Ultima actualizare: 11 09 2106

 

Cancerul cu Sediu Primar Necunoscut
Defintie
Cancerul cu sediu primar necunoscut (CUP) reprezintă un grup heterogen de tumori metastatice, pentru care evaluarea diagnostica standard nu reușește să identifice locul de origine în momentul diagnosticului. CUP justifica 3% -5% din toate tumorile maligne. Biologia unica a acestor tumori ramane aproape necunoscuta. Cu toate acestea, datele actuale sugerează că diseminarea metastatică poate apăre în absența creșterii unei tumori primare datorită agresivității metastatice inerente ale celulelor canceroase. Instabilitatea cromozomială a fost sugerata recent pentru a explica o parte din prezentarile clinice neobisnuite, chimiorezistenta și rezultatul slab la pacienții cu CUP.
Generalitati
Cancerul cu sediu primar necunoscut este diagnosticat atunci când sunt detectate unul sau mai multe sedii metastatice, iar evaluarea de rutină (istoric, examenul fizic, radiografia pulmonară, teste biochimice din sânge şi urină, examen histologic complet) nu poate stabili sediul tumorii primare. Incidenţa cancerului cu sediu primar necunoscut este între 2-6%, fiind a 7-a cauză de cancer după plămân, prostată, sân, col, colon şi stomac.
În cancerul metastatic cu sediu primar necunoscut, gasirea sediului principal este imperativă pentru a permite planificarea tratamentului. Examinarea unei probe de tesut suplimentar de foarte multe ori se dovedește utila în acest proces de diagnosticare și se face adesea în cazul în care rezultatul biopsiei inițiale este echivoc.
Comunicarea cu anatomopatologul este esențială pentru identificarea patologiei primare. Coloratiile speciale si testarea genomica si proteomica se poate face cu un plan clar de acțiune. În cazul în care nu se obtine un diagnostic, modelul implicarii organelor și diagnosticul citologic poate ajuta la identificarea tumorii primare. Reevaluarea clinică a pacientului, incluzand chestionarea atenta cu privire la semnele și simptomele, pot aduce la lumină probleme anterior nedeclarate, care ar putea ajuta diagnosticul.
În ciuda investigatiilor tot mai sofisticate în diagnosticul bolior maligne, investigații detaliate nu reușesc să dezvăluie un sediu principal de origine, pentru un subgrup de pacienți cu cancer metastatic. Acest lucru este adesea menționat cu termenul de carcinom cu sediu primar necunoscut sau tumori maligne primare oculte.
Societatea Americana de Cancer estimeaza ca 34.170 persoane (17.810 barbati; 16,360 femei) vor fi diagnosticate cu cancer cu sediu primar nespecificat în Statele Unite în 2016.  Acest lucru ar sugera că tumora maligna cu origine primară necunoscută reprezintă aproximativ 2% din toate cazurile de cancer diagnosticat in Statele Unite. Cu toate acestea, decesele din cauza cancerului cu sediu primar necunoscut sunt estimate a fi 42.700 în 2016 (23.900 barbati; 18800 femei). Această discrepanță între incidența și mortalitate se crede a fi din cauza lipsei de specificitate în lista cauzelor de moarte din certificatele de deces.
Incidența exactă a cancerului cu origine primară necunoscută în Statele Unite, nu se cunoaște cu exactitate. Este aproape sigur subraportată, iar adevărata incidență este cel mai probabil între 2% și 6%. În 15-25% din cazuri, sediul primar nu poate fi identificat chiar și în urma unei examinări post-mortem. Incapacitatea de a identifica un sediu principal de cancer prezintă multe provocări, deoarece sediul principal de cancer dicteaza de obicei, tratamentul, rezultatul așteptat și prognosticul în ansamblu. Fiziopatologia
Se crede că tumorile maligne provin dintr-o singură celulă, care scapă controalelor replicarii celulelor normale, formeaza o tumoare la locul de origine și în cele din urmă metastazează la alte organe. In unele cazuri, tumora inițială poate să rămână mica sau nedetectabila în momentul metastazelor, ceea ce duce la prezentarea clinica a cancerului cu origine primară necunoscută. Ramane incert daca un factor genetic sau mutațional specific joaca un rol in cancerul cu origine primară necunoscută.
