Cancerul Colului Uterin
Cancerul colului uterin de obicei este un carcinom cu celule scuamoase determinat de infectia cu virusul papiloma uman si mai rar este un adenocarcinom. Cancerul colului uterin este asimptomatic; primul simptom al cancerului de col uterin incipient este singerarea vaginala, adesea postcoit. Diagnosticul se face prin screening cu test Papanicolaou-Babes si biopsie. Stadializarea este clinica. Tratamentul deobicei implica rezectia chirurgicala pentru boala in stadii initiale si radiochimioterapia pentru boala local avansata. Daca boala este metastazata adesea se foloseste chimioterapia singura.
Epidemiologie
In SUA pentru 2013 au fost estimate 12.300 de cazuri noi si 4000 de decese. In UE incidenta bruta a cancerului de col este 13,2/100.000 de femei /an iar rata mortalitatii brute este de 5,9/100.000 de femei /an. Cancerul colului uterin este a 3-a cauza de cancer in sfera ginecologica si a 8-a cauza de cancer printre femeile din SUA.
Cancerul colului uterin reprezintă, pentru femeile între 20-40 ani a două cauză de deces prin cancer, după cancerul sânului.

In Romania incidenta(ASR) estimata pentru cancerul colului uterin in anul 2012 a fost de 28,7/100.000 femei, reprezentand 12,2% din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul colului uterin pentru anul 2012 a fost de 10,8/100.000 populatie, reprezentand 9,9 % din toate decesele prin cancer.

 

Factori de risc
1.Comportamentul sexual
a) -Primul act sexual la vârstă mică.
b) -Prima sarcină la vârstă mică.
c) -Parteneri sexuali multipli.
d) -Utilizarea de contraceptive orale sau bariere contraceptive.
Paritatea inalta a fost de mult timp recunoscuta ca un factor de risc pentru cancerul de col uterin, dar relatia paritatii cu infectia HPV nu este sigura. Numarul sarcinilor la termen a fost asociat cu un risc crescut indifferent de varsta primei sarcini. Aceste date au fost reale daca analiza a fost limitata la pacientele cu infectie HPV, pentru sapte sau mai multe sarcini versus nicio sarcina.
Utilizarea pe termen lung a contraceptivelor orale s-a asociat cu cancer al colului uterin, dar relatia cu infectia HPV nu a fost sigura. Comparativ cu femeile care n-au utilizat niciodata contraceptive orale, cele care au utilizat contraceptive orale timp de mai putin de 5 ani nu au avut un risc crescut de cancer de col uterin. Riscul general pentru femeile care au utilizat contraceptive orale timp de 5-9 ani a fost de 2,82. si pentru cele care le-au utilizat ≥ 10 ani, riscul general a fost de 4,03. Riscul crescut asociat cu utilizarea de contraceptive orale este proportional cu durata utilizarii.
Femeile care au început activitatea sexuală înainte de vârsta de 16 ani şi femeile cu parteneri sexuali multipli au risc crescut de infecţie cu virusul HPV (virusul papiloma uman) şi de apariţie a cancerului colului uterin. Se recomandă examen ginecologic regulat de la debutul activităţii sexuale sau de la vârsta de 18 ani. Prevenirea bolilor transmise sexual reduce riscul  cancerului colului uterin.
2. Infecţia cu HPV 
In practica curenta HPV este cea mai frecventa infectie transmisa sexual(STI) cu o prevalenta standardizata pe grupe de varsta de 10,5%.  In S.U.A. ea afecteaza 6 milioane  de indivizi cu varste intre 15-24 ani. Infecţia cu virusul papiloma uman (HPV) în special tipurile 6,11,16,18,31,33 reprezintă  un factor de risc important.
Tehnicile moleculare pentru identificarea DNA virusului papiloma uman sunt foarte sensibile si specifice. Studiile epidemiologice au demonstrat convingator ca factorul de risc major pentru dezvoltarea carcinomului preinvaziv si invziv al colului este infectia HPV, care depaseste de departe alti factori de risc cunoscuti precum casatorii multiple, numar crescut de parteneri sexuali, varsta tinara la primul contact sexual, status socioeconomic scazut, istoric pozitiv de fumator.
Unele paciente cu infectie HPV pare sa prezinte un risc scazut pentru dezvoltarea malignitatilor preinvazive si invazive, in timp ce altele par sa fie la un risc crescut si sunt candidate pentru programele de sreening intensiv si/sau interventie timpurie. Complicatiile infectiei HPV  pot fi clasificate in functie de proliferarea celulara: nevii benigni(condiloma acuminata sau papiloame) sau cresteri precanceroase si canceroase ale tractului anogenital inferior(LGT) si tractului aerodigestiv superior(UADT). Primele leziuni sunt determinate de cele mai frecvente 2 tipuri de HPV cu risc oncogenic scazut tipul 6 si 11 iar leziunile canceroase de de cele mai agresive si frecvente tipuri cu risc oncogenic crescut de HPV(HR-HPV) tipul 16 si tipul 18.
Dintr-un milion de teste Papanicolaou(Pap) raportate ca leziuni intraepiteliale scuamoase cervicale low grade(LSIL) in SUA, 15% sunt determinate de HPV tip 6 sau tip 11. Aproximativ 50% din leziunile vaginale, vulvare si epiteliale existente(prevalenta) adapostesc HPV tip 6 sau 11.
In total 70% din cele 493.000 de cazuri de cancer de col uterin diagnosticate sunt determinate de tipul 16 sau 18. Varsta medie la diagnostic este de 45 ani. Vaccinul este facut din proteina capsidica majora L1 a HPV natural. Proteina capsidica L1 cind este inserata in ciuperci sau insecte se autoasambleaza in particule asemanatoare virusului(VLP-virus like particle) care sunt asemanatoare cu anvelopa externa a HPV natural. Vaccinul este fabricat de Merck(SUA) si Glaxo-Smith-Kline(Belgia). Deorece VLP sunt proteine recombinate goale de ADN viral, lor le lipsesc proprietatile oncogenice si in plus sunt nontoxice si noninfectioase. Studiile au aratat clar ca vaccinul VLP genereaza anticorpi neutralizanti care previn intrarea si infectarea cu HPV  a celulelor epiteliale scuamoase. Vaccinul preparat de GSK se numeste Cervarix, este produs de fluturele de fructe si este o formulare bivalenta din VLP L1 a HPV tip 16 si 18 si dintr-un adjuvant( saruri de aluminiu si monofosforil lipidul A).
Merck a fabricat un vaccin denumit Gardasil/Silgard din ciuperca Saccharomyces cerevisiae(ciuperca piinii), este un vaccin qadrivalent si contine VLP –ul HPV tip 6, 11, 16, 18, iar adjuvantul este o sare de aluminu. In prezent Gardasil este licentiat in peste 55 de tari inclunzind 25 de tari Europene, pentru copii si adolescentii de 9-15 ani si la femeile adulte cu varsta intre 16-26 ani. Vaccinul se administreaza intramuscular, in trei doze de 20-40µg per doza, intr-o perioda de 6 luni.
Exista acum un vaccin care protejeaza impotriva a 2 tipuri de HPV care determina majoritatea cancerelor de col uterin( tipul 16 si 18). Vaccinul este recomandat pentru fetitele si femeile intre 9-26 ani inainte ca ele sa ia contact cu VPH. De vaccin pot deasemenea sa beneficieze femeile care sunt sexual active si nu au fost inca infectate cu HPV. Vaccinul previne infectia HPV dar nu te scapa de ea odata ce infectia a aparut.
La femeile care nu au fost niciodata infectate cu HPV, vaccinul protejeaza impotriva a 7 din 10 cazuri de col uterin, este sigur, foarte efficient si are putine efecte secundare.
În cazul în care o biopsie prezinta displazie, acesta este apoi clasificata ca neoplazie intraepiteliala cervicala (CIN). Există trei categorii de CIN:
-CIN I, displazie ușoară
-CIN II, displazia moderată
-CIN III, displazie severă sau carcinom in situ
Ritmul in care un cancer invaziv se dezvolta din CIN deobicei este lenta, masurata in ani si probabil decade. Aceasta istorie naturala lunga ofera oportunitate pentru screening de a detecta efectiv acest process in timpul fazei preinvazive, astfel  permitind tratamentul timpuriu si vindecarea. Deoarece multe din aceste leziuni preinvazive(in special LSIL) nu ar progresa niciodata la cancer invaziv, screeningul urmareste riscul conducerii la tratament a femeilor care nu necesita sa fie tratate.
Factorul etiologic principal in dezvoltarea cancerului preinvaziv si invaziv este infectia cu tipuri specifice de HPV care este transmisa prin contact sexual. Astfel femeile inactive sexual rareori dezvolta cancer cervical, in timp ce femeile active sexual de la o varsta timpurie cu parteneri sexuali multipli, au un risc foarte crescut. Aproximativ 95% din femeile cu cancer invaziv al colului au dovada existentei infectiei cu HPV.
Totusi multe femei cu infectie HPV nu dezvolta niciodata cancer invaziv; astfel aceasta infectie este necesara dar nu suficienta pentru dezvoltarea unui cancer invaziv. Desi mortalitatea prin cancer al colului uterin creste cu varsta (pentru femeile  albe mortalitatea maxima este intre 45 si 70 ani) prevalenta CIN este cea mai mare la femeile intre 20-30 ani. Mortalitatea este rara printre femeile mai tinere de 30 de ani; HSIL este rara printre femeile mai varstnice de 65 ani care au fost anterior urmarite prin screening. Aproximativ 70% din leziunile ASCUS si CIN1 regreseaza in 6 ani, in timp ce aproximativ 6% din leziunile CIN1 progreseaza la CIN 3 sau mai rau.  Aproximativ 10%-20% din femeile cu leziuni CIN 3 progreseaza la cancer invaziv.
