpul tineretii au un risc mai mare de cancer pancreatic si o varsta mai mica de debut a bolii, in timp ce obezitatea la o varsta mai inaintata a fost asociata cu o supravietuire globala mai mica. Mai multe studiile au sprijinit o legatura intre obezitatea precoce si riscul de cancer pancreatic. Incidența cancerului pancreatic este mai mica la persoanele cu o dieta bogata in fructe si legume proaspete. Fructele si legumele bogate in acid folic si licopen (cum ar fi tomatele) pot fi deosebit de bune pentru reducerea riscului de cancer pancreatic.
Consumul de carne rosie, in special de tipul celei prelucrate, este asociat cu un risc crescut de cancer pancreatic. Consumul carnii de pasăre de curte și a produselor lactate nu creste riscul acestei boli.
In ciuda rapoartelor initiale contrare, consumul de cafea nu este asociat cu un risc crescut de cancer pancreatic.
Diabetul zaharat
Numeroase studii au examinat riscul relativ de cancer pancreatic la persoanele cu diabet zaharat. O analiză sistematică a 30 de studii a concluzionat că pacienții cu diabet zaharat cu o durată de cel puțin 5 ani „, au un risc de 2 ori mai crescut de a dezvolta carcinom pancreatic. Cancerul pancreatic ar putea apare la 18-36 de luni dupa un diagnostic de diabet zaharat la pacienții vârstnici fără antecedente familiale de diabet zaharat.
NCCN recunoaște diabetul zaharat de lunga durata ca un factor de risc pentru cancerul pancreatic. Se remarcă, de asemenea, o asociere între apariția bruscă a diabetului zaharat de tip II, la un adult in varsta de 50 de ani si un diagnostic nou de cancer pancreatic, cu toate că în aceste cazuri, se crede ca diabetul este cauzat de cancer.
Pancreatită cronică
Pancreatita cronică de lunga durata este un factor de risc important pentru dezvoltarea cancerului pancreatic. Un studiu multicentric cu mai mult de 2.000 de pacienți cu pancreatită cronică a prezentat o creștere de 26 ori a riscului de a dezvolta cancer pancreatic. Acest risc a crescut liniar cu timpul si 4% dintre pacienții care au avut pancreatită cronică o cu durată de 20 de ani au dezvoltat cancer pancreatic.
Riscul de cancer pancreatic este chiar mai mare la pacienții cu pancreatită ereditară. Vârsta medie a aparitiei cancerului pancreatic la acești pacienți este de aproximativ 57 de ani. Riscul relativ de cancer pancreatic, în pancreatita ereditara este crescut mai mult de 50 de ori, iar rata cumulata a riscului de cancer pancreatic la  vârsta de 70 de ani este de 40%.
Acest risc cumulat crește până la 75% la persoanele a căror familie are un model de moștenire paternă.
Pancreatită cronică prin consumul de alcool este asociata, de asemenea, cu o incidenta mult mai mare si o varsta mai mica de debut a carcinomului pancreatic.
Factorii genetici
Aproximativ 5-10% dintre pacienții cu carcinom pancreatic au o predispoziție genetică la dezvoltarea bolii.
Genetica moleculara a adenocarcinomului pancreatic a fost bine studiata. Dintre aceste tumori, 80-95% au mutații ale genei KRAS2; 85-98% au mutații, deleții sau hipermetilarea în gena CDKN2; 50% au mutatii in gena p53; și aproximativ 55% au deleții homozigote sau mutații in gena SMAD4. Unele dintre aceste mutații pot fi găsite la precursorii cu risc crescut de cancer pancreatic. De exemplu, în pancreatita cronică, 30% dintre pacienți au mutații detectabile la p16 și 10% au mutații K-ras.
Familiile cu mutatii BRCA-2, care sunt asociate cu un risc crescut de cancer de san, de asemenea, au un exces de cancer pancreatic.
Evaluarea sucului pancreatic pentru mutatii genetice asociate cu adenocarcinom pancreatic este invaziva, dar poate fi utilă pentru diagnosticarea precoce a bolii.  Cu toate acestea, această abordare este problematică, deoarece mutatii genetice in sucul pancreatic pot fi găsite la pacienții cu boala inflamatorie pancreatica.
Anumite leziuni precursoare au fost asociate cu tumori pancreatice care iau nastere din epiteliul ductal al pancreasului. Principala formă morfologică asociată cu adenocarcinomul ductal al pancreasului este neoplazia intraepitelială pancreatica (PIN). Aceste leziuni apar din mutații genetice specifice și modificări celulare care contribuie la dezvoltarea adenocarcinomului ductal invaziv.
Alterările inițiale par a fi legate de mutații ale genei KRAS2 și scurtarea telomerilor. Ulterior p16/ CDKN2A este inactivată. In final, apare inactivarea TP53 și MAD4/DPC4. Aceste mutații au fost corelate cu aparitia crescanda a displaziei și, astfel, cu dezvoltarea carcinomului ductal al pancreasului exocrin.
Bazati pe date mai recente de la secvențierea tumorilor umane, se considera cancerul pancreatic o boală heterogena si genetic complexă. Aceasta este influentata de o variabilitate considerabilă în ceea ce privește malformatiile genetice si caile implicate in tumori individuale. În plus, timpul lung de timp de la boala initiala la boala manifestata clinic (21.2 ani în medie) permite o acumulare de modificari genetice complexe, ceea ce explică probabil faptul că este adesea rezistenta la chimioterapie și radioterapie.
Tulburările ereditare care cresc riscul de cancer pancreatic includ pancreatita ereditara, neoplazia endocrină multiplă (MEN), cancerul rectal ereditar nonpolipozic (HNPCC), polipoza adenomatoasa familiala (FAP) și sindromul Gardner, sindromul familial atipic “multiple mole melanoma” (FAMMM), sindromul von Hippel-Lindau (VHL) și mutații in linia germinala ale genelor BRCA1 si BRCA2.
Pancreatita ereditara a fost asociată cu un risc cumulat de 40% de a dezvolta cancer pancreatic. MEN-1 și VHL sunt alte sindroame genetice asociate cu dezvoltarea tumorilor pancreatice endocrine.
Pacienții cu MEN-1 dezvolta tumori endocrine pancreatice simptomatice in aproximativ 50% din cazuri, iar aceste tumori pancreatice sunt notate a fi principala cauza a mortalitatii specifice de boala.  Sindromul Von Hippel-Lindau a fost asociat cu boli maligne in 17% din masele tumorale gasite in pancreas la persoanele cu acest sindrom.
Sindroamele asociate cu un risc crescut de dezvoltare a cancerului de colon, cum ar fi HNPCC și FAP (și sindromul Gardner), au o corelație crescută cu existența cancerului pancreatic, dar statisticile nu au fost impresionante.
FAMMM s-a dovedit a creste riscul relativ de a dezvolta cancer pancreatic, de 13- 22 ori mai mare, iar incidența cazurilor sporadice să fie de 98%.
Tulburările de mai sus au anomalii genetice specifice asociate cu riscul observat crescut de cancer pancreatic. Cancerul pancreatic, în pancreatita ereditară este asociat cu o mutatie in gena PRSS1. Cancerul pancreatic, care apare în FAP și HNPCC a fost asociat cu o mutatie in gena APC si, respectiv, genele MSH2 si MLH1. FAMMM si cancer pancreatic au fost asociate cu o mutatie in CDKN2A. Tumorile endocrine ale pancreasului asociate cu VHL sunt considerate a se dezvolta, prin inactivarea genei supresoare tumorale VHL.
Mutatii in linia germinala a genelor BRCA1 si BRCA2 s-au dovedit a crește moderat riscul de a dezvolta cancer pancreatic de 2-3,6 ori mai mare, dar BRCA2 a fost asociat mai frecvent cu cancerul pancreatic, cu o incidență de 7%.
Factori legați de rasă
Barbatii negri din Statele Unite au cea mai mare rata a incidentei cancerului de pancreas. Motivele pentru incidenta mai mare a cancerului pancreatic, la afro-americani sunt neclare. Cu siguranță, diferențele de factori de risc pentru cancerul pancreatic, cum ar fi obiceiurile alimentare, obezitate, precum si frecventa fumatului, sunt recunoscute între diferite grupuri de populație și pot contribui la incidența mai mare a acestei boli in randul negrilor.
Cu toate acestea s-a constatat ca aparitia cancerului pancreatic in exces la negri, nu poate fi atribuita unor factori de risc cunoscuți în prezent, ceea ce sugerează că factori nedeterminați inca joaca un rol in procesul bolii. O posibilitate ar fi diferența în frecvența fundamentală a mutatiilor genetice predispozante pentru cancerul pancreatic.
Tipuri Histologice de cancer pancreatic
Din toate cazurile de cancer pancreatic, 80% sunt adenocarcinoame ale epiteliului ductal. Doar 2% din tumorile pancreasului exocrin sunt benigne. Tipuri histologice mai puțin frecvente de cancer pancreatic exocrin includ carcinomul cu celule gigante, carcinomul adenoscuamoas, adenocarcinom microglandular, carcinomul mucinos, chistadenocarcinomul, carcinomul chistic papilar, chistadenocarcinomul acinar și chistadenocarcinomul celulelor acinare. Foarte rar, pot să apară cancere primare de țesut conjunctiv al pancreasului. Cel mai frecvent dintre acestea este limfom pancreatic primar.
Neoplasmele chistice ale pancreasului reprezinta mai putin de 5% din toate tumorile pancreatice. Acestea constau din chistadenome benigne seroase, chistadenome mucinoase premaligne și chistadenocarcinome. Neoplasmele pancreatice mucinoase intraductale pot fi benigne sau maligne și de obicei se manifesta ca o dilatare chistică a sistemului ductal pancreatic.