Epidemiologie
Frecvență
Cancerul cu origine primară necunoscută reprezintă 2-6% din toate cazurile de cancer diagnosticate in Statele Unite și 2-9 % din cancerele diagnosticate in intreaga lume.
Mortalitatea / Morbiditatea
Valoarea mediana a supravietuirii variaza de la 11 saptamani la 11 luni.  Rata de supraviețuire generală la 5 ani este de aproximativ 11%.
Sex- și date demografice legate de varsta
Cele mai multe serii de raportare sau revizuire a cancerului cu origine primara necunoscuta dau o incidență aproximativ egala pentru bărbați și femei. Vârsta mediană pe baza prezentării atât pentru bărbați și cat si femei variază de la 59-66 de ani
            Tipuri histologice
            Anatomopatologul trebuie informat că sediul primar al tumorii nu este precizat pentru planificarea unor studii speciale suplimentare.
După biopsia iniţială, diagnosticul histologic la microscopul optic stabileşte 4 tipuri histologice majore.
 1. Neoplazii maligne slab diferenţiate (NMSD) reprezintă 5% din toate cancerele cu sediu neprecizat. Pentru elucidarea diagnosticului histologic sunt necesare tehnici speciale precum  coloraţia pentru imunoperoxidaze, microscopia electronică şi analize genetice.
2. Adenocarcinomul cu sediu primar necunoscut reprezintă 60%  din cancerele cu sediu primar necunoscut.
3. Carcinom scuamos cu sediu primar necunoscut reprezintă 5% .
4. Carcinom sau adenocarcinom slab diferenţiat reprezintă 30%  din cancerele cu sediu neprecizat.
Istoric
Pentru că majoritatea pacienților cu tumori maligne cu origine necunoscută au destul de des boala stadiu avansat, simptomele constitutionale de stare generala proasta, slabiciune, oboseala si scaderea in greutate sunt prezente la aproape toți pacienții.
Examen Fizic
Prezentarea clinică a cancerului cu origine primară necunoscută este extrem de variabilă și depinde de gradul și tipul implicarii organice. Cei mai mulți pacienți se prezintă cu multiple zone afectate în multiple sedii viscerale, cele mai frecvente fiind plămânul, osul, ganglionii limfatici și ficatul. O examinare fizică detaliată ar trebui să se efectueze și ar trebui să includă zona ORL, rectală, testicul, zona pelvina si examenul sanului.
Pacienții au diseminare precoce a cancerului lor fara simptome din partea sediului principal. Cu toate acestea, manifestările clinice pot sugera sediul principal, după cum urmează:
– Ascita ar trebui să conducă la evaluarea gastro-intestinala sau o tumora primara ovariana.
– O adenopatie axilară la o femeie ar trebui să conducă la evaluarea pentru cancerul de san.
– limfadenopatie cervicala ar trebui să conducă la o examinare aprofundată in sfera ORL.
-Semne clinice de metastaze cerebrale ne determina să evaluam pentru un cancer primar de plămân, sân sau rinichi.
-metastazele osoase aparente ar trebui sa determine evaluarea pentru un cancer primar de prostata, san, pulmon, rinichi sau tiroida.
-O tumora testiculara ar trebui să conducă la determinarea markerilor tumorali, cum ar fi gonadotropina corionică umana beta(beta-hCG) și alfa-fetoproteina (AFP).
Semne şi simptome:
-durerea  60%,
-tumoră hepatică sau alte manifestări abdmoninale 40%;
-adenopatii 20%,
-dureri osoase sau fractură patologică 15%,
-manifestări respiratorii 15%,
-manifestări SNC 5%,
-scădere ponderală 5%,
-nodul cutanat 2%.