Anomaliile celulare scuamoase cervicale non invasive sunt gradate histologic ca neoplazii intraepiteliale cervicale(CIN) 1, CIN2 sau CIN3 in accord cu severitatea modificarilor celulare si procentul epiteliului reinlocuit de cresterea celulara anormala. CIN 3 este un diagnostic reproductibil rezonabil si are un risc de aproximativ 30% de a se transforma in cancer invaziv dupa mai multi ani daca este netratat. CIN 2 are o reproductibilitate proasta si comportamentul biologic este variabil. CIN 3 este prin urmare un punct final mai riguros pentru trialurile clinice.
3. Fumatul  poate fi asociat cu un risc crescut de cancerul scuamos al colului uterin. Riscul creste cu durata  si intensitatea fumatului. Studii case-control ale  femeilor infectate HPV au examinat efectul diferitelor tipuri si niveluri de expunere la tutun si au gasit date similare.  Există studii care arată şi contrariul.
4.Dieta 
Multiple studii au aratat o asociatie intre aportul de anumite microelemente si riscul mai scazut de cancer de col, dar datele sunt conflictuale. Folatul oral nu s-a dovedit a avea efecte protectoare.
Screening-ul se face prin examenul citologic Babes Papanicolaou care este un test screening şi nu test diagnostic. Colegiul American al Obstetricienilor şi Ginecologilor (ACOG) şi Societatea Americană de Cancer recomandă:
-la femeile care sunt sexual active sau au împlinit vârsta de 18 ani trebuiesc efectuate anual examenul clinic pelvin şi examenul citologic. Dacă 3 ani la rând examenul este normal, testul citologic Papanicolaou poate fi efectuat mai rar  (la 3 ani).
Atat incidenta cat si mortalitatea prin cancer al colului uterin au scazut dramatic in populatiile in care s-au introdus programele screening bine conduse. Reducerile in incidenta si mortalitatea prin cancer al colului uterin au fost proportionale cu intensitatea screeningului. Riscul de aparitie a cancerului de col uterin a fost de 3-10 ori mai mare la femeile care nu au facut screening.
In prezent US Food and Drug Administration(FDA) a aprobat testul Hybrid Capture 2(HC2) pentru depistarea  DNA HPV, desemnat sa depisteze cele 13 tipuri de HPV carcinogene. HC2 este aprobat pentru utilizare in 2 contexte: 1). ca un test secundar(triaj) dupa un rezultat citologic echivoc de celule scuamoase atipice cu semnificatie nedeterminata(ASCUS) si 2). pentru screening primar in conjunctie cu citologia cervicala pentru femeile de 30 ani si peste aceasta varsta. Femeile care sunt negative prin citologie si test HPV au un risc extrem de scazut pentru CIN 2 sau CIN 3 si prin urmare trebuie sa li se faca screening mai rar. Screeningul mai frecvent de odata la 3 ani nu amelioreaza smnificativ sensibilitatea dar creste costurile si supratratamentul.
Recomandarile actuale de screening pentru anumite grupe de vârstă, pe baza liniilor directoare de la American Cancer Society (ACS), Societatea Americana pentru Colposcopia si Patologie a colului uterin (ASCCP) si Colegiul american de Obstetrica si Ginecologie (ACOG), sunt după cum urmează:
< 21 ani: Nu se recomanda screening
21-29 ani: Citologie (testul Papanicolau)  la fiecare 3 ani
30-65 ani:  virusul papiloma uman (HPV) si citologie cotestare la fiecare 5 ani (preferabil) sau numai citologie la fiecare 3 ani (acceptabila)
> 65 ani: Nu se recomanda screening în cazul în care screening-ul prealabil adecvat a fost negativ și un risc ridicat de cancer nu este prezent
Fiziopatologie
Infectia cu virusul Papiloma uman (HPV) trebuie sa fie prezenta pentru ca sa apara cancerul de col uterin. Infectia cu HPV se produce într-un procent ridicat de femei active sexual. Cu toate acestea, aproximativ 90% din infectiile cu HPV se elimina de organism pe cont propriu în termen de luni pana  la câțiva ani și fără sechele, cu toate că rapoartele citologice în primii 2 ani după infectare pot prezenta o leziune intraepitelială scuamoasa cu grad scazut.
In medie, doar 5% din infectiile HPV vor duce la dezvoltarea de CIN gradul 2 sau 3 leziuni (precursorul cancerului de col uterin recunoscut) în termen de 3 ani de la infectare. Doar 20% din leziunile CIN 3  progreseaza la cancer invaziv de col uterin in termen de 5 ani si numai 40% din leziunile CIN 3 progreseaza la cancer de col uterin invaziv in termen de 30 de ani.
Deoarece numai o mică parte a infecțiilor cu HPV progreseaza la cancer, alți factori trebuie să fie implicati în procesul de carcinogeneză. Următorii factori au fost postulati ca ar influența dezvoltarea leziunilor CIN 3:
– tipul și durata infecției virale, un tip de HPV cu risc ridicat si infectia persistenta  prezic un risc mai mare de progresie. Tipurile de HPV cu risc scăzut nu cauzeaza cancer de col uterin
– condiții care tin de gazdă care compromit imunitatea (starea de nutritie proasta,  immunosupresia și infecția cu HIV)
– factori de mediu ( fumatul și deficienta de  vitamine)
– lipsa accesului la screening-ul citologic de rutina
În plus, diverși factori ginecologici cresc semnificativ riscul de infecție cu HPV.  Acestia includ vârsta timpurie la primul contact sexual și numărul mai mare de parteneri sexuali.
Cu toate că utilizarea de contraceptive orale timp de 5 ani sau mai mult a fost asociată cu un risc crescut de cancer de col uterin, riscul crescut poate reflecta un risc mai mare de infectare cu HPV în rândul femeilor active sexual. Cu toate acestea, o posibilă interacțiune directă între contraceptivele orale și infecția cu HPV nu a fost infirmată.
Susceptibilitatea genetică
Susceptibilitatea genetica la cazurile de cancer de col uterin cauzate de infecția cu HPV a fost identificata prin intermediul unor studii de gemeni și alte rude de gradul intai.  Femeile care au un afectate rude biologice de gradul întâi au un risc relativ de 2 ori mai mare de a dezvolta o tumora de col uterin, comparativ cu femeile care nu au o ruda de gradul I cu o tumora de col uterin.  Susceptibilitatea genetica justifica mai puțin de 1 % din cazurile de cancer de col uterin.
Modificări genetice în mai multe clase de gene au fost legate de cancerul de col uterin. Factorul de necroză tumorală (TNF) este implicat în inițierea angajarii celulei in apoptoza iar genele TNFa-8, TNFa-572, TNFa-857, TNFa-863 și TNF G-308A au fost asociate cu o incidență mai mare a cancerului de col uterin . Polimorfisme în altă genă implicată în apoptoză și repararea genica, TP53, au fost asociate cu o rată crescută a infecției cu HPV care progreseaza la cancerul de col uterin.
Genele Antigenului Leucocitar Uman (HLA)  sunt implicate în diverse moduri. Unele anomalii ale genei HLA sunt asociate cu un risc crescut de infecție cu HPV care progreseaza la cancer,  altele sunt associate cu un efect protector.  Gena chemokine receptor-2 (CCR2) de pe cromozomul 3p21 și gena Fas de pe cromozomul 10q24.1 pot influența, de asemenea, susceptibilitatea genetica fata de  cancerul de col uterin, probabil prin inhibarea răspunsului imun fata de HPV. Gena CASP8 (cunoscută și ca FLICE sau Mch5) are un polimorfism în regiunea promotoare care a fost asociata cu un risc scazut de cancer de col uterin.
Modificările epigenetice pot fi, de asemenea, implicate in cancerul de col uterin. Metilarea este cel mai bine înțeles și probabil cel mai frecvent mecanism de modelare a ADN-ului epigenetic in cancer. Modele de metilare aberanta a ADN au fost asociate cu dezvoltarea cancerului de col uterin si pot găzdui indicii importante pentru dezvoltarea tratamentului.
Virusul Papiloma uman
HPV cuprinde un grup heterogen de virusuri care conțin ADN dublu catenar circular inchis. Genomul viral codifică 6 proteine ​​ cadru de citire, deschise timpuriu  (de exemplu, E1, E2, E3, E4, E6 și E7), care funcționează ca proteine ​​de reglare și 2 proteine cadru de citire, deschise tardiv ( L1 și L2), care fac  capsida virală.
Pana in prezent, mai mult de 115 de genotipuri de HPV au fost identificate și clonate. Un studiu amplu multinațional al cancerului de col uterin a constatat că mai mult de 90% din toate cazurile de cancer de col uterin, la nivel mondial, sunt cauzate de 8 tipuri de HPV: 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 și 58. Trei tipuri de HPV 16, 18 și 45  determina  94% din carcinoamele cervicale.  HVP 16 prezinta un risc de cancer, care este mai mare decât cea reprezentată de alte tipuri de HPV cu risc ridicat.
Virusurile HPV care infectează colul uterin uman se grupeaza in 2 mari categorii de risc. Tipurile cu risc scăzut (de exemplu, HPV 6 și 11) sunt asociate cu condiloma  acuminata și un număr foarte mic de leziuni epiteliale scuamoase de grad scazut(SILS), dar nu se gasesc niciodata in cancerul invaziv. Tipurile cu risc ridicat (de exemplu, HPV 16) variază în prevalența în funcție de starea bolii colului uterin.
După integrarea în genomul uman, liniarizarea ADN-ului HPV cu risc ridicat plasează genele E6 și E7 într-o poziție de replicare crescuta. E7 se leagă și inactivează proteina Rb in timp ce E6 leagă  p53 și direcționează degradarea acesteia si pierderea funcțională a genelor TP53 și RB duce la rezistenta la apoptoza, cauzând creșterea celulara necenzurată după deteriorarea ADN-ului. Acest lucru determina in cele din urma progresia spre tumori maligne.