Pacientii pot dezvolta tumori ale celulelor insulare ale pancreasului.  Acestea pot fi carcinoame cu celule insulare inactive din punct de vedere funcțional sau tumori functionale benigne sau maligne, cum ar fi insulinoame, glucagonoame și gastrinoame. Se estimeaza ca aproximativ 40% din tumorile endocrine pancreatice sunt nefunctionale; dintre acestea, până la 90% sunt maligne.
Tumorile cu celule insulare la pacientii cu sindroame mostenite, cum ar fi neoplazia endocrina multipla sunt mai puțin probabil să apară izolat decât la pacienții fără aceste sindroame, iar în cazul unor  neoplazii endocrine multiple tip 1, sunt mai frecvente gastrinoamele decat insulinoamele.
Tipuri histologice:
75% din tumori sunt localizate în capul pancreasului.
38% din tumori sunt multicentrice.
Clasificarea histologică a tumorilor maligne pancreatice
I. Maligne:
Celula de origine:
Ductala:
1. Adenocarcinom ductal – 82%
2. Carcinom cu celule mari (gigante) – 5%
3. Chistadenocarcinom – rar
4. Carcinom mucinos – rar
5. Carcinom cu celule mici – rar
Acinara:
1. Carcinom cu celule acinare 13%
2. Chistadenocarcinom cu celule acinare
Ţesut conjunctiv:
1. Sarcoame
2. Limfoame
II. Cu potenţial malign incert:
1. Tumora mucinos-papilara intraductală
2. Chistadenom mucinos
3. Neoplasm chistic papilar
III. Tumorile metastatice
La autopsie s-a demonstrat ca raportul între tumora primară pancreatică şi tumora metastatică pancreatică este de 1/4. Tumorile care metastazează cel mai frecvent în pancreas sunt: sânul, plămânul, melanomul malign cutanat şi limfomul nonhodgkin.
Simpomatologie
Din nefericire, simptomele initiale ale bolii sunt adesea destul de nespecifice si subtile.
Pacienții raportează de obicei, simptomer nespecifice, cum ar fi anorexie, stare generală de rău, greață, oboseală și dureri de spate sau epigastrice.
Pierderea în greutate semnificativă este o trăsătură caracteristică a cancerului pancreatic.
Durerea epigastrica este un simptom frecvent al cancerului de pancreas, cu iradierea durerii la in spate. Iradierea durerii in spate este îngrijorătoare, deoarece indică invazia retroperitoneala tumorala a plexului nervului splanchnic. Durerea poate fi mai grava în cazul în care pacientul este culcat.
Pierderea in greutate poate fi legată anorexia asociata cancerului și/sau sindromului de malabsorbție subclinic de insuficiență exocrină pancreatică cauzată de obstrucția ductului pancreatic. Pacienții cu sindrom de malabsorbție adesea prezinta scaune diareice si scaune grase urât mirositoare. Greața și sațietatea precoce datorata obstrucției gastrice și golirii gastrice întârziate datorata tumorii, poate contribui la pierderea în greutate.
Debutul diabetului zaharat în anul precedent este uneori asociat cu carcinomul pancreatic. Cu toate acestea, doar aproximativ 1% din cazurile de diabet zaharat nou descoperite la adulți sunt legate de cancerul pancreatic ocult.
Cel mai caracteristic semn al carcinomului pancreatic al capului pancreasului este icterul obstructiv nedureros. Pacienții cu acest semn pot veni la consult medical înainte  ca tumora lor sa creasca suficient de mare pentru a provoca dureri abdominale. Acești pacienți observa o închidere la culoare a urinei și decolorarea scaunelor lor.
Medicii pot recunoaste, de obicei, icterul clinic atunci când bilirubina totală ajunge la 2,5-3 mg%. Pacientii si familiile lor, de obicei, nu observa icterul clinic până cand bilirubina totală ajunge la 6-8 mg%. Inchiderea la culoare a urinei, modificările de scaun și pruritul sunt adesea observate de pacienti inainte de icterul clinic.
Pruritul poate însoți si de multe ori precede icterul clinic obstructiv. Pruritul poate fi de multe ori  simptomul cel mai dureros.
Depresia este raportata a fi mai frecventa la pacienții cu cancer pancreatic decat la pacientii cu alte tumori abdominale. La unii pacienți, depresia poate fi cel mai proeminent simptom de prezentare. Acest lucru poate fi în parte secundar diagnosticului întârziat in această boală. In plus, desi pacientii nu pot comunica cu familiile lor, ei sunt adesea conștienți de faptul că au o boală gravă .
Un studiu efectuat a stabilit ca pacienții de sex masculin cu adenocarcinom pancreatic au un risc de suicid, care este de aproape 11 ori mai mare decât la restul populației.  Pacienții care au fost supusi unei interventii chirurgicale sunt mai susceptibili de a comite suicid, în special în perioada postoperatorie precoce.
Tromboflebita migratorie (semnul Trousseau) și tromboză venoasă apar, de asemenea, cu o frecvență mai mare la pacienții cu cancer pancreatic si poate fi primul semn de prezentare. Endocardita se poate dezvolta in cancerul pancreatic, uneori fiind confundata cu endocardită bacteriană subacută.
Durerea este cel mai frecvent simptom la pacientii cu cancer pancreatic. În unele cazuri, durererea inradiaza in spate si indică invazia retroperitoneala a plexului nervului splanchnic.
Cu toate acestea, la momentul prezentării inițiale, aproximativ o treime din pacienți pot să nu aibă dureri, o treime au dureri moderate, iar o treime au dureri severe. Toți pacienții au dureri la un moment dat în cursul evolutiei lor clinice.
Pacienții cu icter clinic pot avea, de asemenea, o vezica biliara palpabila(semnul Courvoisier) și pot avea excoriații cutanate de la pruritul inexorabil.
Pacienții care se prezintă în stadiu avansat de boala pot avea ascită, o masă abdominală palpabilă, hepatomegalie prin metastaze hepatice sau splenomegalie prin obstrucția venei porte.
Metastazele subcutanate (denumiti nodul sau noduli Sister Mary Joseph) in zona paraombilicala semnifica boala avansata.
O masă metastazata în fundul de sac Douglas poate fi palpabila la examinarea rectală (scutul lui Blumer).
Un ganglion metastatic poate fi palpabil în fosa supraclavivulara stanga (ganglion Virchow). Cu toate acestea si alti ganglioni din zona cervicala pot fi implicati. Inainte de apariția tomografiei computerizate(CT) pentru evaluarea bolii intraabdominale, cancerul pancreatic justifica circa 25% din adenocarcinoamele ganglionilor cervicali cu sediu necunoscut.
Sindroame paraneoplazice: 
1. Sindrom paniculita, artrită, eozinofilie
2. Dermatomiozită, polimiozită
3. Tromboză venoasă profundă idiopatică recurentă
4. Sindrom Cushing
Explorari paraclinice si de laborator
Rezultatele analizelor de laborator la pacientii cu cancer pancreatic, de obicei, sunt nespecifice. Cu toate acestea, o serie de modalități imagistice sunt disponibile pentru a ajuta la diagnosticarea carcinomul pancreatic la pacienții la care boala este sugerata din punct de vedere clinic. Printre acestea se numără următoarele:
– tomografie computerizata (CT)
– ultrasonografia transcutanată (TUS)
– ultrasonografie endoscopica (EUS)
– Imagistica prin rezonanta magnetica (IRM)
– colangiopancreatograpie endoscopica retrograda (ERCP)
– tomografie cu emisie de pozitroni (PET)
Situația clinică cea mai dificilă pentru a diagnostica carcinomul pancreatic este la pacientul cu pancreatită cronică. În astfel de cazuri, toate studiile imagistice de mai sus pot prezinta anomalii, care nu pot ajuta la diferențierea între carcinomul pancreatic și pancreatita cronică. Chiar si markeri tumorali pot fi crescuti la pacienții cu pancreatită cronică. La acești pacienți, trebuie să se combine mai multe modalitati imagistice, urmarirea atenta, studii imagistice seriate și ocazional, rezecție empirica, pentru a diagnostica un carcinom pancreatic.
Analize de laborator si paraclinice
Rezultatele analizelor de laborator la pacientii cu cancer pancreatic, de obicei, sunt nespecifice. Ca și în cazul multor boli cronice, o anemie normocroma usoara poate fi prezenta. Trombocitoza este, de asemenea, observată uneori la pacienții cu cancer.
Pacienții care prezintă icter obstructiv prezintă creșteri semnificative ale bilirubinei (conjugată și totală), fosfatazei alcaline, gama-glutamil transpeptidazei și într-o măsură mai mică, aspartat aminotransferazei și alanin aminotransferazei.
Nivelurile de amilază și/sau lipazemie sunt crescute la mai putin de jumatate din pacientii cu cancer pancreatic resecabil si sunt crescute la doar un sfert dintre pacienții cu tumori inoperabile. Cu toate acestea, aproximativ 5% dintre pacienții cu cancer pancreatic se prezinta inițial cu pancreatita acută, caz în care amilaza și lipaza sunt uniform crescute. Astfel, cancerul pancreatic ar trebui sa fie in diagnosticul diferential al unui pacient în vârstă care se prezintă, pentru prima dată, cu pancreatită acută, fără factori precipitanți cunoscuți.
Metastaze hepatice secundare cancerului pancreatic nu sunt asociate cu icter clinic, dar poate determina cresterii moderate ale  fosfatazei alcaline si transaminazelor.
Pacientii cu cancer pancreatic avansat si pierderea in greutate pot, avea dovezi de laborator de malnutriție ( albumină serică scăzută sau colesterol scazut).
Markeri tumorali
Antigenul carbohidrat 19-9(CA 19-9)
Antigenul CA 19-9 este un oligozaharid sialilat care este cel mai frecvent întâlnit pe mucinele circulante la pacienții cu cancer. De asemenea, este prezent în mod normal în celulele tractului biliar și poate fi crescut în bolile biliare acute sau cronice. 5-10% dintre pacienți sunt lipsiti de enzima necesara pentru a produce CA 19-9.