             Sediile metastatice cele mai frecvent întâlnite au fost:
1. Ganglionii limfatici
a)     Ganglionii cervicali superiori şi mijlocii. Sediu primar cel mai frecvent: tumorile capului şi gâtului (nazofaringe, hipofaringe, baza limbii, amigdale)
b)     Ganglionii cervicali inferiori au ca sediu primar de obicei cancerul bronhopulmonar
c)      Ganglionii supraclaviculari.  Sediu primar este cancerul bronhopulmonar sau tractul gastrointestinal
d)     Ganglionii axilari. Sediu primar este sânul, plămânul, melanomul malign, limfomul
e)     Ganglionii inghinali. Sediu primar cutanat, genital, rect, anus
2. Metastaze osoase şi în măduva hematogenă
a) Metastazele osoase au ca sediu primar cel mai frecvent plămânul şi pancreasul.
b) Metastazele măduvei hematogene au ca sediu primar plămânul, sânul sau prostata
3. Metastazele pulmonare solitare.  Sediu primar cel mai frecvent sunt tumorile colorectale şi sarcoamele
4. Metastazele hepatice.  Cancerul de prostată sau ovar poate fi şi sediu primar al metastazelor hepatice cu punct de plecare neprecizat.
5. Metastazele cerebrale. Sediu primar de obicei este neoplasmul bronhopulmonar
6. Metastazele cutanate. Sediu primar cel mai frecvent: plămânul, sânul, rinichiul
Evaluarea diagnostică include: istoric complet, examen fizic, teste biochimice hepatice şi renale, hemoleucogramă, radiografie pulmonară, C.T. abdominală.
Investigatiile suplimentare sunt dictate de orice constatări pozitive cu privire la evaluarea inițială. În funcție de situația clinică, acestea pot include studii, cum ar fi CT toracică, RMN de san sau endoscopie superioară sau inferioară. În malignitatile suspectate din sfera ORL, panendoscopia căilor aerodigestive superioare ar trebui să fie efectuate, cu biopsii oarbe ale țesutului limfoid din aceste zone. Amigdalectomia diagnostica poate fi justificată.
Testarea intensivă adaugă, de asemenea, morbiditate pentru pacientul slab și fragil. Există un raport cost-beneficiu negativ pentru o evaluare extensiva nedirijata clinic. Atunci când aceste investigații nu reușesc să descopere o leziune primară, cancerul de origine primară necunoscută este asumat. Scopul evaluării inițiale ar trebui să fie detectarea unui subgrup mic de pacienți care justifică tratamentul potențial curativ.
Studii de laborator
Studiile de laborator pentru cancerul metastatic, cu sediu primar necunoscut ar trebui să includă următoarele:
– hemograma (deficitul de fier poate indica spre o afecțiune malignă gastro-intestinala oculta care duce la pierderea de sange cronica)
– Analiza urinei (hematuria microscopica poate fi un semn de malignitate genitourinara oculta)
– Testele funcției hepatice și renale
– Examinarea scaunului pentru sângerari oculte.
– Determinarea antigenului specific de prostata (PSA) la bărbați
Studii imagistice
Studiile imagistice ar trebui să includă următoarele:
– Radiografia toracică
– tomografie computerizata (CT) a abdomenului și pelvisului
– mamografie la femei
– PET-CT, tomografie cu emisie de pozitroni cu 18-fluor-2-deoxi-D-glucoză (18F-FDG-PET) este tot mai mult utilizata în evaluarea afecțiunilor maligne metastatice. Acest lucru poate fi cazul în special în tumorile maligne ORL suspectate. Totuși, acestei modalitati ii lipseste specificitatea și poate fi utilă doar pentru a identifica sedii pentru biopsie. Desi promițătoare, costul său ridicat și rata rezultatelor fals pozitive de 20%, limiteaza utilitatea sa în cazurile de cancer cu origine primară necunoscută. Combinația dintre PET/CT poate reduce rata rezultatelor fals-pozitive.
În funcție de situația clinică, studii suplimentare imagistice pot include CT toracic si RMN al sanului.
Nivelul ridicat de inexactitate al studiilor radiografice nedirijate ridică problema eficienței costurilor pentru evaluarea diagnostica intensivă a acestei tulburări.