Virusul imunodeficienței umane
Rolul infecției  HIV in patogeneza cancerului de col uterin nu este pe deplin înțeles. Cu toate acestea, infecția cu HIV este cunoscută ca suprima nivelul deja scăzut al recunoașterii imune a infecției cu HPV, care sa permita HPV sa provoace mai multe leziuni decât ar provoca la femeile imunocompetente.
Cancerul de col uterin este de cel puțin 5 ori mai frecvent la femeile infectate cu HIV, iar această prevalență crescută a rămas în esență neschimbată, cu utilizarea terapiei antiretrovirale extrem de active. Studiile au arătat o prevalență mai mare a infecției cu HPV la femeile HIV-seropozitive decât la femei seronegative, iar prevalenta HPV a fost direct proporțională cu gradul de severitate al imunosupresiei, masurata prin numarul de celule T CD4+.
Imunizare
Dovezile sugereaza ca vaccinurile HPV preven infectia cu HPV.   Următoarele 2 vaccinuri HPV sunt aprobate de FDA.:
Gardasil (Merck, Whitehouse Station, NJ): Acest vaccin tetravalent este aprobat pentru fete si femei,cu varste intre  9-26 ani pentru a preveni cancerul de col uterin (si, de asemenea, a verucilor genitale si a cancerului anal) cauzate de HPV tipurile 6, 11, 16 și 18 ; este, de asemenea aprobat pentru bărbații cu varste intre 9-26 ani.
Cervarix (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC): Acest vaccin bivalent este aprobat pentru fete si femei, cu varste intre 9-25 ani, pentru a preveni cancerul de col uterin cauzat de HPV tipurile 16 și 18.
Recomandarile Comitetului consultativ privind practicile de Imunizare (ACIP) pentru vaccinare sunt după cum urmează:
-vaccinarea de rutina a femeilor în vârstă de 11-12 ani, cu 3 doze de HPV2 sau HPV4
-vaccinarea de rutină cu HPV4 pentru baieti in varsta de 11-12 ani, precum și bărbații cu vârste cuprinse între 13-21 ani, care nu au fost vaccinate anterior
-Vaccinarea cu HPV4 la bărbați cu vârsta cuprinsă între 9-26 ani pentru prevenirea verucilor genitale; utilizarea de rutină nu este recomandată.
Anatomie patologica
I.Neoplazia intraepitelială cervicală (CIN). Se caracterizează prin imaturitate celulară, dezorganizare celulară, anomalii nucleare, activitate mitotică crescută.
Gradul neoplaziei este determinat pe baza activităţii mitotice, proliferării celulare imature şi atipiei nucleare.
Se subclasifică în CIN gradul I sau displazie uşoară, CIN gradul II sau displazie moderată şi CIN gradul III sau displazia severă  şi carcinomul in situ. CIN poate progresa la cancer invaziv, poate staţiona perioade nedefinite sau poate regresa. Regresia spontană apare în CIN I şi este rară în CIN II şi CIN III.
La conferinţa NCI din 1988 s-a propus sistemul de clasificare Bethesda care cuprinde:
a).  ASCUS-Atypical squamous cells of undetermined significance
b). Leziune intraepitelială scuamoasă (SIL) low grade ce include CIN I şi atipia citologica asociata  infecţiei cu virusul papiloma uman.
c). Leziune intraepiteliala scuamoasa (SIL) high grade ce include CIN II şi CIN III si carcinomul in situ.
d). Carcinomul scuamos invaziv.
II Adenocarcinomul in situ (AIS). Glandele endocervicale normale sunt înlocuite prin celule columnare înalte, neregulate, activitate mitotică crescută, dar nu  există invazie stromală. AIS este frecvent multifocal iar conizaţia nu constituie o intervenţie terapeutică sigură. 20%-50% din femeile cu AIS au CIN.
III Carcinomul microinvaziv. Pronfuzimea invaziei trebuie măsurată cu un micrometru de la epiteliu până la cel mai profund punct al invaziei. Leziunile care au invadat < 3mm sunt încadrate la std.I-A1 şi rareori metastazează. Leziunile ce au invadat stroma între 3-5 mm sunt încadrate la std.I-A2 şi metastazeză în ganglionii pelvini în 5% – 10%. Termenul de microinvaziv nu se aplică la adenocarcinom, aici existând numai termenul de AIS sau adenocarcinom invaziv.
IV Carcinomul invaziv cu celule scuamoase  reprezintă 80% – 85% din toate cancerele colului uterin. Are 3 varietăţi:
a) carcinomul scuamos cu celule mari nekeratinizat, este cel mai frecvent
b) carcinomul scuamos cu celule mari keratinizat
c) carcinomul cu celule mici are prognostic mai prost ca  cel cu celule mari
d) carcinomul anaplazic cu celule mici prezintă secreţii neuroendocrine intracelular şi are un prognostic prost
V. Adenocarcinomul reprezintă 15-20% din cancerele colului uterin.
VI. Carcinomul adeno scuamos
VII. Foarte rar mai pot apare: adenosarcom, leiomiosarcom, limfom, melanom malign
VIII.Tumori metastatice de la colon, sân, sau alte sedii, sunt extrem de rare.
Semne şi simptome: în stadiul incipient este asimptomatic; apoi apar scurgere vaginală, sângerare vaginală în postmenopauză, sângerare postcoit.
Diagnostic şi stadializare.  Cancerul colului uterin este singura neoplazie din sfera ginecologică care este încă stadializat numai clinic.
Pentru diagnostic şi stadializare se recomandă:
– istoric, examen clinic,
-hemoleucograma completă, teste hepatice, teste renale,
-examenul genital şi tuşeu rectal
-biopsia colului uterin , revizuire patologica
-studii imagistice optionale pentru stadiile ≤ IB1:
-radiografie pulmonara
-CT sau PET-CT
-MRI daca este indicat
-intreruperea fumatului
-testare HIV(categoria 3)
-cistoscopie, proctoscopie
Diagnosticul este confirmat histopatologic.
Erori frecvente in diagnosticul si tratamentul malignitatilor ginecologice
1.    Neefectuarea unui istoric si examen fizic complet
2.    Supraaprecierea examinarilor paraclinice si subaprecierea suspiciunii clinice si datelor clinice
3.    Neefectuarea unui examen pelvin ca parte a unei examinari  initiale.
4.    Absenta celulelor endocervicale pe frotiul Pap poate indica ca nu s-a recoltat proba din jonctiunea scuamocolumnara(unde iau nastere cancerele colului uterin) si i nu este un frotiu adecvat, prin urmare trebuie repetat.
5.    Leziunile vizibile de pe col trebuie biopsiate sau trimise pentru colposcopie urgent. Testul Pap nu este un test diagnostic bun pentru cancerele invazive deorece singerarea si inflamatia pot impidica patologul sa citeasca frotiul.
6.    Scurgerile si sangerarea anormala vaginala necesita ca pacienta sa fie examinata pelvin. Multe paciente trimise cu diagnosticul de cancer al colului uterin nu au efectuat examen pelvin deorece s-a presupus ca simptomatlogia s-ar datora unei infectii sau menstruatii anormale.
Diagnostic diferential
1. Cervicită
2. Boala inflamatorie pelvină
3. Vaginită
4.carcinom endometrial
5. Melanom primar sau metastatic
6. Tumori epiteliale sau non-epiteliale ale ovarului.
Evolutie
Diseminarea tumorii se face prin:
1. Extensie directa la tesuturile locale: vagin, tesut paracervical si paravaginal, parametre, vezica urinara si rect.
2. Extensia pe cale limfatica in ganglionii iliaci externi, hipogastrici, ganglionii iliaci comuni si paraaortici.
3. Diseminarea pe cale sanguina: metastaze osoase, pulmonare, hepatice, cerebrale.Complicatii
1. Hemoragii
2. Metastaze pulmonare si hepatice
3. Insuficenta renala prin obstructia bilaterala a ureterelor
4. Ocluzie intestinala prin carcinomatoza peritoneala
5. Edem si tromboflebita a membrelor inferioare datorita compresiunii tumorale pelvine.
6. Dureri osoase si pelvine datorita invaziei tumorale.

Stadializare FIGO;TNM
Tx :  Tumora primara nu poate fi evaluata
T0 : Nu exista dovada unei tumori primareStadiul * (0 nu mai exista)   (Tis) – Carcinom in situ, carcinom intraepitelial, carcinom preinvaziv
Stadiul I            – Carcinomul este strict limitat la col (extensia la corpul uterin   nu trebuie luată în considerare)
Stadiul IA **    – Cancerul invaziv este identificat numai microscopic. Toate
leziunile macroscopice chiar cu invazie suprficiala sunt stadializate IB
Invazia stromală nu este mai profundă de 5 mm şi mai largă de 7mm.
Stadiul IA1(T1a1NoMo)  -Invazia măsurată a stromei nu este mai
profundă de 3 mm şi mai largă de 7 mm.
Stadiul IA2 (T1a2NoMo) –Invazia măsurată  a stromei depăşeste în profunzime 3 mm dar este mai mică de 5 mm şi nu este mai largă de 7 mm.
Stadiul I B – Leziune clinică limitată la col sau leziuni microscopice mai mari ca IA2
Stadiul I B1(T1b1NoMo) – Leziunea clinică nu este mai mare de 4
cm in diametrul cel mai mare
Stadiul I B2 (T1b2NoMo) – Leziunea clinică este mai mare de 4 cm in diametrul cel mai mare

Stadiul II  Carcinomul se extinde în afara colului dar nu se extinde la pereţii pelvini sau 1/3 inferioara a vaginului. Carcinomul invadează vaginul în 2/3 superioare.