Intervalul de referință al CA 19-9 este mai mic de 33-37 U/ml la majoritatea laboratoarelor. Dintre pacienții cu carcinom pancreatic, 75-85% au niveluri crescute de CA 19-9.  În absența obstrucției biliare, bolii hepatice intrinseci sau bolii pancreatice benigne, o valoare a CA 19-9 mai mare de 100 U/ml este specifică pentru boli maligne, de obicei pancreatice.
Evaluarea nivelurilor de CA 19-9 a fost utilizat ca adjuvant la imagistica pentru determinarea rezecabilitãtii carcinomului pancreatic. Mai puțin de 4% dintre pacienții cu un nivel al CA 19-9 mai mare de 300 U / ml au tumori rezecabile.
Din păcate, CA 19-9 este cel mai puțin sensibil pentru stadiu incipient și prin urmare, nu s-a dovedit a fi eficace pentru depistarea precoce a cancerului de pancreas sau ca un instrument de screening.
Un nivel ridicat de CA 19-9 se găsește la 0,2% dintr-o populație asimptomatica cu varsta > 40 de ani. Dintre aceste creșteri, 80% sunt rezultate fals-pozitive. În cazul în care numai pacienții simptomatici sunt studiati, 4,3% au niveluri de CA 19-9 crescute. Două treimi din aceste rezultate sunt fals pozitive.
Cu toate că nici un rol standardizat nu a fost stabilit pentru CA 19-9 în diagnosticul carcinomului pancreatic, acesta are o importanță tot mai mare în stadializarea și urmărirea pacienților cu această boală. Pacienții care prezintă un nivel scăzut de CA 19-9 (<100 UI), este puțin probabil să aibă boala metastatica oculta și prin urmare, nu ar avea nevoie de o laparoscopie de stadializare înainte de rezecție în cazul în care imagistica nu arata boală avansată.
In plus, in timpul tratamentului chirurgical, chimioterapeutic și/sau radioterapeutic pentru cancer pancreatic, o scadere a CA 19-9 indica un răspuns clinic bun la tratament. În cazul în care obstrucție biliară nu este prezenta, o crestere a CA 19-9 sugereaza boala progresiva.
Nivelul preoperator al CA 19-9 poate fi de valoare prognostica, cu un nivel ridicat care indicâ un prognostic prost și mai puține șanse de rezecabilitate. Valorile preoperatorii peste 50 U/ml s-au dovedit a fi asociate cu șanse mai mari de recurenta.
Antigenul carcinoembrionar
Antigenul carcinoembrionar (CEA) este o glicoproteină cu greutate moleculară ridicată, găsita in mod normal în țesuturile fetale. Acesta a fost utilizat în mod obișnuit ca un marker tumoral în alte boli maligne gastro-intestinale. Intervalul de referință este mai mic sau egal cu 5 mg/ml. Numai 40-45% dintre pacienții cu carcinom pancreatic au niveluri crescute ale CEA. Din cauza ca afecțiuni benigne și maligne altele decât cancerul pancreatic pot determina niveluri crescute ale CEA, CEA nu este un marker sensibil sau specific pentru cancerul pancreatic.
Tomografie computerizata
Scanarea multidetector CT (MDCT), folosind un protocol de pancreas este cel puțin la fel de precisă ca EUS în determinarea generală a rezecabilitatii carcinomului pancreatic. De fapt, scanarea CT poate fi mai precisa decat EUS in estimarea implicarii arterei mezenterice superioare.
NCCN recomanda angiografia MDCT ca instrument de imagistica preferat pentru imagistica pancreatica dedicata. Atunci când leziunile sunt vizibile, CT poate fi de asemenea utilizat pentru a direcționa aspiratia cu ac fin al maselor pancreatice. Tumorile mici pot fi ratate chiar și cu cele mai avansate tehnici de scanare CT.
Ultrasonografie transcutanata(TUS)     
Chiar dacă este mai puțin costisitoare și, în general, mai ușor accesibila decât CT, TUS are mai puțina utilitate în carcinomul pancreatic decat scanarea CT. TUS poate ajuta la detectarea doar a 60-70% din carcinoamele pancreatice și similar cu scanarea CT, mai mult de 40% din leziunile mai mici de 3 cm sunt pierdute.
Cu toate acestea, TUS este foarte utila ca un test de screening initial la evaluarea pacientilor care se prezinta cu posibil icter obstructiv. Ajuta la detectarea dilatarii canalelor biliare intrahepatic sau extrahepatic, poate evalua rapid și precis dacă un pacient are sau nu obstrucție biliară.
Ultrasonografie endoscopica(EUS)
EUS înlătură limitările fizice ale TUS prin plasarea unui traductor ultrasonografic pe un endoscop, care este poziționat apoi în stomac sau în duoden pentru vizualizarea pancreasului. Spre deosebire de CT, pacientul necesită sedare conștientă pentru această procedură.
S-a dovedit a fi testul cel mai sensibil și specific de diagnostic pentru cancerul pancreatic. În numeroase serii, EUS s-a dovedit a avea rate de detectie de 99-100% pentru toate carcinoamele pancreatice, inclusiv cele mai mici de 3 cm. EUS este la fel de precisa ca ERCP pentru a evalua etiologia icterelor obstructive.
Un avantaj semnificativ de diagnostic suplimentar este aspiratia cu ac fin ghidata EUS, care permite confirmarea citologica simultană a carcinomului pancreatic la momentul diagnosticului EUS.
Se recomanda EUS ca fiind complementara CT, în special în cazul în care o scanare CT nu prezintă leziuni sau este posibila implicarea vaselor sanguine sau a ganglionilor limfatici.
Colangiopancreatografia Endoscopică Retrogradă(ERCP)
ERCP este un mijloc extrem de sensibil de detectare a anomaliilor pancreatice și/sau a anomaliilor ductale biliare în carcinomul pancreatic. Printre pacienții cu adenocarcinom pancreatic, 90-95% au anomalii constatate la ERCP. Cu toate acestea, modificările observate la ERCP nu sunt întotdeauna foarte specifice pentru carcinomul pancreatic și poate fi dificil să se diferențieze de modificarile observate la pacienții cu pancreatită cronică.
ERCP este mai invaziva decat celelalte modalitati de diagnostic imagistic disponibile pentru carcinomul pancreatic. ERCP prezinta un risc de 5-10% pentru complicatii semnificative. Din cauza acestei morbiditati, aceasta este de obicei rezervata ca procedură terapeutică pentru obstrucția biliară sau pentru diagnosticarea neoplasmelor pancreatice neobișnuite, cum ar fi neoplasmul mucinos pancreatic intraductal (IPMN).
Citologia  pri periere și biopsie forceps la momentul ERCP au fost folosite pentru a diagnostica histologic carcinomul pancreatic; în cele mai multe serii, cu toate acestea, randamentul unui diagnostic citologic cu aceste proceduri a fost mai mic de 50%.
Constatarile ERCP ofera informatii de stadializare limitate, dar are avantajul de a permite interventia terapeutica paliativa a  icterului obstructiv cu  un stent biliar de metal sau plastic.
RMN
Interesul in utilizarea RMN pentru imagistica abdominala continua sa creasca.
RMN-ul este cel mai des folosit ca un instrument de rezolvare a problemelor, în special pentru caracterizarea leziunilor hepatice, care sunt nedeterminate pe CT; atunci cand tumorile pancreatice sunt suspectate, dar nu sunt vizibile pe CT; sau când CT de contrast nu poate fi obținut (de exemplu, din cauza alergiei severe la materialul de contrast intravenos iodat).
Scanarea PET
Scanarea PET utilizează 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) pentru imagistica tumorii primare si a bolii metastatice. Scanarea PET pare a fi deosebit de utila in detectarea bolii metastatice oculte. Rolul său în managementul evaluării cancerului pancreatic este încă în curs de investigare.  Scanare PET fals-pozitiva a fost raportata în pancreatită.
Prin ea însăși, scanarea PET nu pare să ofere beneficii suplimentare fata de scanarea CT de înaltă calitate. Cu toate acestea, studiile în care scanarea PET a fost combinata cu scanare CT simultana (PET-CT) a sugerat că scanarea PET-CT este mai sensibila decât imagistica conventionala pentru detectarea cancerului pancreatic si ca rezultatele PET-CT schimba uneori managementul clinic.
NCCN considera PET-CT o tehnologie in evolutie; rolul său în diagnosticul cancerului pancreatic nu este încă stabilit.
Aspiratia cu ac
Necesitatea obținerii unui diagnostic citologic sau tisular de cancer pancreatic înainte de intervenția chirurgicală rămâne controversată și este foarte dependentă de instituție.
Argumentele în favoarea biopsiei preoperatorii includ capacitatea sa de a furniza dovada patologiei înaintea intervenției chirurgicale, exclude patologia neobișnuită și furnizeaza dovezi ale bolii înainte de inițierea tratamentului multidisciplinar, cum ar fi chimioterapie neoadjuvantă.
Argumentele impotriva biopsiei preoperatorii a leziunilor pancreatice sunt ca rezultatele biopsiei nu va modifica terapia, ca biopsia poate duce diseminare și interferează cu intervenția chirurgicală definitivă, și că procedura crește costul de îngrijire.
Studiile riscului de contaminare peritoneala cu biopsia ghidata CT au sugerat ca acest risc este de fapt foarte scăzut.  Aspiratia cu ac fin ghidata EUS oferă avantajul suplimentar de aspirație prin țesuturi, care ar fi în cele din urmă incluse în campul operator supus rezectiei.
Aspiratia cu ac fin ghidata EUS s-a dovedit a fi cel mai eficient mijloc pentru a face un diagnostic citologic definitiv al carcinomului pancreatic.