Alte teste
Rolul markerilor tumorali, cum ar fi alfa-fetoproteina (AFP), beta gonadotropina corionică umana(beta-hCG), antigenele tumorale CA 125, CA 15-3, CA 19.9 și antigenul carcinoembrionar (CEA), pentru a stabili un anumit sediu primar sau pentru a identifica pacientii care raspund la chimioterapie ramane neclar. Majoritatea markeri tumorali sunt nespecifici și nu pot fi folositi pentru a stabili diagnostice definitive.
Într-un studiu prospectiv mare, profilul tumoral molecular a prezis tesutul de origine la majoritatea pacienților cu cancer cu sediu primar necunoscut (CUP). Pacienții care au primit tratament cu specificitate de sediu direcționată de teste au avut un timp de supravietuire mediana de 12,5 luni, care este favorabil  comparativ cu pacientii tratati cu regimuri terapeutice empirice.
Pentru acele tumori în care există dificultăți în a stabili un diagnostic, au fost puse la dispoziție mai multe teste disponibile în comerț pentru anomalii genomice și de potențial ajutor pentru diagnostic. Acestea sunt adesea scumpe, dar uneori sunt foarte utile pentru identificarea sediului principal al tumorii. Aceste teste includ Pathworks, cancer type Id si micro-R.
Testarea genomică devine mai puțin costisitoare și mai multe teste au fost revendicate a fi foarte eficiente în a stabilirea sediului sediului principal al tumorii. In plus, rezultatele testelor sunt însoțite de listări ale medicamentelor terapeutice disponibile pentru cancer si terapiile care sunt in studiile clinice. Toate aceste informații trebuie să fie luate în considerare de către medic, iar cazul ar trebui gestionat pe baza unei sinteze aprofundate a datelor furnizate.
In acest moment, nu se recomanda profilul semnaturii genice pentru țesutul de origine in gestionarea standard a cancerelor cu sediu primar necunoscut.  Desi aceste teste pot oferi beneficii de diagnostic, ele nu oferă în mod necesar un beneficiu clinic.
Proceduri
De multe ori procedura diagnostic de alegere este o biopsie a sediului metastatic și o evaluare atentă a patologiei, ceea ce conduce clinicianul la o evaluare de diagnostic cost-eficienta a bolii.
În funcție de situația clinică, endoscopia superioară sau inferioară pot fi justificate. În afecțiunile maligne suspectate ale sferei ORL, panendoscopia căilor aerodigestive superioare ar trebui să fie efectuata, cu biopsii oarbe ale țesutului limfoid din aceste zone, după cum este indicat. Amigdalectomia diagnostica poate fi justificată. La pacienţii cu adenopatii cervicale superioare şi mijlocii se recomandă examinarea endoscopică a nazofaringelui, hipofaringelui, laringelui şi esofagului superior cu biopsia oricărei zone suspecte. La pacienţii cu adenopatii cervicale inferioare şi supraclaviculare se recomandă bronhoscopie.
Constatări histologice
Anatomopatologul are un rol indispensabil în evaluarea cancerului cu origine primară necunoscută. Ajutorul unui anatomopatolog familiarizat cu cancerul cu origine primară necunoscută este esențială. Specimenele de tesut obtinute prin biopsie cu ac pot oferi țesut insuficient pentru diagnostic sau ofera tesut care a fost prea deteriorat sau denaturat prin procedura de biopsie pentru un diagnostic precis. Se prefera specimene de tesut obtinute prin biopsie deschisa.
Coloratii diferite pentru imunoperoxidaze sunt disponibile pentru a oferi un diagnostic diferențial pentru cancerul cu origine primară necunoscută. Un patolog cu experiență și cunoștințe va fi familiarizat cu tehnicile adecvate de ADN microarray și studii proteonomice pentru a stabili un diagnostic definitiv. Patologul pune de obicei specimenul de țesut in 1-4 trepte, în funcție de necesități. Aceste studii includ microscopie optică, colorare imunohistochimica, microscopie electronică și analiza cromozomiala, incluzand citogenetică. Detaliile sunt următoarele:
microscopie optica: După evaluarea microscopică initiala, cele mai multe tumori sunt clasificabile in cancere epiteliale, limfoame, sarcoame, melanoame sau tumori ale celulelor embrionare. Atunci când caracteristicile citologice distinctive sunt limitate, tumora poate fi clasificata ca fiind carcinom nediferențiat sau slab diferențiat.