Stadiul IIA (T2aNoMo)-  Invazia vaginului în 2/3 superioară; nu există invazie evidentă a parametrilor.
Stadiul IIA1 (T2a1NoMo)-leziune clinic vizibila ≤  4 cm in diametrul cel mai mare
Stadiul IIA2 (T2a2NoMo)-leziune clinic vizibila >4 cm in diametrul cel mai mare
Stadiul IIB (T2bNoMo)- Invazia parametrială evidentă
Stadiul IIB1 (T2b1NoMo)- leziune clinic vizibila ≤  4 cm in diametrul cel mai mare
Stadiul IIB2 (T2b2NoMo)- leziune clinic vizibila  >  4 cm in diametrul cel mai mare
Stadiul III      Carcinomul s-a extins la peretele pelvin. La examenul rectal nu există spaţiu liber între tumoră şi peretele pelvin***. Tumora invadează 1/3 inferioară a vaginului.Toate cazurile de hidronefroză sau rinichi nefuncţional se includ dacă nu există alte cauze.
Stadiul IIIA (T3aNoMo)– Nu există extensie la peretele pelvin. Tumora invadează 1/3 inferioară a vaginului
Stadiul IIIB ( T3bNoMo) – Extensie la peretele pelvin şi/sau hidronefroza sau rinichi nefuncţional
                    T1-3 N1Mo
Stadiul IV  Carcinomul a depăşit peretele pelvin sau a invadat clinic mucoasa vezicii sau a rectului. Edemul bulos nu permite alocarea la stadiul IV.
Stadiul IVA (T4a oriceN Mo)– extensia la organele adiacente: mucoasa vezicii urinare,  rectale.
Stadiul IVB(oriceT oriceN M1) – extensia la organele la distanţă.
M0- nu exista metastaze la distanta
M1 – Metastaze la distanta(inclusiv diseminare peritoneala, invazia ganglionilor limfatici supraclaviculari, paraaortici, mediastinali, paraaortici, plamin, ficat,os).
Nota: *FIGO nu mai include stadiul O
**Toate leziunile vizibile macroscopic chiar cu invazie superficiala sunt T1b/IB
*** La examenul rectal nu exista spatiu liber intre tumora si peretele pelvin
Toate cazurile cu hidronefroza sau rinchi nonfunctional sunt incluse aici cu conditia sa nu fie determinate de alta cauza.
TRATAMENT
Indicaţie terapeutică
Stadiul 0: Carcinom in situ (etapa 0) este tratat cu măsuri ablative sau excizionale locale, cum ar fi criochirurgia, ablație cu laser și electroexcizia; îndepărtarea chirurgicală este de preferat
Stadiul IA1: Tratamentul de alegere pentru stadiul IA1 bolii este o intervenție chirurgicală: histerectomie totala, histerectomie radicala si conizația sunt proceduri acceptate.
Stadiul IA2
Pacientele cu stadiul IA2  sunt tratate cu histerectomie radicala cu disectie ganglionara limfatica pelvina sau radioterapie pelviană plus brachiterapie.
Stadiul  IB, IIA:
Pentru stadiul IB1 si IIA1 se recomanda  histerectomie radicala cu disectie ganglionara limfatica pelvina sau radioterapie pelviană plus brachiterapie(doza in punctual A 75-80 Gy)± chimioterapie concomitenta cu Cisplatin.
Pentru stadiul IB2 si IIA2 se recomanda:
– Radioterapie pelvina definitiva plus chimioterapie concomitenta cu Cisplatin plus brachiterapie(doza totala in punctual A 80-85 Gy)-categoria 1 sau
– histerectomie radicala cu disectie ganglionara limfatica pelvina(categoria 2) sau
– Radioterapie pelvina definitiva plus chimioterapie concomitenta cu Cisplatin plus brachiterapie plus histerectomie adjuvanta(categoria 3)
Stadiul IIB, III sau IVA: Radioterapie definitiva plus chimioterapia pe bază de Cisplatina plus brahiterapie este standardul de ingrijire.
Tratamentul constă din iradierea întregului pelvis asociat cu brahiterapia intracavitară a uterului, canalului endocervical şi fornixului vaginal. Radioterapia pelvină asigură iradierea omogenă a întregului pelvis doza totală fiind de 4500-5500 cGy în doză zilnică de 150-200cGy, 5 zile/săptămână. La terminarea tratamentului tumora primeşte 7500-8500 cGy, iar pelvisul 5500-6500 cGy. Brahiterapia tratează porţiunea centrală a tumorii. Secvenţa celor 2 modalităţi terapeutice este dată de volumul tumoral şi calibrul vaginului.
Cisplatin 40/m2 iv o dată pe săptămână (să nu depășească 70 mg / săptămână) plus terapia cu radiație 1,8-2 Gy pe fracție (minim 4 cicluri; maximum 6 cicluri) sau
Cisplatin 50-75 mg / m2 iv in ziua 1, plus 5-fluorouracil (5-FU) 1000 mg / m2 perfuzie continuă IV în zilele 2-5 și 30-33  (doză totală  4000 mg / m2 fiecare cura)
Cisplatin 50-75 mg / m2 iv in ziua 1, plus 5-FU 1000 mg / m2 iv perfuzie continuă timp de 24 de ore în zilele 1-4 (doză totală 4000 mg / m2 fiecare ciclu) la fiecare 3 săptămâni pentru un total de 3-4 cicluri
Stadiul IVB si cancer recurent: este folosita terapia individualizată in scop paliativ; radioterapia este utilizata în monoterapie pentru controlul  sângerarii și durerii; chimioterapie sistemică este utilizata pentru boala diseminată.
Tratamentul cancerului de col uterin
Tratamentul cancerului de col uterin variază în funcție de stadiul bolii.  Pentru cancerul invaziv precoce, chirurgia este tratamentul de alegere. In cazurile mai avansate, radioterapia combinata cu chimioterapia este standardul actual de ingrijire. La pacienții cu boală diseminată, chimioterapie sau radioterapie ofera paliatia simptomelor.
Tratamentul cancerului de col uterin frecvent necesită o abordare multidisciplinară. Implicarea unui medic oncolog ginecologic, medic oncolog radioterapeut si oncolog medical poate fi necesar.
CIN(Neoplazie Intraepiteliala Cervicala)
Aplicarea intravaginală de 5% 5-fluorouracil (5-FU) s-a dovedit a fi un tratament eficient pentru neoplazia intraepiteliala cervicala (CIN) 2 într-un studiu prospectiv, randomizat, controlat pe 60 de femei.  Dupa 6- luni de urmarire, regresia bolii a fost observată la 26 din 28 de femei (93%) care au fost tratate cu 5-FU și la 15 din 27 de femei (56%) într-un grup numai de observare. Biopsie normala de col uterin, un frotiu normal  Papanicolau si un test papilomavirus uman negativ (HPV) au fost observate la 14 din cele 28 de paciențe din grupul de tratament la 6 luni de urmarire, comparativ cu 6 din cele 17 paciențe din grupul de observare.   5-FU topic a fost bine tolerat.
Boala preinvazivă( In clasificarea FIGO nu exista Stadiul 0)
a).Se recomandă criochirurgia, terapia cu laser sau electroexcizia dacă:
-întreaga zonă de transformare a fost vizualizată colposcopic
-biopsiile dirijate sunt concordante cu rezultatele testului Papanicolaou.
-chiuretajul endocervical este negativ
-nu există suspiciune de invazie ocultă la examenul citologic sau colposcopic. Recidivele apar la 10-15%.
b). Conizaţia se recomandă atunci când nu se întrunesc aceste criterii. Rata de vindecare este mai mare de 90%. Urmărirea se face prin test Papanicolaou şi chiuretajul endocervical la 3 luni timp de 1 an şi apoi anual.
Stadiul I A Tratamentul standard este cel chirurgical.
Stadiul I A1 (fara invazia spatiului limfovascular).
Se recomanda conizatie in scop diagnostic:
a. margini negative si pacienta inoperabila; se recomanda observatie
b. margini negative si operabila; se recomanda histerectomie extrafasciala.
c. margini pozitive pentru displazie sau carcinom; se recomanda histerectomie radicala modificata sau extrafasciala plus disectie ganglionara limfatica
La pacientele care doresc copii se indică conizaţia. În acest caz marginile conizaţiei trebuie să fie libere de boală invazivă sau preinvazivă, 3 mm margini negative. Urmărirea acestor paciente este intensivă cu test Papanicolaou, colposcopie şi chiuretaj endocervical la 3 luni timp de 1 an.
Stadiul I A1 (cu invazia spatiului limfovascular) si stadiul IA2.
Se recomanda:
a).  histerectomie radicala modificata plus disectie ganglionara pelvina  plus/minus biopsia ganglionilor limfatici paraaortici sau
b).  Radioterapie pelvina plus brahiterapie(doza totala in punctul A 70-80Gy)
La pacientele care doresc copii se indică conizaţia. În acest caz marginile conizaţiei trebuie să fie libere de boală invazivă sau preinvazivă, cu margini negative libere 3 mm plus disectia ganglionilor pelvini. O alta optiune este trachlectomie radicala plus disectie ganglionara limfatica pelvina.
Urmărirea acestor paciente este intensivă cu test Papanicolaou, colposcopie şi chiuretaj endocervical la 3 luni timp de 1 an.
Riscul metastazelor ganglionare pelvine in stadiul I A2  este de 5-8%. Rata de vindecare depăşeşte 95%.
La pacientele care au probleme medicale serioase sau contraindicaţii pentru tratamentul chirurgical  şi stadiul IA2 se poate trata prin radioterapie intracavitară si radioterapie externa pelvina(doza totala in punctul A=70-80Gy) cu rată de vindecare de 100% pentru cancerul in situ şi 96% pentru stadiul IA.