Cu ajutorul aspirației cu ac fin ghidata EUS, un diagnostic citologic se poate face in 85-95% dintre pacienți. De exemplu, un studiu retrospectiv a constatat că aspiratia cu ac fin ghidata EUS a fost 80% corecta pentru detectarea carcinomului pancreatic și a fost 94% corecta, atunci când probele atipice și suspecte sunt considerate pozitive.
Un alt studiu efectuat a sugerat că aspirația percutanată poate fi asociată cu un risc mai mare de diseminare a tumorii peritoneale decât este aspirația cu EUS.
Astfel, pentru tumorile potential rezecabile, aspiratia cu ac fin ghidata EUS este tehnica de biopsie preferată, în cazul în care este disponibil și în cazul în care o biopsie trebuie să fie obținută. Analizele cost-beneficiu au confirmat, de asemenea, că acesta este modul cel mai rentabil de achizitie de tesut in cancerul pancreatic suspectat.
Intr-o prezentare prezentata in 2013 la reuniunea anuala a Societatii Americane pentru Clinical Pathology, Huffman și colab au descris un nou sistem de risc de stratificare a riscului pentru rezultatele citologice ale aspiratiei cu ac fin ghidate EUS, care poate ajuta la determinarea leziunilor pancreatice maligne. Cercetatorii au identificat urmatoarele 3 caracteristici morfologice ca fiind semnificativ asociate cu boli maligne pancreatice:
– Anisonucleosis(volulm diferit al nucleilor)
– celule epiteliale atipice izolate
– Metaplazia mucinoasa
Riscul de tumora maligna a fost redus atunci când nici unul dintre aceste 3 criterii nu sunt intalnite, risc moderat atunci când a fost intalnit 1 criteriu  și risc mare când au fost intalnite 2 sau 3 criterii.
Randamentul aspiratiei cu ac fin sau a biopsiei  ghidata CT sunt de aproximativ 50-85% in leziunile care sunt vizibile pe scanarea CT.
Diagnostic
Cancerul pancreatic este foarte dificil de diagnosticat in faza incipienta. Se recomanda ca medicii ia in considerare cancerul pancreatic la pacientii cu diabet zaharat care au simptome neobișnuite, cum ar fi pierderea în greutate continuă și probleme abdominale.
Mulți pacienți au fost consultati pentru simptome timp de săptămâni sau luni înainte de a primi un diagnostic definitiv de cancer pancreatic; în trecut, mai puțin de o treime din pacienți au fost diagnosticați în termen de 2 luni de la debutul simptomelor. Cu toate acestea, disponibilitatea scanarii CT a scurtat acest interval. Chiar și așa, in momentul diagnosticului, 52% dintre toți pacienții cu cancer pancreatic au boala la distanta si 26% au boala diseminata regional.
Diagnostic diferential
Bolile care pot mima simptomele cancerului pancreatic includ următoarele:
– anevrism aortic abdominal
– carcinom ampular, colangită, chisti coledocian, colecistita, calculi (Colelitiază)
– ischemie Intestinala
– limfom gastric, cancer gastric, boala ulceroasă
– limfom pancreatic, pancreatita acută, pancreatita cronică
– carcinom hepatocelular (hepatom)
– strictura coledociana
– tumora coledociană
– tumori ale pancreasului endocrin
Stadializare
Odată ce o modalitate imagistica a contribuit la stabilirea unui diagnostic probabil de cancer pancreatic, problema urmatoare este daca leziunea este adecvata pentru rezectia chirurgicala. Tumorile pancreatice sunt caracterizate ca rezecabile, inoperabile sau la limita. Ultima desemnare, rezecabilă la limită, se bazează de obicei pe experiența și aptitudinile tehnice ale chirurgului implicat în tratament, precum și la starea generală de sănătate a pacientului și de dorințele sale.
Doar 20% dintre toti pacientii care se prezinta cu cancer pancreatic sunt in cele din urma tumori usor rezecabile cu nici o dovada de boala avansata local.
Stadializarea pentru cancer pancreatic a fost modificat de către AJCC, în 2002.
Stadializarea tumorilor pancreatice AJCC este după cum urmează:
Tumora (T)
– TX – tumora primară nu poate fi evaluată
– T0 – Nu există dovezi ale tumorii primare
– Tis – Carcinom in situ
– T1 – tumora limitată la pancreas, de 2 cm sau mai mică, în cea mai mare dimensiune
– T2 – tumora limitată la pancreas, mai mare de 2 cm, în cea mai mare dimensiune
– T3 – extinderea tumorii dincolo de pancreas (de exemplu, duoden, canal biliar, vena porta sau vena mezenterică superioară), dar care nu implică axul celiac sau artera mezenterică superioară
– T4 – tumora implica axul celiac sau arterele mezenterice superioare,
Ganglioni limfatici regionali (N)
– NX – ganglionil- limfatici regionali  nu pot fi evaluati
– N0 – nu exista metastaze ganglionare  limfatice regionale
– N1 – metastaze ganglionare  limfatice regionale
metastaze la distanță (M)
– MX – Metastaze la distanta nu pot fi evaluate
– M0 – Fără metastaze la distanță
– M1 – metastaze la distanta
Gruparea pe Stadii:
-Stadiul 0 – Tis, N0, M0
-Stadiul IA – T1, N0, M0
-Stadiul IB – T2, N0, M0
-Stadiul IIA – T3, N0, M0
-Stadiul IIB – T1-3, N1, M0
-Satadiul III- T4, oricare N, M0
-Stadiul IV – Orice T, orice N, M1
Stadializarea clinică (radiologică ) a cancerului pancreatic
Stadiul I: Boala rezecabilă (T1-3, cazuri selectate de T4a, Nx, Mo)
-Nu există semne de extensie a tumorii la axul celiac sau artera mezenterică superioară
-Confluenţă vena portă -vena mezenterică superioară evidentă
-Nu există boală extrapancreatică
Stadiul II: Boala local avansată (T1-4, Nx-1, Mo)
-invazia arterială (axul celiac sau artera mezenterică superioară) sau
-ocluzia venoasă (vena portă, vena mezenterică superioară)
-nu există boală extrapancreatică
Stadiul III: Boala metastatică (T1-4, Nx-1, M1) la ficat, peritoneu şi rar la plămân
La prezentarea inițială, doar 20% dintre pacienți prezintă boală stadiul I, 40% prezinta boala avansata local, iar 40% se prezintă cu metastaze in  ganglionii sau sedii la distanta.
Pana in prezent, studiile arată că EUS este 70-80% corecta pentru stadializarea carcinomului pancreatic. EUS pare a evalua mai bine implicarea  venei porte/ venei mezenterice superioare.
NCCN recomanda angiografia tomografica computerizata multi-detector(MDCT), ca modalitate preferată de imagistica pancreatica dedicata. Această tehnică este deosebit de buna pentru evaluarea implicării arteriale majore sau metastazelor la distanță.
EUS este mai bună decât scanarea CT pentru detectarea ganglionilor limfatici anormali din jurul pancreasului si axului celiac. Mai mult decât atât, prin adăugarea aspiratiei cu ac fin ghidata EUS, poate ajuta la documentarea citologica a bolii metastatice in ganglionii limfatici sugestivi.
Laparoscopia de stadializare preoperatorie
Unele centre sustin efectuarea laparoscopiei de stadializare înainte de a proceda la tentativă de rezecție. Scopul laparoscopiei de stadializare este de a evita supunerea pacienților cu metastaze hepatice sau peritoneale la intervenții chirurgicale inutile.
Unii chirurgi sustin utilizarea laparoscopiei de stadializare de rutina la toti pacientii cu cancer pancreatic. Argumentul lor este că până la 20% din tentativele de rezecții pancreatice pot fi prevenite din cauza rezultatelor laparoscopice.
Se recomanda o abordare selectivă pentru laparoscopia de stadializare, care recomandă utilizarea acesteia la pacienții cu oricare dintre următoarele indicații:
– CA 19-9  > 150 U / ml
– ascită de volum redus
– tumorile in corpul pancreasului
– tumori rezecabile la limita,
– dimensiunea tumorii > 3 cm
-limfadenopatie la nivelul canalului biliar comun
Un alt argument pentru laparoscopia selectivă față de laparoscopie de stadializare de rutină este faptul că, în multe cazuri în care tumora este considerata inoperabila, laparoscopia nu ar fi demonstrat invazia vasculară sau invazia retroperitoneala, care duce în final la nerezecabilitate tumorii.
Algoritmul de evaluare
Cei mai mulți pacienți suspectați de a avea carcinom pancreatic sunt initial studiati cu ecografie abdominală transcutanată și/sau scanare CT spiral. Dacă pacienții au evident boala metastatica hepatica pe baza rezultatelor inițiale TUS sau CT, vor fi supusi unei biopsii ghidate CT sau TUS a uneia dintre metastazele hepatice și apoi se trece la terapia paliativă.
Pacienții cu o masă pancreatica sugerata sau definită observata la scanarea CT abdominala sau TUS sau cei care sunt considerati a avea cancer pancreatic, dar nu au o masa pancreatica evidenta au nevoie de studii imagistice definitive. Acest lucru se poate realiza folosind scanare CT multidetector cu un contrast cu fază dublă și/sau prin utilizarea altor proceduri, cum ar fi EUS.
In cazul în care EUS de înaltă calitate și aspiratia cu ac fin ghidata EUS sunt disponibile imediat, EUS joacă un rol central în diagnosticul definitiv și stadializarea pacienților cu carcinom pancreatic.
Dacă se observă o masă pancreatica pe imaginile EUS, aspiratie cu ac fin ghidata EUS este efectuata pentru a confirma boala citologic. În același timp, boala este stadializata folosind EUS pentru a determina potențialul rezecabilitãtii. Pacienții care se considera a avea tumori rezecabile pe baza constatărilor EUS se trimit direct la intervenție operatorie.