Imunohistochimie: Aceste teste ajuta la definirea tumorii prin utilizarea anticorpului marcat cu peroxidază împotriva antigenelor tumorale specifice. Acestea includ coloratii pentru keratină, antigenul comun leucocitar și S-100 (exprimate în melanoame), factorul de transcriere tiroidian (TTF-1), pentru cancerul pulmonar și cancerul tiroidian, antigenul specific prostatic (PSA),  gonadotropina corionică umană (hCG) pentru tumorile cu celule germinale, alfa-fetoproteina (AFP) pentru tumorile germinale și hepatoame; si receptorii de estrogen, progesteron și receptorul factorului de creștere epidermal uman 2 (HER2) pentru cancerul de san.
microscopie electronică: Acest studiu are o utilitate limitată în identificarea sediului principal de cancer cu origine primară necunoscută, dar pot fi utilizate rar în tumori slab diferențiate.
Studii Cromozomiale: În cazurile de cancer cu origine primară necunoscută suspectate de carcinom ocult nazofaringian, amplificarea ADN-ul virusului Epstein-Barr (EBV) în țesut poate stabili diagnosticul.  Prezența izo-cromozomului 12p, i(12p), un marker cromozomial specific  al tumorilor celulelor germinale, poate ajuta la diagnosticarea tumorilor celulelor germinale extragonadale la pacientii cu cancer cu origine primară necunoscută.
Cea mai mare parte din cazurile de cancer cu origine primară necunoscută sunt adenocarcinoame sau tumori nediferențiate(până la 58% în unele studii). Mai puțin frecvent, carcinom cu celule scuamoase, melanom, sarcom și tumorile neuroendocrine se pot, de asemenea, prezenta ca metastaza cu sediu primar necunoscut. Cele mai multe studii exclud sarcoamele și melanoamele de la analiza lor.
In aproximativ 30% din cazurile de cancer cu origine primară necunoscută în care evaluarea stabilește un diagnostic patologic clar, cele mai frecvente boli maligne epiteliale sunt pulmonare (15%), pancreas (13%), colon/rect (6%), rinichi ( 5%) și de sân (4%). Sarcoame, melanoame și limfoame contribuie fiecare cu 6-8%. Restul tumorilor primare sunt cele ale stomacului (4%), ovar (3%), ficat (3%), esofagul (3%), prostată (2%), precum și o varietate de alte boli maligne (22%).
Este important de remarcat faptul că immunocolorarea nu este diagnostica, ci numai de sustinere a diagnosticului. În unele cazuri, acești markeri pot furniza informații înșelătoare. În această situație, testarea moleculara ar putea clarifica uneori situația.
Markeri tumorali.  Determinarea nivelului seric al bHCG şi AFP poate sugera diagnosticul de tumoră germinală. ACE, CA –125, CA 19-9; CA 15-3 nu stabilesc diagnostiul dar sunt utili în monitorizarea tratamentului atunci când sunt crescuţi.
Evaluare patologică include: examen histopatologic la microscopul optic, coloraţia pentru imunoperoxidaze, examen la microscopul elecronic şi studiu genetic.
Prin tehnica colorării imunoperoxidazelor se pun în evidenţă:
a)     În carcinoame se colorează pozitiv pentru EMA (antigenul epitelial de membrană)
b)     În  limfom există  test pozitiv pentru antigenul  leucocitar comun (CALA +)
c)      În sarcoame există test pozitiv pentru desmină, vimentină şi antigenul factorului VIII
d)     În melanom există test pozitiv pentru proteina S-100 şi HMB- 45
e)     În tumorile neuroendocrine există test pozitiv pentru neuron specific enolaza (NSE), cromograninul şi sinaptofizina
f)        În cancerul de prostată testul este pozitiv pentru antigenul specific de prostată (PSA)
g)     În tumorile cu celule germinale există teste pozitive pentru bHCG şi AFP.
h)      În cancerul de sân există teste pozitive pentru receptorii estrogenici şi progesteronici.