Stadiul I B 1 şi IIA 1
Metastazele ganglionare pelvine apar la 15%-25% din pacientele cu stadiul I B dar mai frecvent în stadiul I B2.
a).Tratamentul optim este histerectomia radicală şi limfadenectomie pelvină bilaterală plus biopsia ganglionilor paraaortici. Prin operaţie se înlătură colul, corpul uterin, ţesutul paracervical şi paravaginal, ½ superioară a vaginului şi excizia  ganglionilor limfatici iliaci comuni, externi şi interni. Un avantaj al operaţiei este prezervarea ovarelor la persoanele tinere.
Dacă la examenul histopatologic al piesei operatorii există factori de risc ca: tumoră în sau lângă marginea chirurgicală, metastaze ganglionare pelvine, invazia limfovasculară, tumoră mai mare de 5 cm diametru atunci va trebuie să se asocieze chimioradioterapie concomitenta externă şi intracavitară la tratamentul chirurgical. O alta optiune terapeutica este :
b. Radioterapia pelvina plus brahiterapie, (doza totala in punctul A:80-85 Gy) plus/minus chimioterapie pe baza de cisplatin concomitenta poate fi utilizată cu şanse egale de vindecare. Chimioterapia concomitenta pe baza de cisplatin in asociere cu radioterapia utilizeaza fie cisplatin singur fie cisplatin plus 5 fluorouracvil.  La pacientele în vârstă cu probleme medicale coexistente care cresc riscul complicaţiilor intraoperatorii sau postoperatorii cu tumori mai mari de 5 cm se recomandă radioterapie pelvina plus chimioterapie concomitenta pe baza de cisplatin.
Tratamentul constă din iradierea întregului pelvis asociat cu brahiterapia intracavitară a uterului, canalului endocervical şi fornixului vaginal. Radioterapia pelvină asigură iradierea omogenă a întregului pelvis doza totală fiind de 4500-5500 cGy în doză zilnică de 150-200cGy, 5 zile/săptămână. La terminarea tratamentului tumora primeşte 7500-8500 cGy, iar pelvisul 5500-6500 cGy. Brahiterapia tratează porţiunea centrală a tumorii. Secvenţa celor 2 modalităţi terapeutice este dată de volumul tumoral şi calibrul vaginului.
Radioterapia poate fi o optiune pentru pacientele cu contraindicatii medicale sau cele care refuza chirurgia.
Stadiul I B2  şi IIA2.
a) Radioterapia pelvina plus chimioterapie pe baza de cisplatin plus brahiterapie este tratamentul preferat deoarece prin tratament chirurgical nu se pot obţine margini de rezecţie adecvate. Pacientele trebuiesc tratate cu Radioterapie în doză maximă (8500 cGy) eliberată atât extern cât şi prin brahiterapie(doza totala in punctul A ≥ 85 Gy).
O alta optiune este(categoria 2B):
b). Histerectomie totala plus disectia ganglionilor pelvini plus/minus biopsia ganglionilor limfatici paraaortici.
O alta optiune este(categoria 3):
c). Radioterapie pelvina plus chimioterapie pe baza de cisplatin concomitenta plus brahiterapie(doza totala in punctul A 75-80 GY) plus histerectomie adjuvanta
Dupa interventia chirurgicala pentru stadiile I – IIA se pot constata urmatoarele situatii:
I. Ganglioni negativi. In aceasta situatie se recomanda:
a.-  urmarire sau
b. Radioterapie pelvina daca exista o asociere de de factori de risc(tumora primara mare, invazie stromala profunda si/sau invazia spatiului limfovascular).
II Ganglioni pelvini pozitivi si /sau margini chirurgicale pozitive si/sau paramentre pozitive
Se recomanda : Radioterapie pelvina plus chimioterapie concomitenta pe baza de cisplatin plus/minus brahiterapie vaginala
III. Ganglioni paraaortici pozitivi prin stadializare chirurgicala. Se indica CT toracic sau PET- CT:
a. Metastaze la distanta negative. Se recomanda Radioterapia ganglionilor limfatici paraaortici plus chimioterapie concomitenta pe baza de cisplatin plus Radioterapie pelvina plus/minus brahiterapie.
b. Metastaze la distanta pozitive. Se considera biopsia zonelor suspecte. Daca biopsia este negativa, atunci atitutdinea este similara cu cea recomandata pentru metastaze la distanta negative. Daca biopsia este pozitiva atunci se recomanda terapie sistemica plus/minus Radioterapie
Stadiul IIB, IIIA, IIIB, IVA
Rezultate imagistice
Adenopatie pozitiva prin CT, MRI, si/sau PET
1). Ganglion pelvin pozitiv, ganglion paraaortic negativ:
 Radioterapie pelvina plus chimioterapie pe baza de cisplatin plus brahiterapie(categoria 1) ± RT ganglionului paraaortic pozitiv sau
2). Ganglion pelvin pozitiv, ganglion paraaortic pozitiv: Se considera disectie ganglionara limfatica laparoscopica sau extraperitoneala. Se recomanda RT extended field plus chimioterapie pe baza de cisplatin plus brahiterapie.
3). Metastaze la distanta cu confirmare bioptica atunci cand este indicat. Se recomanda terapie sistemica ± RT individualiza.
Chimioterapia pe baza de Cisplatin şi 5 FUR a redus riscul de deces cu 20-40% si se asociaza obligatoriu la tratamentul radioterapic.
Schemele folosite in asociere cu radioterapia pentru stadiile IB-IVA sunt:
1. Cisplatin 40 mg/m2 IV odata pe saptamina(nu se depaseste  70   mg/sasptamina) plus  radioterapie 1.8-2 Gy pe fractiune (minim 4 cicluri; maxim 6 cicluri)  sau
2. Cisplatin 50-75 mg/m2 IV ziua 1 plus
5 Fluorouracil(5-FU) 1000 mg/m2  IV infusie continua, zilele  2-5 si zilele 30-33 (doza totala 4000 mg/m2 pe fiecare cura) sau
3. Cisplatin 50-75 mg/m2 IV ziua 1 plus
5-FU 1000 mg/m2 IV infusie continua in 24 h, zilele 1-4 (doza totala 4000 mg/m2 pe fiecare ciclu) la 3 saptamini in total 3-4 cicluri.
Stadiul IV şi boala recidivantă. Pentru tumorile extinse la rect sau vezică se recomandă radioterapie agresivă urmată uneori de intervenţie chirurgicală. Exenteraţia pelvină trebuie considerată dacă la 3 luni de la terminarea radioterapiei persistă boală centrală şi dacă tumora nu este fixată la peretele pelvin.
La pacientele cu boală recidivantă sau tumoră fixată la peretele pelvin care nu sunt adecvate pentru tratament chirurgical se recomandă radioterapie interstiţială cu  implantare de I 125.
Radioterapia paliativă este indicată în metastazele ganglionare, pulmonare şi osoase. Doza de iradiere este de 30 Gy în 10 fracţiuni.
Carcinom al colului uterin găsit  la examen histopatologic după histerectomie simplă.
La pacienţii trataţi prin histerectomie simplă şi la care se găseşte carcinom invaziv se recomandă:
a) Dacă la examenul histopatologic se constată carcinom microinvaziv (I A1) fara invazie limfovasculara nu se recomandă tratament suplimentar. Se urmareste pacienta.
b) Dacă se constată constată carcinom microinvaziv (I A1) cu invazie limfovasculara sau carcinom invaziv (≥ IA2) se recomandă:
–          examen clinic si istoric
–          Hemograma cu formula leucocitara completa
–          Studiul functiei renale
–          Studii imagistice in caz de tumori ≥ I B1:
-radiografie pulmonara
-CT sau- PET-CT
– MRI daca este indicat
– margini libere de tumoră la studiu imagistic.
Se recomanda
–  iradiere pelvină cu o doză totală de 5000 c Gy la 6 săptămâni de la operaţie plus brahiterapie ± chimioterapie. Sau :
-parametrectomie completa plus vaginectomie plus disectie ganglionara pelvina plus/minus disectia ganglionului limfatic paraaortic.
-Daca ganglionii sunt negativi se recomanda urmarire.
-Daca ganglionii sunt pozitivi sau marginile de rezectie pozitive sau parametrele pozitive se recomanda RT pelvina plus chimioterapie pe baza de cisplatin ± brahiterapie daca marginile vaginile sunt pozitive.
– dacă se găseşte boală microscopică sau macroscopică extinsă la marginile de rezecţie, sau boala reziduala macroscopica  se recomandă iradierea întregului pelvis plus brahiterapie intravaginală.
Carcinomul recidivant
1. Recidivă după tratament chirurgical. Poate fi recidivă centrală (la nivelul vaginului) sau recidivă la peretele pelvin. Prognosticul este mai bun pentru pacientele cu recidivă centrală. Tratamentul recomandat este radioterapia externă agresivă. Rata supravieţuirii  la 5 ani este între 20-40%.
2. Recidivă după iradiere definitivă. În funcţie de extensia bolii se recomandă histerectomie anterioară, exenteraţie anterioară sau exenteraţie pelvină totală. Invazia peretelui pelvin constituie o contraindicaţie pentru exenteraţie. Edemul unilateral al piciorului, dureri de tip sciatic şi obstrucţia ureterală indică invazia tumorală a peretelui pelvin şi boală nerezecabilă.
Stadiul IV B
Pacientii cu boala metastatica sunt in principal tratati cu chimioterapie. In plus RT individualizata trebuie considerata pentru controlul bolii pelvine si a altor simtome.