În cazul în care tumorile sunt considerate inoperabile pe baza constatărilor EUS și în cazul în care pacienții au icter obstructiv, ei trec direct la plasarea de stent terapeutic cu ERCP in timp ce sunt sub aceeași sedare endoscopică. Cei mai mulți pacienți sunt supuși apoi scanarii CT multidetector pentru a finaliza stadializarea preoperatorie daca scanarea initiala CT nu a fost de cea mai înaltă calitate.
RMN-ul, MRCP si scanarea PET sunt rareori folosite în algoritmul de evaluare, cu excepția cazului în care alte proceduri sunt încă nondiagnostice la un pacient cu o mare suspiciune de cancer pancreatic sau dacă anatomia gastrică modificata se opune examenul ultrasonografic endoscopic.
Pacienții cu boală inoperabilă le sunt oferite chimioterapie pentru boala lor. În instituțiile fără EUS și capacități de aspirație cu ac fin ghidata EUS, scanarea CT spiral cu aspiratie pancreatica cu ac fin ghidata CT sau biopsie joaca rolul central în evaluare.
TUS abdominala poate fi de asemenea utilizata ca un studiu diagnostic initial, in special la pacientul icteric. Cu toate acestea, această abordare rar elimină scanarea CT abdominala sau EUS la pacienții la care boala este o posibilitate.
ERCP este, de asemenea, utilizata în mod frecvent pentru evaluarea pacienților cu icter sau la pacienții cu posibile mase pancreatice bazat pe rezultatele imagisticii în cazul în care nu este disponibil EUS.
TRATAMENT
Considerații de abordare
Există un consens că intervenția chirurgicală este principalul mod de tratament pentru cancerul pancreatic. Cu toate acestea, există un rol important pentru chimioterapie și/sau radioterapie in situatie  adjuvanta sau neoadjuvanta, cât și în tratamentul pacienților cu boala inoperabila.
De obicei, boala extrapancreatica se opune rezectiei curative, iar tratamentul chirurgical poate fi paliativ cel mai bun caz.
Din punct de vedere istoric, implicarea vasculară a fost considerată o contraindicație pentru cura chirurgicala. Cu toate acestea, invazia venei mezenterice superioare sau a venei porte nu mai este o contraindicație absolută. Aceste vene pot fi rezecate partial. In plus, o reconstrucție completă este posibila, mai ales cu ajutorul venelor native ca înlocuire(jugulară internă, vena mare safena sau splenică).
Cu toate acestea, invazia arterelor mezenterice superioare, celiaca, hepatice prezintă în continuare o barieră în calea rezectiei. Nu existã dovezi că o reconstrucție vasculară, care permite o tentativă de rezecție chirurgicală, îmbunătățește sau contribuie la supraviețuire.
Opțiunile de rezecție curativă includ pancreaticoduodenectomie; pancreatectomie totală; și pancreatectomie distală. Fiecare procedură este asociată cu propriul set de complicații perioperatorii și riscuri.
Selectarea pacienților pentru o intervenție chirurgicală ar trebui să se bazeze pe probabilitatea de vindecare așa cum este determinat de marginile de rezecție. Alți factori includ comorbidități, performanța generală și vârsta.
Societatea Europeana de Oncologie Medicala (ESMO) recomanda ca rezectia chirurgicala completa este singurul tratament curativ potential disponibil; cu toate acestea, supraviețuirea generala la 5 ani este de numai 10-20%, iar supravietuirea pe termen lung la pacientii cu boala ganglionara pozitiva este rară. Recomandările ESMO includ următoarele:
– Tratamentul optim simptomatic are un rol principal in gestionarea bolii metastatice; pacientii pot necesita stenting sau interventii chirurgicale de by-pass pentru icter obstructiv sau obstrucția gastrică
– Rolul chimioterapiei este limitat
– Gemcitabina a fost asociata cu un beneficiu de supraviețuire mic comparativ cu 5-fluorouracil in bolus
La pacienții cu cancer pancreatic local avansat inoperabil, ablația locală a fost explorata ca opțiune de tratament. O revizuire sistematică a concluzionat că următoarele strategii par să fie fezabile și în condiții de siguranță:
– Ablatia prin radiofrecventa (RFA)
– electroporare ireversibla
– radioterapie stereotactica corporeala (SBRT)
– ultrasunete de mare intensitate concentrate(HIFU)
– Iod-125
– Iod-125-criochirurgie
– Terapia fotodinamică
– ablația cu microunde
Multe dintre aceste tehnici ablative ofera ameliorarea durerii si imbunatatirea supravietuirii. De exemplu, a fost raportată supraviețuirea mediană de până la 25,6 luni cu RFA si 24.0 luni cu SBRT. Rezultate promițătoare de calitate a vieții au fost raportate pentru SBRT.
Indicaţie terapeutică
Majoritatea pacienţilor cu cancer pancreatic au boală local avansată sau boală metastatică. Numai 5-20% din pacienţi au boală rezecabilă.
Evaluarea diagnostică recomandată pentru un pacient cu cancer de cap de pancreas se bazează pe trei principii:
1. Laparotomia trebuie să fie terapeutică şi nu diagnostică.
Dacă tumora primară nu poate fi rezecată complet (pancreaticoduodenectomie) nu există nici un avantaj de supravieţuire pentru pacient. În contrast cu cancerul colonic sau gastric nu există nici un avantaj pentru rezecţia paliativă (cu margini pozitive) a cancerului pancreatic.
Numai 30-60% din pacienţii operaţi au fost rezecaţi complet.
2. Rezecabilitatea trebuie determinată preoperator.
Există o concepţie greşită în cancerul pancreatic, ca rezecabilitatea este determinată cel mai bine intraoperator.
Supravieţuirea medie a pacienţilor laparotomizaţi a fost de 6 luni, de aceea este necesară o evaluare preoperatorie completă prin C.T abdominala, angiografie şi laparoscopie. Dacă una din aceste proceduri indică invazia vaselor mezenterice sau diseminare locală sau regională, rata rezecabilităţii este de 5%, în timp ce dacă toate sunt negative rata rezecabilităţii este de 78%.
Criteriile C.T. de rezecabilitate sunt:
a) Absenţa bolii extrapancreatice
b) O confluenţă evidentă a venei porte cu vena mezenterică superioară.
c) Să nu existe extensia tumorii la axul celiac sau artera mezenterică superioară.
3. Laparotomia paliativă trebuie evitată când este posibil.
La pacienţii cu boală local avansată sau metastatică operaţia paliativă este necesară rar.
La pacienţii la care supravieţuirea se aşteaptă să fie mai mică de 6 luni, cu boală rapid progresivă, cu metastaze hepatice, ascită, se recomandă plasarea de „stenturi” (limitatoare extensibile pe cale endoscopică) care menţin permeabilitatea căilor biliare.
La pacienţii cu stare generală bună, cu boală local avansată nonmetastatică se recomandă deviaţia biliară operatorie.
I. Boala localizată rezecabilă
Se recomandă rezecţia pancreatico-duodenală (procedeul Whipple) sau modificarea Shiu a acesteia. Se rezecă în bloc porţiunea distală a stomacului, duodenului, prima porţiune a jejunului, capul şi o parte a corpului pancreatic. Calea biliară se anastomozează terminolateral cu jejunul restant, iar restul pancreasul se anastomozează cu jejunul restant, gastrojejunostomie şi vagotomie.
La Pacienții cu tumori care sunt în mod clar rezecabile și care nu au caracteristici de risc crescut, nu se recomanda terapia neoadjuvantă (este recomandată doar în studii clinice). Pentru pacienții cu caracteristici de risc ridicat (CA 19-9 foarte mult crescut, tumori primare mari, ganglionii limfatici regionali mari, pierderea excesiva in greutate, durere extremă), chimioterapia neoadjuvantă poate fi luata în considerare, ceea ce necesită o confirmare bioptica de adenocarcinom. Regimuri neoadjuvante acceptabile includ FOLFIRINOX sau gemcitabină + paclitaxel-albumină.
Chimioradioterapia ulterioară este uneori inclusă. Cele mai multe instituții membre NCCN preferă terapia neoadjuvantă la un centru cu volum mare.
Recomandarile de tratament adjuvant dupa rezectia chirurgicala includ:
1-Chimioterapie singura
                Gemcitabina (categoria 1) sau
                5-FU / leucovorin bolus(categoria 1) sau
                Perfuzie continuă de 5-FU sau
                Capecitabină (categoria 2B)
2- chimioradioterapie cu 5FU inainte si dupa la anumite cazuri selectate. Doza totală de iradiere este de 45-46 Gy în fracţiuni zilnice de 1,8-2 Gy.  5 Fluorouracilul se administrează 500 mg/m2/zi x 3 zile i.v. 1 cură la 4 săptămâni pe perioada iradierii şi apoi săptămânal 500 mg/m2/z timp de 6 luni.
Tratamentul adjuvant trebuie administrat pacienților care nu au primit chimioterapie neoadjuvantă și care au recuperat dupa tramentul chirurgical în mod adecvat; tratamentul trebuie initiat in primele 12 săptămâni. În cazul în care chimioterapia sistemică precede chimoradioterapia, restadializarea cu imagistică trebuie efectuată dupa fiecare modalitate terapeutica.
Pacienții care au primit chimioterapie sau chemoradioterapie neoadjuvantă pot fi candidati pentru chimioterapie suplimentara dupa rezectia chirurgicala si revizuire multidisciplinara. Opțiunile de terapie adjuvanta depind de răspunsul la terapia neoadjuvantă și alte considerații clinice.
II. Boala localizată inoperabilă
Se recomandă by-pass biliar chirurgical (colecistojejunostomie sau coledocojejunostomie). Rata mortalităţii este de 20% iar supravieţuirea medie este de 20%.