Colorația pentru keratinele CK7 și CK20 pot furnizează indicații privind un posibil sediu al tumorii primare și colorarea pentru chromogranin A și synaptophysin este necesara diferentierii  profilului neuroendocrin. Exemple de colorații care ar fi specifice sunt reprezentate de CK7 +, WT-1 +, PAX8 +, CK20- (Cancer ovarian) și CCR +, PAX8 + (cancer renal).
                              Markeri imunohistochimici pentru CUP
Marker                                                                                     TumorA
TTF-1                                                                                        Plaman, tiroida
Thyroglobulin                                                                         Tiroida
HepPar-1(hapatocit paraffin 1)                                            Cancer Hepatocelular
CDX2                                                                                         Colorectal/duodenal
GCDFP-15                                                                                 San
Mammaglobin                                                                         San
Villin                                                                                          T. Gastrointestinala (epithelia with brush border)
ER/PR                                                                                         San, ovar, endometru
RCC marker(renal cell carcinoma)                                         Renal
PSA                                                                                             Prostata
PAP(fosfataza acida prostatica)                                             Prostata
Uroplakin III                                                                               Urothelial
Inhibin                                                                                        Sex cord–stromal, adrenocortical
Melan-A                                                                                     Carcinom adrenocortical, melanom
Calretinin                                                                                   Mesotheliom, sex cord–stromal, adrenocorticala
WT1                                                                                            C.ovarian serous, mezotheliom, T.Wilms,
                                                                                                    T. desmoplastica cu celule mici rotunde
Mesothelin                                                                                Mezotheliom
D2-40                                                                                    Mezotheliom,  markerul celulei endoteliului limfatic
MarkerI                                                                                                         Linie celulara
Pan-keratin (AE1/AE3 & CAM5.2)                                                                   Carcinom
CK5/6, p63/p40                                                                                                Carcinom cu celule scuamoase
S100, SOX10                                                                                                   Melanom
LCA ± CD20                                                                                                     Lymphoma
OCT3/4 ± SALL4                                                                                             Tumora celulelor germinale
WT1, calretinin, mesothelin                                                                             Tumora mezoteliala
Prin microscopie electronică se poate diagnostica un sarcom slab diferenţiat, tumorile neuroendocrine (granulaţii  neurosecretorii), melanom (melanozomi şi premelanozomi), se poate diferenţia un limfom de carcinom
Analiza genetică Utilizarea diagnostică a anomaliilor cromozomiale este limitată.
Detectarea translocaţiei cromozomiale t (14:18), t (8:14) sau t (11:14) este utilă  în diagnosticul limfoamelor.
Anomalii ale cromozomului 12 sunt prezente în tumorile cu celule germinale.
Detectarea genomului virusului Epstein-Barr este asociată cu carcinomul nazofaringian.
Marker primar
Tipul tumorii primare
 Markeri aditionali
CK7- /CK 20 +
Colorectal cancer si carcinom merkel
CEA si CDX-2  (pentru GI )
CK 7 +/CK 20 –
plaman, san, tiroida, endometru, col, pancreas si colangiocarcinom
TTF-1 (plaman, tiroida)
ER, PR (san)
GCDFP-15 (gynecologic)
CK- 19 (pancreas)
Ck7+/ CK 20+
Ck7-/ CK 20-
Urotelial, ovarian, pancreas, colangiocarcinom
Hepatic, renal, prostata,
C. celule scuamosae
Urotelin (genitourinar)
WT-1 (ovarian, mezotelial)
Hep Par1, PSA
CK = cytokeratin; CEA = antigen carcinoembryonic; TTF1 = thyroid transcription factor 1; ER = estrogen receptor; PR = progesterone receptor; GCDFP-15  = gross cystic disease fluid protein–15; WT-1 = Wilms tumor gene 1; PSA = prostate specific antigen
Clasificarea bazată pe imunohistochimie
Sistem de stadializare pentru cancerul cu sediu primar  necunoscut
Nu există nici un sistem de stadializare pentru carcinomul cu sediu primar necunoscut; în schimb, stadializarea depinde de histologia cancerului. In plus, pacientii cu tumora maligna cu origine primară necunoscută sunt definiti ca pacienții cu tumori maligne metastatice dovedite histologic, la care sediul primar nu poate fi identificat în timpul evaluării pre-terapeutice.