Pentru boala recurenta dupa chimioterapie si radioterapie, un interval fără boală mai mare de 16 luni, este considerat a desemna tumora  sensibila la platina. Standardul de ingrijire in aceste cazuri este  chimioterapie cu un dublet pe bază de platină, paclitaxel și cisplatină.
Modalitati terapeutice
I.  Tratamentul si  Stadializarea chirurgicala
Tipuri de rezectie pentru tratamentul cancerului de col uterin
– Tratamentul cancerului de col uterin este stratificat în funcție de stadiul bolii.
– Boala microinvaziva, definită ca stadiu FIGO IA1 fara invazie limfovasculară (LVSI), are mai puțin de 1%  șansă de  metastaze limfatice și poate fi gestionata în mod conservator cu biopsie conica(conizatie) pentru conservarea fertilității (cu margini negative) sau cu histerectomie simpla când păstrarea fertilității nu este dorita sau relevanta. Intentia unei biopsii conice(conizatii) este de a elimina ectocervixul și canalul endocervical în bloc. Acest lucru oferă anatomopatologului un specimen intact, nefragmentat, fără artefact post electrochirurgical, ceea ce facilitează evaluarea statutusului marginilor de rezectie. În cazul în care se alege procedura de excizie electrochirurgicală (LEEP) pentru tratament, eșantionul nu ar trebui să fie fragmentat și trebuie avut grije pentru a minimiza artefactele electrochirurgicale la nivelul marginilor. Forma și adâncimea biopsiei conice pot fi adaptate la dimensiunea, tipul și localizarea leziunii neoplazice. De exemplu, în cazul în care există o preocupare daca exista adenocarcinom invaziv sau adenocarcinom in situ în canalul cervical, biopsia conica trebuie  conceputa ca un con îngust, lung extins la orificiul intern, în scopul de a nu pierde o posibila invazie in canalul endocervical.  Biopsia conica(conizatia) este indicata pentru triaj și tratamentul cancerelor mici, unde nu există nici un risc de tăiere a neoplasmului macroscopic.
În cazurile de stadiul IA1 cu invazie limfovasculara(LVSI), o conizație (cu margini negative) cu cartografierea pelvina laparoscopica a ganglionilor sentinel(SLN) / limfadenectomia este o strategie rezonabilă.
– histerectomie radicală cu disectie pelvina  ganglionara limfatica bilaterala (cu sau fără cartografierea SLN [categoria 2B pentru SLN]) este tratamentul preferat pentru stadiul FIGO IA2, IB, IIA  când păstrarea fertilității nu este de dorit. Histerectomia radicala determina rezecția unor margini mai mari, comparativ cu o histerectomie simpla, incluzand eliminarea unor părți ale ligamentelor cardinale și uterosacrate și 1-2 cm din vaginul superior; în plus, ganglionii pelvini și uneori, para-aortici sunt eliminati. Procedurile histerectomiei radicale pot fi efectuate fie prin laparotomie fie laparoscopie, iar abordarea laparoscopia poate fi efectuata cu ajutorul unor tehnici convenționale sau robotizate.
– trachlectomia vaginala radicală cu limfadenectomie laparoscopica (cu sau fara cartografierea SLN [categoria 2B pentru SLN]) este o optiune care mentine fertilitatea pentru persoane atent selectate cu stadiul IA2 sau în stadiul IB1 cu leziuni de 2 cm diametru sau mai mic. Colul uterin, vaginul superior si ligamentele de susținere sunt îndepărtate ca la o histerectomie radicală de tip B, dar corpul uterin este conservat. In mai mult de 300 de sarcini ulterioare, raportate în prezent, există o probabilitate de 10% din pierderi a sarcinii in trimestru al doilea, dar 72% dintre paciențe poarta sarcina până la 37 de săptămâni sau mai mult.
–  trachelctomie abdominala radicală a apărut ca o strategie rezonabilă de menajare a  fertilitatii. Ea oferă rezecția mai larga a parametrelor decât abordarea vaginală, este potrivita pentru anumite cazuri cu stadiul IB1 și a fost utilizata în leziunile de până la 4 cm în diametru. Operația  mimează o histerectomie radical tip C.
– boala stadiu avansat, incluzand stadiul FIGO IIB și  mai mare, nu este de obicei tratata cu histerectomie. Majoritatera pacientelor cu boala în stadiu avansat, în Statele Unite, este tratata cu chimioradioterapie definitiva. În unele țări, cazuri selectate de stadiul IIB pot fi tratate cu histerectomie radicala initial sau chimioterapie neoadjuvantă urmată de histerectomie radicală.
– boala persistenta sau recurenta la nivelul pelvisului central după terapia cu radiații poate fi eventual vindecata cu procedura de exenteratie pelvina. Evaluarea preoperatorie pentru exenteratie este proiectata pentru a identifica sau a exclude metastazele la distanță. În cazul în care recidiva este limitată la pelvis, explorarea chirurgicală este efectuată. Daca marginile intraoperatorii și evaluarea ganglionilor limfatici sunt negative, atunci rezecția viscerelor pelvine este finalizată. În funcție de localizarea tumorii, rezecția poate include exenteratie anterioară, exenteratie posterioara sau exenteratie pelvina totală. În cazurile în care localizarea tumorii permite margini adecvate, podeaua bazinului și sfincterul anal pot fi păstrate ca o exenteratie supra-levator. Acestea sunt proceduri extrem de complexe și ar trebui să fie efectuate în centre cu un înalt nivel de expertiză pentru procedurile de exenteratie. Exenteratia pelvina primara (fără radioterapie pelviena prealabilă) este limitată la cazurile rare în care este contraindicata radioterapia pelviena sau la femeile care au primit radiatii pelviene înainte pentru o altă indicație și apoi au dezvoltat un carcinom de col uterin metacron, avansat local iar terapia suplimentară cu radiații nu este fezabilă.
Cartografierea ganglionului limfatic sentinel(SLN) pentru cancerul de col uterin:
Cartografierea SLN, ca parte a managementului chirurgical a unor cazuri selectate de cancer de col uterin  stadiul I este considerata in practicile de oncologie ginecologica la nivel mondial. Deși această tehnică a fost utilizată în tumorile de pana la 4 cm în dimensiune, cele mai bune rate de detecție și rezultate de cartografiere sunt tumorile mai mici de 2 cm.
 Această tehnică simplă utilizează o injecție directă cervicală cu un colorant sau radiocolloid technețiu-99 (99Tc) în colul uterin, de obicei in 2 sau 4 puncte.  Ganglionii sentinela (SLN) sunt identificati in momentul intervenției chirurgicale, prin vizualizarea directă de colorant sau cu o camera fluorescenta în cazul în care a fost utilizat verde indocianina (GIC) sau o sondă gamma, în cazul în care s-a utilizat 99Tc.
II. Principii de radioterapie
Radioterapie externa(EBRT)
 Utilizarea CT pentru planificarea tratamentului este considerata standardul de ingrijire pentru radioterapia externa(EBRT). RMN-ul este cea mai bună modalitate imagistică de determinare a invaziei țesuturilor moi și implicarea parametrelor la pacientele cu tumori avansate. La pacientele care nu sunt stadializate chirurgical, imagistica PET este utila pentru a ajuta la definirea volumului ganglionar de iradiat. Volumul de iradiat prin radioterapie externa(EBRT) ar trebui să acopere boala macroscopica (dacă este prezenta), parametrele, ligamentele uterosacrate, margine vaginala suficientă fata de boala macroscopica(cel puțin 3 cm), ganglionii presacrati și alte volume ganglionare la risc. Pentru pacientele cu ganglioni negativi la imagistica radiologica sau chirurgical, volumul de radiații ar trebui să includă toate bazinele ganglionare iliace externe, iliace interne și obturatorii. Pentru pacientele considerate cu risc mai mare de afectare a ganglionilor limfatici (de exemplu, tumori mai voluminoase, ganglioni suspecti sau confirmati limitati la pelvisul inferior), volumul de radiații ar trebui crescut pentru a acoperi si iliacele commune. La pacientele cu invazie iliacă comună documentata și/sau para-aortică, se recomanda radioterapie pelvină pe camp extins și para-aortică, până la nivelul vaselor renale (sau chiar mai cranial ).
 Gradul de acoperire al bolii ganglionare microscopice necesită o doză de radioterapie externa(EBRT) de aproximativ 45 Gy (în fracționare convențională de 1,8-2,0 Gy pe zi) si o suplimentare de 10-15 Gy poate fi luata în considerare pentru volume limitate de adenopatie macroscopica nerezecata. Pentru majoritatea pacientelor care primesc EBRT pentru cancerul de col uterin, chimioterapie concomitenta pe bază de cisplatina(cisplatină în monoterapie, sau cisplatină + 5-fluorouracil) este dată în timpul EBRT.
 Radioterapie cu intensitate modulata(IMRT) și metode CONFORMALE  similare de livrare a dozei poate fi de ajutor în reducerea dozei la intestin si alte structuri critice in situatie de post-histerectomie si in tratarea ganglionilor para-aortici atunci când este necesar.  Aceste tehnici pot fi de asemenea utile atunci când doze mari sunt necesare pentru a trata boala macroscopica în ganglionii limfatici regionali. Cu toate acestea, terapia prin fascicul extern conformal (cum ar fi IMRT), nu ar trebui să fie folosita ca alternativa de rutină la brahiterapie pentru tratamentul bolii centrale la pacientele cu un col uterin intact.