Icterul poate fi ameliorat prin plasarea endoscopică de tuburi limitatoare (stenturi) cu reducerea mortalităţii la 1-2% şi a duratei de spitalizare. Nu există diferenţe de supravieţuire între pacienţii operaţi şi cei trataţi endoscopic cu tuburi limitatoare (stenturi).
a) După rezolvarea obstrucţiei biliare se recomandă radioterapie locală 45-54 Gy asociată cu chimioterapie cu 5 FU sau Gemcitabina. Doza totală de iradiere este de 45-54 Gy în fracţiuni zilnice de 1,8-2 Gy.
b) Radioterapia intraoperatorie sau inplantarea de surse radioactive in tumora este o altă modalitate terapeutică care creşte supravieţuirea medie şi ameliorează durerea la 50-90% din pacienţi.
La pacientii cu status bun de performanta se recomanda:
• Chimoterapie
-trial clinic preferat
-FOLFIRINOX
-Gemcitabine
-Gemcitabine + albumin-bound paclitaxel
-Alte combinatii de chimioterapie pe baza de  gemcitabine
-Capecitabine(categoria 2B)
-infuzie continua de 5-FU (category 2B)
-Fluoropyrimidine + oxaliplatin (category 2B)
• Chimioradioterapie la pacienti selectati(boala local avansata fara  metastase), preferabil dupa o cura adecvata de chimioterapie
La pacientii cu status prost de performanta se recomanda:
-gemcitabine
-terapie de sustinere
FOLFIRINOX ar trebui să fie limitata la cei cu ECOG 0-1. Gemcitabină + paclitaxel-albumină este rezonabila pentru pacienții cu SPK ≥70. Recomandările pentru FOLFIRINOX și gemcitabină + albumină
legata de paclitaxel la pacienții cu boală avansată local se bazează pe extrapolările studiilor randomizate la pacienți cu boală metastatică.
Chimioradioterapia ar trebui să fie rezervata pentru pacienții care nu dezvolta boala metastatica în timp ce primesc chimioterapie sistemică. Pe baza datelor preliminare din studiul LAP-07, nu există nici un beneficiu de supraviețuire clar cu adăugarea de chimioradioterapie convenționala dupa monoterapie cu  gemcitabina. Chimioradioterapia poate îmbunătăți controlul local și întârzia necesitatea reluarii terapiei.
III. Boala avansată metastatică
La pacienţii cu status de performanţă bun se recomandă chimioterapie:
Preferat
-Studiu clinic sau
-FOLFIRINOX ( categorie 1) sau
-Gemcitabină + albumină-paclitaxel (categoria 1)
Alte optiuni
-Gemcitabină + erlotinib (categoria 1) sau
-polichimioterapie pe baza de Gemcitabina sau
-Gemcitabine (categoria 1) sau
-Capecitabine sau infuzie continua cu  5-FU (categoria 2B) sau
-fluoropirimidina + oxaliplatin (categoria 2B)
La pacienţii cu status de performanţă prost se recomandă:
-gemcitabine sau
-terapie de sustinere
La pacienţii cu boală metastatică extinsă, durere severă, stare de debilitate marcată, chimioterapia este mai puţin indicată, efectele toxice ale chimioterapiei determinând complicaţii adiţionale.
Modalitati terapeutice
Tratamentul chirurgical
Pancreaticoduodenectomia (Procedura Whipple)
Pacientii care vor beneficia de această procedură au o tumoră situată în capul pancreasului sau in regiunea periampulara. Procedura Whipple nu este abordarea chirurgicala stricta pentru tumorile de cap pancreatic. Tumorile pancreatice ductale, colangiocarcinom(cancerul canalului biliar) și tumorile duodenale vor necesita tot această rezectie. Operația implică în mod tradițional următoarele: îndepărtarea capului pancreatic, duodenului, vezicii biliare, antrul gastric, cu drenaj chirurgical al canalului pancreatic distal și sistemului biliar, realizată de obicei prin anastomoză la jejun. Motivul principal pentru îndepărtarea acestor structuri intraabdominale este că toate acestea împărtășesc o sursă de sânge comun.
Pancreaticoduodenectomia s-a dovedit a avea o rată globală de mortalitate de 6,6%. Multe forme de morbiditate sunt asociate cu operația. Una dintre acestea este evacuarea gastrică întârziată. Aceasta apare la aproximativ 25% dintre pacienți. Această condiție poate necesita decompresie nazogastrică și va duce la o spitalizare mai lunga. Alte morbidități includ scurgeri anastomotice pancreatice. Acest lucru poate fi tratat cu drenaj adecvat. Abcesele postoperatorii nu sunt mai puțin frecvente.
Societatea Europeana de Oncologie Medicala include urmatoarele recomandari de tratament:
– rezectia chirurgicala completa este singurul tratament curativ potential disponibil. Cu toate acestea, supraviețuirea generala la 5 ani este de numai 10-20%; supraviețuirea pe termen lung in tumorile cu ganglioni pozitivi este rara.
– Tratamentul simptomatic optim are un rol important in gestionarea bolii metastatice; acești pacienți pot necesita stenting sau interventii chirurgicale de by-pass pentru icter obstructiv sau obstrucție gastrică.
– Rolul chimioterapiei este limitat; gemcitabina a fost asociata cu un beneficiu de supraviețuire mic comparativ cu 5-fluorouracil in bolus.
Pancreatectomia distală
Această procedură are o rată a mortalității mai mică decât procedura standard Whipple, de 3,5%, dar utilizarea sa în rezecția curativă rămâne limitată. În esență, o pancreatectomie distală poate fi o procedură eficientă pentru tumorile localizate in corpul si coada pancreasului. Din nefericire, masele tumorale situate în această zonă se prezintă mai târziu decât tumorile periampulare și au o rată mai mare de nerezecabilitate.
Procedura implică izolarea porțiunii distale a pancreasului care conține tumora, urmata de rezectia acelui segment, cu sutura canalului pancreatic distal. Principalele complicatii pentru pancreatectomia distala implica scurgeri din bontul pancreatic, hemoragie si insuficienta endocrină. Încă o dată, cel mai bun tratament pentru scurgerea pancreatica este drenajul adecvat.
Pancreatectomia totală
Cu toate că acest procedeu este efectuat cel mai frecvent și are cea mai mare rată a mortalității asociate (8,3%), ar putea fi încă un instrument valoros în cura chirurgicală a cancerului de pancreas.
Indicația pentru utilizarea pancreatectomiei totale este în tumorile care implică gâtul pancreasului. Acești pacienți in mod evident se complica cu diabet zaharat insulino-dependent. În unele cazuri, diabetul poate fi greu de controlat. In ciuda acestui fapt, morbiditatea unei pancreatectomii totale este comparabilă cu cea a unei proceduri Whipple.
Chimioterapia
La pacienții cu boala metastatica, combinatia de gemcitabina si erlotinib a condus la o supraviețuire semnificativ mai mare si supravietuirea la 1 an mai mare decât prin utilizarea gemcitabinei in monoterapie. Acest lucru a condus FDA la aprobarea erlotinib pentru utilizare in asociere cu gemcitabina in cancerul pancreatic avansat, inoperabil. Recomandarea ca această combinație ar trebui să constituie în prezent terapia standard pentru boala metastatica sau boala local avansat inoperabil este prematură și problematică. Îmbunătățirile aduse în ratele de răspuns observate, deși semnificative, nu au fost mari.
Asocierea trebuie folosita cu grijă considerabilă, iar utilizarea gemcitabinei în monoterapie ar trebui să fie considerata în continuare ca un tratament adecvat pentru pacientii cu boala metastatica. Gemcitabina în monoterapie ar trebui să fie, de asemenea, considerata ca fiind un tratament adecvat pentru pacienții cu boală inoperabilă; nu există nici un beneficiu semnificativ semnificativ obținut prin adăugarea radioterapiei în această situație. Un astfel de adaos crește pur și simplu toxicitatea.
In comparatie cu gemcitabina in monoterapie, tratamentul cu asocierea gemcitabine-capecitabina a produs o rată semnificativ mai mare de raspunsuri obiective (12,4% față de 19,1%, respectiv) si supravietuire fara progresia bolii si a fost asociata cu o tendinta de ameliorare a supravietuirii globale. Rezultatele unui studiu de faza III a aratat că adăugarea de nab-paclitaxel la gemcitabină imbunatateste semnificativ supravietuirea globala la pacientii cu cancer pancreatic metastatic, comparativ cu gemcitabina in monoterapie. Supraviețuirea generala a fost cu aproximativ 2 luni mai mare la pacienții tratați cu terapie combinată (8,5 vs 6,7 luni). Ratele de supravietuire la 1 si 2 ani au fost, de asemenea, mai mari in grupul cu tratament combinat (35% față de 22% și 9% fata de 4%, respectiv).
Rezultatele unui studiu european de faza III (ACCORD / Prodige), care a comparat regimul FOLFIRINOX  (leucovorin plus 5-lfuorouracil, plus oxaliplatin plus irinotecan) cu gemcitabină au fost raportate în mai 2011. Supraviețuirea medie pe brațul cu FOLFIRINOX a fost de 11,1 luni, comparativ cu 6,8 luni pe brațul cu gemcitabină.  Incidența evenimentelor adverse și a neutropeniei febrile a fost semnificativ mai mare pe brațul FOLFIRINOX, în ciuda faptului că numai pacienții cu status de performanță ECOG  0-1 au fost inclusi în acest studiu.
NCCN recomanda FOLFIRINOX ca tratament de prima linie de preferat pentru pacienții cu boală metastatica sau local avansat inoperabila cu status de performanță bun.
Paclitaxel legat de albumina a fost aprobat de FDA in septembrie 2013, pentru cancerul pancreatic metastatic. Regimul de tratament include paclitaxel legat de albumina 125 mg/m2, plus gemcitabină 1000 mg/m2 IV timp de 30-40 min, în zilele 1, 8, și 15 a fiecărui ciclu de 28 de zile. NCCN recomandă combinația ca tratament de prima linie, de preferat pentru pacienții cu boală metastatica sau local avansata inoperabila cu status de performanță bun. Acest regim poate fi considerat în loc de FOLFIRINOX la pacienții cu probabilitate mica de a tolera toxicitatea asociata cu FOLIRINOX.