– Brahiterapia este o componenta critica a terapiei definitive pentru toate pacientele cu cancer de col uterin primar care nu sunt candidate pentru o interventie chirurgicala. Acest lucru se realizează de obicei folosind o abordare intracavitară. In functie de pacienta si anatomia tumorala, componenta vaginală a brahiterapiei la pacientele cu cervix intact poate fi livrata cu ajutorul unui dispozitiv  sub forma de  inel, ovoidal sau  cilindru. Imagistica IRM  imediat anterior brahiterapiei poate fi de ajutor in delimitarea geometriei tumorii reziduale. Atunci când este combinata cu EBRT, brahiterapia este adesea inițiata in ultima parte a tratamentului, atunci când o suficienta regresie a tumorii primare a fost observata pentru a permite o geometrie satisfacatoare a aparatelor de brahiterapie. La paciente selectate cu boala foarte precoce (de exemplu, stadiul IA2), brahiterapie singura (fără EBRT) poate fi o opțiune.
– În cazuri rare, la paciente a căror anatomie sau geometrie tumorala face brahiterapia intracavitară nefezabila, se poate trata cel mai bine folosind o abordare interstitiala; cu toate acestea, o astfel de  brahiterapia interstițială ar trebui să fie efectuată numai de către persoane și la instituții cu experiență și expertiză corespunzătoare.
– La paciente selectate post-histerectomie (în special a celor cu margini pozitive sau apropiate ale mucoasei vaginale ), brahiterapie vaginala poate fi utilizata ca o suplimentare pentru EBRT.
– radioterapia stereotactica corporeala (SBRT) nu este considerată o alternativă de rutină adecvată la  brahiterapie.
– punctul A, care reprezintă un punct de referință paracervical, a fost utilizat si validat pe scară largă si este  parametrul de dozare reproductibil utilizat până în prezent. Cu toate acestea, limitările sistemului de dozare in punctul A includ faptul că nu iau în considerare forma tridimensională a tumorilor si nici corelatiile tumorii individuale cu structurile țesutului normal.
-Recomandările de dozaj in punctual A prevăzute în ghidurile NCCN , pentru EBRT doza livrată este de 1.8-2.0 Gy pe fracțiune zilnic. Pentru brahiterapie LDR(radiatie in doze mici), doza la punctul A presupune o livrare intre 40 și 70 cGy / h. Una dintre abordările brahiterapiei HDR mai comune este de 5 insertii, fiecare oferind o doză nominală de 6 Gy la punctul A. Aceasta schema a rezultat o doză de 30 Gy în 5 fracțiuni in punctual A, care este în general acceptata să fie echivalentul a 40 Gy la punctul A folosind brahiterapia LDR.
Radioterapia definitiva pentru cervix intact
La pacientele cu un col uterin intact (adică, cele care nu au o interventie chirurgicala), tumora primară și limfaticele regionale la risc sunt tratate în mod tipic cu radipoterapie definitiva(EBRT) cu o doză de aproximativ 45 Gy (40-50 Gy). Volumul iradiat ar depinde de starea ganglionilor determinată chirurgical sau radiologic. Tumora primara de col uterin primeste suplimentar, folosind brahiterapie,  o doza de  30 până la 40 Gy la punctul A ( LDR), pentru o doza totala in punctul A  de 80 Gy (tumori cervicale cu volum mic ) până la 85 Gy sau mai mult (tumori cervicale cu volum mai mare).  Ganglionii nerezecati macroscopici pot fi evaluați pentru iradiere suplimentara cu încă 10 – 15 Gy prin  EBRT.
Radioterapia adjuvantă posthisterectomie
 Dupa histerectomia primara, prezența unuia sau mai multor factori de risc patologici pot justifica utilizarea radioterapiei adjuvante. Ar trebui să fie acoperite următoarele: 3 – 4 cm din vaginul superior,  parametrele și bazinele ganglionare imediat adiacente (cum ar fi iliace externe și interne). Se recomandă EBRT in doză de 45-50 Gy in fracționare standard. Ganglionii macroscopici nerezecati pot fi evaluați pentru suplimentarea cu încă 10 -15 Gy de  EBRT. La doze mai mari de EBRT, trebuie să fie luate masuri pentru a exclude sau de a limita  volumul țesutului normal inclus în regiunea iradiata cu doze mari.
Radioterapie intraoperator(IORT)
 IORT este o tehnică speciala, care oferă o doză unică, extrem de concentrata de radiatii la un pat tumoral la risc, sau la o tumora izolata inoperabila reziduala, în timpul unei proceduri chirurgicale deschise. Este deosebit de utila la pacientele cu boala recurenta într-un volum anterior iradiat.
In timpul IORT, țesutul normal supraiacent (cum ar fi intestinul sau alte viscere) pot fi deplasate manual din zona de risc. IORT este livrat în mod obișnuit cu electroni folosind aplicatoare pre-formate de dimensiuni variabile (potrivite pentru regiunea definită chirurgical la risc), care constrâng și mai mult aria și profunzimea expunerii la radiații, pentru a evita structurile înconjurătoare normale.
III. Chimioterapia
Terapia de prima linie pentru stadiul IV recurent sau boala metastatica
1.  Bevacizumab 15 mg/kg IV in 30-90 min
Cisplatin 50 mg/m2 IV in 30-90 min in ziua  1 sau 2
Paclitaxel 135 sau 175 mg/m2 IV in 3 sau 24 h in ziua 1 la  3 sapt.
sau
2. Bevacizumab 15 mg/kg IV in 30-90 min
Paclitaxel 175 mg/m2 IV in 3 h ziua  1
Topotecan 0.75 mg/m2 IV in 30 min zilele 1-3 la 3 sapt
sau
3. Paclitaxel 135 mg/m2 IV in  24h (175 mg/m2 IV in 3h este deasemenea acceptabila)
     Cisplatin 50 mg/m2 IV ziua 1 la 3 saptamini
sau
4. Topotecan 0.75 mg/m2 IV (sau 0.6 mg/m2 IV daca a facut RT anterior), zilele 1-3
    Cisplatin 50 mg/m2 IV ziua 1 la  3 saptamini
ssau
5. Paclitaxel 175 mg/m2 IV in  3h ziua 1 la  3  saptamini
Tratamentul cu bevacizumab plus cisplatină și paclitaxel sau topotecan și paclitaxel a fost aprobat de FDA in august 2014, pentru cancerul de col uterin persistent, recurent sau  metastatic.  O îmbunătățire semnificativă statistic a supraviețuirii globale (OS), precum și o creștere a ratei de distructie tumorala a fost demonstrata la femeile tratate cu bevacizumab plus chimioterapie comparativ cu chimioterapie.  Cu toate acestea, hipertensiune, evenimente tromboembolice și fistule GI au fost mai multe în grupul cu  bevacizumab.
Bevacizumab / paclitaxel / cisplatină sau topotecan este considerat un regim de prima linie pentru cancerul de col uterin recurent sau metastatic.
Supraviețuirea globală mediană a fost de 17,0 luni, cu bevacizumab și chimioterapie, în timp ce aceasta a fost de 13,3 luni numai cu chimioterapie.  La o medie de urmărire de 20,8 luni, 60% dintre paciente au murit. Cu toate acestea, aditia bevacizumab  a condus la o incidență crescută a efectelor adverse, cum ar fi hipertensiunea arterială de gradul 2 sau mai mare (25% fata de 2%), evenimente tromboembolice de gradul 3 sau mai mare (8% față de 1%)  și fistulele gastro-intestinale de gradul 3 sau mai mare (3% comparativ cu 0%) comparativ cu chimioterapia în monoterapie.
Recidivele care apar într-un câmp iradiat anterior sau după un interval fără boală mai mic de 16 luni, sunt mai putin probabil sa raspunda la terapiile ulterioare. În consecință, pacientele cu astfel de recidive trebuie să fie puternic încurajate să participe la studiile clinice. Ar trebui depuse eforturi speciale pentru a se asigura că acestea primesc îngrijiri paliative complete, inclusiv un control adecvat al durerii.
Terapia second line pentru stadiul IV recurrent sau boala metastatica
Se recomanda(categoria 2B):
 -Docetaxel
-Gemcitabina
-Ifosfamida
-5 FUR
-Mitomicina
-Irinotecan
-Topotecan
Pemetrexed și vinorelbină (categoria 3-recomandări) bazat pe orice nivel de dovezi.
NCCCN recomandă, de asemenea, docetaxel, gemcitabină, ifosfamida, 5-fluorouracil, mitomicina, irinotecan și topotecan ca posibili candidați pentru terapie de  linia a doua (recomandare categoria 2B ) precum și pemetrexed si vinorelbină (categoria 3).  In plus, bevacizumab ca monoterapie este acceptabilă.
Complicațiile terapiei
Complicatii legate de radiatii
In timpul fazei acute a radioterapiei pelviene, tesuturile inconjuratoare normale (de exemplu, intestine, vezică urinară și pielea perineului) adesea sunt afectate. Efectele acute adverse gastrointestinale (GI) includ diaree, crampe abdominale, disconfort rectal și sângerare. Diareea poate fi controlata, de obicei prin acordarea fie de loperamidă sau sulfat de atropină. Clisme mici, care conțin steroizi sunt prescrise pentru a atenua simptomele de la proctita.
Cistouretrita de asemenea  poate apare, ceea ce duce la disurie frecventa si nicturie. Antispasmodicele de multe ori sunt utile pentru ameliorarea simptomelor. Urina trebuie să fie examinata pentru posibile infectii. Dacă există o infecție a tractului urinar, tratamentul trebuie instituit fără întârziere.
Igiena corecta a pielii ar trebui să fie menținută pentru perineu. Loțiune topică trebuie utilizată în cazul în care apare eritem sau descuamare.
Sechele tardive ale tratamentului cu radiații apar, de obicei, la 1-4 ani după tratament. Sechele majore includ stenoza rectală sau vaginală, obstrucția intestinalui subtire, sindrom de malabsorbție, enterita radica și cistita cronică.