Pentru pacienții cu boala inoperabila metastatica sau local avansata, care au status de performanță prost, NCCN recomandă Gemcitabina în monoterapie.
Capecitabină în monoterapie sau capecitabină plus erlotinib poate oferi a doua linie de terapie la pacientii refractari la gemcitabină. Nu există nici un avantaj pentru a administra gemcitabină în orice doză sau timp de perfuzare, altul decât 1000 mg / m2, timp de 30 de minute intravenos.
Combinații de gemcitabină cu cisplatină, oxaliplatină, irinotecan sau docetaxel folosite în studii clinice de faza III, nu au aratat beneficii superioare fata gemcitabina in monoterapie.
O nouă formă încapsulată de irinotecan liposomal într-un nanolipozom (Onivyde) a fost aprobat de FDA in octombrie 2015 pentru pacientii cu cancer pancreatic avansat, care au fost anterior tratati cu chimioterapie pe bază de gemcitabină. Irinotecan liposomal este indicat pentru utilizare în asociere cu fluorouracil si leucovorin.
Aprobarea irinotecanului lipozomal s-a bazat pe un studiu randomizat, care a fost efectuat la 417 pacienți cu adenocarcinom pancreatic metastatic care a progresat dupa tratamentul cu gemcitabina in monoterapie sau în asociere cu alți agenți. Regimul utilizat în cadrul studiului a fost o combinație de irinotecan lipozomal (70 mg / m² IV, perfuzat timp de 90 min ), administrat înainte de fluorouracil (2400 mg/m infuzat timp de 46 h) și leucovorin racemic(400 mg/m2 infuzat timp de 30 min) la fiecare 2 săptămâni.
Terapia adjuvanta
Mai multe studii au sugerat posibilitatea ca chimioterapia, cu sau fără radioterapie, ar îmbunătăți semnificativ supraviețuirea mediana dupa rezectia chirurgicala a boli operabile. Aceste studii nu au fost definitive și nu au fost larg acceptate ca o justificare pentru a oferi aceasta modalitate de tratament adjuvant.
Cu toate acestea, un studiu de mare, retrospectiv a sprijinit utilizarea chimioradioterapiei adjuvant. Yang și colab a analizat un registru de 2.877 de pacienti care au suferit o rezecție chirurgicală cu scop curativ pentru adenocarcinom pancreatic; aproximativ jumatate nu au primit nici un tratament adjuvant, iar aproximativ un sfert au primit chimioradioterapie postoperatorie. Un beneficiu semnificativ de supravietuire a fost gasit pentru pacientii care au primit chimioradioterapie. Un studiu efectuat de Neuhaus și colab la 368 pacienți cu cancer pancreatic rezecat a constatat ca gemcitabine adjuvant prelungește perioada de supraviețuire în comparație cu intervenția chirurgicală singura.  Ratele de supravietuire la 3 ani au fost 36,5% și 19,5% pentru chirurgie plus gemcitabină și respectiv chirurgie. Rata de supraviețuire la 5 ani au fost de 21% și 9% pentru chirurgie plus gemcitabină și respectiv chirurgie.
Terapia adjuvantă cu gemcitabină este acum acceptata ca tratament standard pentru cancerul pancreatic chirurgical rezecat.
Chimioterapie adjuvantă postoperator cu agentul oral S-1 (Taiho Pharmaceutical) a crescut semnificativ supravietuirea globala in comparatie cu gemcitabina intr-un studiu randomizat la 385 de pacienti japonezi cu cancer pancreatic stadiul I-III. Rata de supravietuire la 2 ani pentru S-1 a fost de 70%, comparativ cu 53% pentru gemcitabina, iar ratele de supravietuire fara recidiva la 2 ani pentru S-1 și gemcitabină au fost 49% și respectiv 29%.
Terapia neoadjuvantă
Nici o formă de terapie neoadjuvantă în carcinomul pancreatic nu ar trebui să fie considerată ca o formă standard de terapie; acest lucru rămâne un domeniu de studiu clinic. NCCN considera ca exista date insuficiente care sa recomande terapie neoadjuvanta in afara studiilor clinice.
Într-un studiu retrospectiv la 49 de pacienti cu boala stadiul III avansat local care au fost initial inoperabili, au fost reversati la operabilitate prin chimioterapie, iar ulterior, au suferit rezectia chirurgicala; chimioterapia preoperatorie prelungita a fost asociata cu supravietuire globala excelenta si rate ridicate de boala ganglionara negativa.
Scheme de chimioterapie
Monochimioterapie
Opțiunile de monoterapie acceptabile pentru pacienții cu status performanță proasta  includ:
Gemcitabina in doza de 1000 mg / m2 timp de 30 de minute, pe săptămână timp de 3 săptămâni la fiecare 28 de zile (categoria 1).
Doză in rata fixa de gemcitabină (10 mg / m2 / min) poate înlocui standardul de gemcitabine in perfuzie
Capecitabină sau perfuzie continua cu 5-FU (categoria 2B)
1. Gemcitabina 1000 mg/m2 IV in 30 minute, zilele 1, 8, 15, in 250  ml SF in 30 min
Repeta la  la 28 de zile(categoria I) , maxim 12 cicluri
2. Capecitabina 1250 mg po x 2/zi, zilele 1- 14 zile
    Repeta in ziua 21 (categoria IIIB), maxim 12 cicluri
Combinatii de chimioterapie
1. Gemcitabina 1000 mg/m2 IV in 30 minute, zilele 1, 8, 15, in 250  ml SF in 30 min
     Erlotinib 100mg/zi po, zilnic
     Se repeta la 28 de zile(categoria I)
2. Gemcitabina 1000 mg/m2 IV in 30 minute, zilele 1, 8, 15, in 250  ml SF in 30 min
    Paclitaxel-Nab 125 mg/m2 in ziua 1,8 si 15 IV in 30 min
      Repeta la 28 de zile , maxim 12 cicluri(categoria 1)
2. FOLFIRINOX
Irinotecan 165 mg/m2,IV/zi, ziua 1, in 500 ml G5% in 1,5 h
Oxalipaltin 85mg/m2, IV ziua 1 in 500 ml G 5% in 2 h
Leucovorin 200mg/m2 IV ziua 1 in G 5% in 2 h
5 FU 2400mg/m2 IV in perfuzie continua, ziua 1,2
Repeta la 14 zile maxim 12 cicluri (categoria I)
3Gemcitabina 1000 mg/m2 IV in 30 minute, zilele 1, 8, 15, in 250  ml SF in 30 min(categoria I)
     Capecitabina 830mg/m 2 x 2 /zi, zilele 1-21
       Repeta la 28 de zile, pana la progresia bolii sau toxicitate intolerabila
4. la pacientii cu  cancer ereditar care implica mutatiile de reparare ADN
Gemcitabina 1000mg/m2 IV ziua 1 si 8 in 30 minute
Cisplatin 25 mg/m2 ziua 1 si 8 in 30 minute
Se repeta la 21 de zile 8 cicluri sau pina la progresia bolii
A doua linie de chimioterapie poate consta din:
-5-FU + leucovorin + irinotecan lipozomal (categoria 1) (Pentru boala metastatică anterior tratata cu gemcitabine)
1. irinotecan lipozomal 70 mg / m² IV, perfuzat timp de 90 min,
fluorouracil  2400 mg/m infuzat timp de 46 h și
leucovorin  200 mg/m2 infuzat timp de 30 min
Repeta la 14 zile.
2-Gemcitabina pentru cei tratati anterior cu terapie pe bază de fluoropirimidină
3fluoropirimidină pentru cei tratati anterior cu terapie bazata pe gemcitabină
Radioterapia
Principii generale:
– Pacienții cu cancer pancreatic sunt cel mai bine gestionati de către o echipă multidisciplinară.
– Recomandările pentru RT pentru astfel de pacienți sunt realizate în mod tipic bazate pe cinci scenarii clinice: 1) neoadjuvant/rezecabilă; 2) rezecabilă la limită; 3) local avansata/inoperabil; 4) adjuvant/rezecabilă; și 5) paleativ.
-Dacă pacienții prezintă obstrucție biliară (icter/ cresteri ale bilirubinei directe), stenturi din plastic sau metal trebuie să fie plasate înainte de inițierea Radioterapiei. Un dren de scurgere percutan poate fi, de asemenea, utilizat în cazul în care plasarea de stent ERCP nu are succes.
– Rolul evaluării laparoscopice înainte de chimioradioterapie este controversat, cu toate ca este standard la unele instituții.
– In mod ideal, pacienții trebuie tratați in studii clinice atunci când sunt disponibile. Radioterapia este administrata de obicei concomitent cu chimioterapia, cu excepția situatiei paliative.
Recomandări standard:
Notă: Nu se cunoaște dacă un regim este în mod necesar mai eficient decât altul; prin urmare, acestea sunt date ca exemple de regimuri terapeutice comun utilizate. Cu toate acestea, alte regimuri bazate pe principii similare sunt acceptabile.
  1. Radioterapie Neoadjuvanta pentru tumora rezecabilă/ sau borderline rezecabilă:
– Nicio schema de tratament standard, nu există în prezent in scop neoadjuvant pentru tumori rezecabile sau resecabile la limită.  Terapia neoadjuvantă pentru pacienții cu tumori rezecabile ar trebui sa fie in mod ideal efectuata într-un studiu clinic. În general, se utilizeaza paradigme similare pentru boala local avansata local inoperabila.
– Chimioradioterapie upfront(CI-5-FU sau pe bază de capecitabină)
– Chimioradioterapie upfront(pe bază de gemcitabine)
– Chimioterapie de inducție (2-6 cicluri), urmata chimioradioterapie bazata pe gemcitabine sau 5FU.
– In mod ideal, rezecția chirurgicală ar trebui să fie încercata la 4-8 săptămâni după chimioradioterapie. Chirurgia poate fi efectuată la > 8 săptămâni dupa chimioradioterpie; cu toate acestea, fibroza indusă de radiații poate eventual să faca o intervenție chirurgicală mai dificilă.
  1. Radioterapie definitiva in tumora inoperabilă /avansat local (non-metastatic):
 -Chimioterapie de inducție urmată de chiemioradioterapie pe baza de gemcitabine sau 5-FU.
– Chmioradioterapie upfront(CI-5-FU sau pe bază de capecitabină) la anumiti pacienti
– Chmioradioterapie upfront(pe bază de gemcitabine) la pacienti selectati
• Opțiunile includ:
   – RT 45-54 Gy în fracțiuni de 1,8-2,5 Gy (doze mai mari de 54 Gy pot fi luate în considerare, dacă este  clinic adecvat) sau
   -36 Gy în fracții de 2,4  Gy.
• In urma chimioradioterapiei, este uneori folosita chimioterapie de întreținere suplimentară, mai ales în cazul în care tumorile sunt încă inoperabile.
• În cazurile în care 1) este foarte puțin probabil ca pacienții vor deveni rezecabil (înconjurarea tumorala completă a arterelor mezenterice superioare/celiacă); 2) există metastaze suspecte; și 3) pacienții pot să nu tolereze chimioradioterapia, se poate începe cu chimioterapie (2-6 cicluri), urmata de chimioradioterapie definitivă în cazul în care nu există nici o dovada de progresie a metastazelor.
• Dacă pacienții prezintă durere insuficient controlata sau simptome obstructive locale, poate fi preferabil să se înceapă cu chimioradioterapie initial.
• Nu s-a stabilit doza totală standard sau doza pentru fiecare fracție pentru SBRT; De aceea, ar trebui să fie, de preferință, utilizata ca parte a unui trial clinic.
Radioterapie Adjuvanta:
• Opțiunile de tratament dupa pancreaticoduodenectomie sau pancreatectomie distală includ:
– Gemcitabina sau CI 5-FU (1 ciclu), urmat de CI 5-FU/Radioterapie urmată de tratament de mentinere cu  gemcitabină  sau CI 5-FU.
-Gemcitabina sau 5-FU / leucovorin in bolus sau infuzie continua(CI) de 5-FU.
-Gemcitabina sau 5-FU/leucovorin in bolus pentru 2-6 cicluri urmate de chimioradioterapie pe baza de fluoropirimidine (CI 5-FU sau capecitabină).
Doza de radioterapie este de 45-46 Gy în fracțiuni de 1,8-2 Gy la patul tumoral și ganglionii limfatici adiacenti, urmat de încă 5-9 Gy la patul tumoral și anastomoze, dacă este clinic adecvat.
Radioterapie paliativa:
– RT singură la tumora primara( 25-36 Gy în fracțiuni de 2.4-5 Gy) este rezonabilă pentru pacienții cu boala metastatica care necesită paliatie locala pentru obstrucție, durere sau sângerare.
-RT paliativa poate fi, de asemenea, luata în considerare pentru pacienții care sunt în vârstă și/sau nu sunt candidati pentru terapia definitiva din cauza comorbidităților.
-Sediile metastatice care provoacă durere pot primi de asemenea RT paliativa.
Terapie paliativa
Durere
Pacienții care nu sunt supuși rezectiei pentru cancer pancreatic trebuie sa primeasca terapie concentrata pe paliatia simptomele lor majore. Ameliorarea durerii este esențială la acești pacienți. Analgezice narcotice ar trebui să fie utilizate precoce și în doze adecvate. Combinarea analgezice narcotice cu antidepresive triciclice sau antiemetice pot potența uneori efectele lor analgezice. La unii pacienți, narcoticele sunt insuficiente și trebuie să fie luate în considerare și alte abordări.
Neuroliza ganglionului celiac poate oferi ameliorarea durerii semnificative, pe termen lung la pacienții cu dureri abdominale refractare. Acest lucru se poate realiza transtoracic sau transabdominal prin  radiologie sau anesteziologie invaziva, transgastric folosind injecție cu ac fin ghidat EUS sau intraoperator atunci când se evaluează potențialul pacientului pentru rezectie.
Radioterapia pentru cancer pancreatic poate ameliora durerea, dar nu afectează supraviețuirea pacientului.
Unii pacienți pot avea dureri prin obstrucția căilor biliare sau pancreatice, mai ales în cazul în care durerea se agraveaza in mod semnificativ dupa masa. Acești pacienți pot beneficia de decompresie endoscopică cu stenturi.
Icter
Icterul obstructiv necesita paliatie în cazul în care pacientul are prurit sau durere in hipocondrul drept sau a dezvoltat colangită. Anorexia unor pacienti, de asemenea, pare să se îmbunătățească după ameliorarea obstrucției biliare.
Obstructia biliara produsa de cancerul pancreatic este de obicei cel mai bine atenuată prin plasarea endoscopică de stenturi din plastic sau metal. Cele mai scumpe si permanente sunt stenturile metalice care par sa aiba o perioadă mai lungă de permeabilitate și sunt de preferat la pacienții cu o durată de viață estimată la mai mult de 3 luni. Stenturile din plastic au nevoie, să fie înlocuite la fiecare 3-4 luni.
Pacientii pot suferi, de asemenea, decompresie biliara operatorie, fie prin coledocojejunostomie sau colecistojejunostomie, în momentul unei operațiuni de evaluare a rezecabilitãtii.
Obstrucție duodenală
Aproximativ 5% dintre pacienți dezvoltă obstructie duodenala secundar carcinomului pancreatic. Acești pacienți pot fi operati paliativ cu o gastrojejunostomie  sau o  procedura endoscopica.
Stentarea endoscopica a obstructiei duodenale este de obicei rezervata pentru pacientii care nu sunt candidati operatori. Unii chirurgi ofera o paliatie empirica paciențiilor prin gastrojejunostomie in momentul unei tentative nereușite de rezecție pancreatică, într-un efort de a preveni nevoia ulterioară pentru această operație.
Dieta
Ca și în cazul majorității pacienților cu cancer avansat, pacientii cu carcinom pancreatic sunt adesea anorexici. Stimularea apetitului farmacologic de obicei nu are succes, dar poate fi încercata. In caşexia pancreatică se recomandă Megestrol acetat 400-800 mg/zi care poate fi un stimulent eficient al apetitului.
Pacientii pot avea un anumit grad de sindrom de malabsorbție secundar insuficienței pancreatice exocrine cauzata de obstructia canceroasa a canalului pancreatic. Pacienții cu diaree de malabsorbtie si pierdere in greutate, pot beneficia de suplimentarea cu enzime pancreatice. Diareea lor poate fi, ameliorata prin evitarea dietelor bogate in grasimi sau in proteine.
Prognostic
Carcinomul pancreatic este, de obicei, o boală fatală. Supravietuirea mediana colectiva pentru toti pacientii este de 4-6 luni.
Rata de supraviețuire relativă la 1 an pentru pacienții cu cancer pancreatic este de numai 28%, iar rata generala de supravietuire la 5 ani este de 7%, crescând de la rata de 3%, asa cum este calculat între 1975 și 1977. Cu toate acestea, pacienții cu neoplazii neuroendocrine si chistice ale pancreasului, cum ar fi chistadenocarcinomul mucinos sau neoplasmul mucinos intraductal papilar, au rate de supravietuire mult mai bune decât  pacienții cu adenocarcinom pancreatic.)
O supravietuire la 5 ani in cancerul pancreatic nu este nici o garanție de vindecare; pacientii care supravietuiesc timp de 5 ani dupa operatie cu succes pot muri încă de boală recurenta după 5 ani. Unii pacienti cu boala metastatică sau boală avansată local care supraviețuiește peste 2-3 ani, pot muri de complicații ale diseminarii locale, cum ar fi hemoragii din varice esofagiene.
La pacienții care pot să fie supusi unei rezecții curative cu succes (aproximativ 20% dintre pacienți), timpul de supraviețuire mediană variază de la 12 la 19 luni, iar rata de supraviețuire la 5 ani este de 15-20%. Cei mai buni predictori de supravietuire pe termen lung, după o intervenție chirurgicală sunt un diametru tumoral mai mic de 3 cm, ganglioni limfatici negativi, margini de rezecție negative și conținutul tumoral diploid de acid dezoxiribonucleic (ADN).
Factorii care influenteaza prognosticul:
1. Stadiul bolii. Supravieţuirea medie în funcţie de stadiul bolii:
o std.I-17 luni,
o std.II -10 luni,
o std.III -12 luni,
o std.IV -6 luni.
2. Invazia ganglionară. Pacienţii cu ganglioni limfatici neinvadaţi au un prognostic mai bun ca cei cu invazie ganglionară.
3. Tumorile mici şi bine diferenţiate au un prognostic bun.
4. Tipul rezecţiei. La pacienţii la care nu s-a efectuat rezecţie supravieţuirea la 5 ani a fost 0%, iar la cei care s-a efectuat a fost 24%.
5. La pacienţii cu boală nerezecabilă factori prognostici favorabili sunt: status de performanţă bun (ECOG 0,1,2) şi absenţa simptomelor.
Supravieţuirea pacienţilor
Supravieţuirea la 5 ani a fost de:
– 26% la cei cu margini de rezecţie negative.
– 8% la cei cu margini de rezecţie pozitive.
– 36% la cei cu ganglioni negativi.
– 5% la pacienţii cu ganglioni pozitivi
Urmărirea pacienţilor
Nu există nici o dovadă că urmărirea regulată după terapia inițială cu scop curativ este utila .
Urmărirea pacienţilor se face prin istoric si examen clinic, CA19-9 la 3 luni în primii 2 ani şi apoi la 6 luni urmatorii 3 ani.  C.T. abdominală se recomandă la interval de 3-6 luni in primii 2 ani.