Complicații chirurgicale
Cea mai frecventă complicație a histerectomiei radicale este disfuncția urinară rezultată din denervarea parțială a mușchiului detrusor. Alte complicații includ vagin scurtat, fistule ureterovaginale, hemoragie, infectie, obstructie intestinala, strictura si fibroza a intestinului sau colonului rectosigmoid si a vezicii urinare și fistule rectovaginale. Proceduri invazive (de exemplu, nefrostomie sau colostomie de deviere), uneori, sunt efectuate la acest grup de paciente pentru a  îmbunătăți calitatea vieții.
Nutriție
Nutritie adecvata este importanta pentru pacientii cu cancer de col uterin. Ar trebui să se facă orice  încercare de a încuraja și de a oferi  un aport oral alimentr adecvat.
Suplimente nutritive sunt utilizate atunci când pacientele au avut o pierdere semnificativă în greutate sau nu pot tolera alimentele obișnuite, din cauza greturilor cauzate de radiatii sau chimioterapie. La pacientele cu anorexie severă, pot fi prescrise stimulente ale apetitului, cum ar fi megestrolul.
Pentru pacientele care nu pot tolera nici un aport oral, tuburi de gastrostomie percutanata endoscopica sunt plasate pentru suplimentele nutritive. La pacientele cu obstrucție intestinală extinsa ca urmare a cancerului metastatic, uneori este utilizata hiperalimentatia.
Prevenirea infectarii cu papilomavirus uman
Papilomavirusul uman (HPV) este de obicei  transmis sexual, desi cazuri rare, au fost raportate la virgine.  Utilizarea prezervativului nu poate împiedica transmisia.  Intr-un studiu pe un model de șoarece, Roberts et al. a constatat că un spermicid vaginal larg utilizat, nonoxinol-9 a crescut foarte mult susceptibilitatea la infecții cu HPV,  în timp ce carrageenan, o polizaharidă prezentă în unele lubrifiante vaginale, a prevenit infecția.
Dovezile sugereaza ca vaccinurile HPV preven infectia cu HPV.  Trialul PATRICIA (PApilloma TRIal against Cancer In young Adults-Papilom –studiu papilloma  împotriva cancerului la adultii tineri) a constatat ca vaccinul HPV 16/18 este eficace împotriva neoplaziei intraepiteliale cervicale (CIN) de grad 2 sau 3 si a adenocarcinomului in situ, indiferent de tipul de HPV din leziune.  Eficacitatea incrucisata protectoare a fost demonstrată față de 4 tipuri de virusuri HPV oncogene care nu sunt incluse in vaccin.  Utilizarea unui vaccin HPV 6/11/16/18 a redus riscul oricărei leziuni cervicale de grad înalt cu 19.0%  în general, indiferent de tipul virusului HPV causal.
Următoarele trei vaccinuri HPV sunt aprobate de Food and Drug Administration (FDA):
1.      Gardasil (Merck, Whitehouse Station, NJ) – Acest vaccin tetravalent este aprobat pentru fete si femei, cu varste intre 9 și 26 de ani pentru a preveni cancerul de col uterin (si de asemenea, verucile genitale si cancerul anal) cauzate de virusurile HPV tipurile 6, 11, 16 și 18 ; este, de asemenea aprobat pentru barbatii cu varste intre  9 până la 26 de ani.
2.      Gardasil 9 (Merck, Whitehouse Station, NJ) – Acest vaccin nanovalent este aprobat pentru fete si femei, cu varste intre 9 și 26 de ani pentru a preveni cancerul de col uterin ( de asemenea, a verucilor genitale si cancerul anal); în plus față de acoperirea tipurilor de virusuri HPV 6, 11, 16 și 18, el acopera si tipurile de HPV 31, 33, 45, 52 și 58; este, de asemenea aprobat pentru baietii cu varste intre  9 până la 15 ani.
3.      Cervarix (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC) – Acest vaccin bivalent este aprobat pentru fete si femei  cu varste intre 9 si 25 de ani pentru a preveni cancerul de col uterin cauzat de virusurile  HPV tipurile 16 și 18.
Comitetul consultativ privind practicile de Imunizare (ACIP) recomanda vaccinarea HPV de rutina a fetelor in varsta de 11-12 ani, cu 3 doze de vaccin HPV.  Seriile de vaccinare pot fi incepute la tineri cu varsta de 9 ani.  Vaccinarea ulterioara este recomandata pentru femeile cu vârsta cuprinsă între 13-26 ani, care nu au fost vaccinate anterior sau care nu au finalizat seria completă.
ACIP recomandă, de asemenea, utilizarea de rutină a vaccinului HPV tetravalent la baieti in varsta de 11-12 ani, precum și la bărbați cu vârsta cuprinsă între 13-21 de ani, care nu au fost vaccinati anterior sau care nu au finalizat seria de 3 doze. Barbatii cu vârsta între 22-26 ani pot fi vaccinați.
In Costa Rica Vaccin Trial, cercetatorii au documentat raspunsuri de anticorpi durabile după 1 doză (față de cele 3 doze standard) de Cervarix, vaccin bivalent papilomavirus uman (HPV) 16/18 cu particule viruslike L1.  Anchetatorii au evaluat 78 femei care au primit 1 doza de vaccin, 192 care au primit 2 doze, si 120 care au primit toate cele 3 doze. Aceste femei au fost comparate cu 113 de femei care nu au primit vaccin, dar au avut anticorpi împotriva virusurilor. Toate pacientele din cele 3 grupe de vaccinate au avut anticorpi impotriva HPV 16 si 18 pentru o perioada de  timp de 4 ani. Cu toate că titrurile de anticorpi la femeile care au primit 1 doză au fost mai mici decât cele la femeile care au primit 3 doze, au rămas stabile timp de 4 ani .
Screening-ul pentru cancerul de col uterin ar trebui sa continue la femeile vaccinate, urmând aceleași reguli ca și la femeile nevaccinate. Aceste vaccinuri nu ofera o protectie completa impotriva cancerului de col uterin. Tipurile de virusuri HPV oncogene, altele decât tipurile 16 și 18 reprezintă aproximativ 30% din cazuri și protecția încrucișată poate fi doar parțiala. In plus, nu toți pacienții vaccinati pot determina un raspuns eficient la vaccin, în special în cazul în care nu primesc toate cele 3 doze sau dacă vor primi  dozele  la intervale de timp, care nu sunt asociate cu eficacitatea.
În cele din urmă, durata de protecție cu aceste vaccinuri nu a fost încă stabilită. Dovezile disponibile sugerează că imunitatea la infecția cu tipurile de HPV acoperite de aceste vaccinuri vor persista timp de cel puțin 6-8 ani,  dar urmarirea continuâ va fi necesară pentru a determina dacă revaccinarea va fi necesara.
Siguranța vaccinurilor HPV este un subiect profund controversat. Urmarirea a mari categorii de pacienti care au participat la studii clinice de faza III a documentat faptul ca ambele vaccinuri HPV aprobate de FDA sunt extrem de sigure. Articole în mass-media populara, cu toate acestea, au detaliat cazuri de femei tinere cu boli devastatoare atribuite vaccinurilor.
În procesul de supraveghere post licentiere pentru vaccinul HPV tetravalent, 6,2% din toate rapoartele la Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) au descris evenimente adverse grave, incluzand o afectare neurologica (de exemplu, sindromul Guillain-Barré) și 32 de rapoarte de deces. În comparație cu alte vaccinuri, ratele celor mai multe dintre aceste evenimente adverse nu au fost mai mari decât ratele de fond, dar a existat o raportare disproporționata de sincope și evenimente tromboembolice venoase.
Prognostic
Factorii prognostici:
1.Stadiul clinic este indicatorul prognostic cel mai important. Cu cât stadiul este mai avansat cu atât supravieţuirea este mai mică: stadiul 0- 100%, stadiul I – 80%, stadiul II – 60%, stadiul III – 30%, stadiul IV-5%
2.Invazia ganglionilor limfatici are un prognostic nefavorabil. Cu cât numărul ganglionilor invadaţi este mai mare cu atât supravieţuirea este mai mică.Nr. Ggl. pelvini invadaţi            Supravieţuire la 5 ani
1 ggl.                                                          62%
2 ggl.                                                          36%
3-4 ggl.                                                      20%
≥ 5 ggl.                                                         0%

3.Mărimea tumorală. În cadrul aceluiaşi stadiu cu cât tumora este mai mare cu atât riscul recidivelor locale este mai mare.
Pentru stadiul I B şi IIA
Mărimea tumorală(cm).        Riscul de recidivă la 10 ani
≤ 2 cm                                                       5%
2,1- 5 cm                                                15%
> 5 cm                                                     35%

4.Markerii histologici. Carcinomul scuamos cu celule mici are un prognostic nefavorabil. Tumorile slab diferenţiate au un prognostic grav. Marginile vaginale pozitive, parametre pozitive şi extensia la endometru sunt factori prognostici nefavorabili.

5.Statusul de performanţă ECOG 3,4 şi anemia sunt factori prognostici nefavorabili.

Supravieţuirea la 5 ani
Stadiul                Supravieţuirea la 5 ani

Stage I                          80-90%
Stage II                        60 -75%
Stage III                       30-40%
Stage IV                       0-15 %

Urmărirea se face prin istoric, examen clinic, ginecologic. Examenul citologic Babeş Papanicolaou se face anual pentru detectarea neoplaziei tractului genital inferior. Radiografie toraco-pulmonara, CT, PET, PET-CT, MRI se recomanda in functie de simptomatologia pacientei, in caz de suspiciune de recidiva locala. Analizele biochimice si hemoleucograma se recomanda in functie de simptomatologia pacientei, in caz de suspiciune de recidiva locala. Se recomanda utilizarea de dilatator vaginal dupa RT. Educarea pacientului  referitor la simptomele de recurenta potentiala.

In caz de boala persistenta sau recurenta se recomanda imagistica suplimentara sau explorare chirurgicala in cazuri selectate.