Anatomopatologul familiarizat cu tumora maligana cu origine primară necunoscută are un rol indispensabil și esențial în evaluarea cancerului. Tumorile furnizate pentru revizuire patologica trebuie să provină din țesuturi care au fost excizate, în cazul în care un astfel de țesut este disponibil și accesibil. Specimenele obtinute prin biopsie cu ac pot oferi țesut insuficient pentru diagnostic sau ofera tesut care a fost prea deteriorat sau denaturat prin procedura de biopsie pentru un diagnostic precis.
Studiile utilizate pentru a evalua cancerul primar cu sediu necunoscut includ microscopie optica, coloratii imunohistochimice, microscopie electronică și analiza cromozomiala, inclusiv citogenetica.
Clasificarea histologica a tumorilor primare oculte:
Subtipurile majore după evaluările microscopice includ următoarele:
1.- adenocarcinom:
– bine sau moderat diferențiat
                – adenocarcinom slab diferențiat
– adenocarcinom nediferențiat
2.- carcinom cu celule scuamoase
3.- Tumori maligne slab diferențiate
4.- tumori neuroendocrine
Subseturi distincte de pacienti cu CUP au fost definite pe baza criteriilor clinice și patologice. Un subset additional de CUP cu un profil IHC sau molecular colorectal pare a avea un prognostic mai bun, probabil datorită mai mult tratamente sistemice active dezvoltate de-a lungul ultimelor două decenii pentru cancerul de colon.
O minoritate de pacienți (15% -20%) aparțin la subseturi clinico-patologice cu un prognostic mai favorabil. Acesti pacienti CUP cu risc favorabil includ tumori chimiosensibile, potential curabile si pot experimenta pe termen lung controlul bolii cu un management multidisciplinar adecvat.
Majoritatea pacienților (80% -85%) nu apartin acestor subseturi specifice. Sensibilitatea la terapie este doar modestă și supravietuirea mediană generală este în general <1 an (6-10 luni).
Entitati Clinico-Patologice
I. Neoplazii maligne slab diferenţiate cu sediu primar necunoscut (NMSD)– 5%.
După efectuarea testelor suplimentare (coloraţie imunoperoxidazică, microscopie electronică, analize genetice), NMSD sunt reprezentate de:
a)     Limfom malign nonhodgkin 35-65%
b)     Melanom şi sarcom 15%
c)      Carcinom 20-50%
II. Adenocarcinoame cu sediu primar necunoscut (ASPN) reprezintă  60%.  În acest grup sunt cuprinse adenocarcinoamele bine diferenţiate şi moderat diferenţiate. Sediile metastatice cel mai frecvent întâlnite sunt ganglionii limfatici, plămânul, osul şi ficatul.
Sediile cancerului primar identificat la autopsie au fost plămânul şi pancreasul (40%), stomac, colon şi ficat. Majoritatea pacienţilor din acest grup au metastaze diseminate şi un status de performanţă prost.
S-au identificat 4 subseturi de pacienţi cu adenocarcinom:
1.      Carcinomatoza peritoneală cu sediu primar necunoscut la femei
Cel mai frecvent este determinată de cancerul ovarian. Mai rar poate apare de la un carcinom al tractului gastrointestinal, bronhopulmonar sau al sânului. A fost descrisă carcinomatoza peritoneală primară în care nu se găseşte sediul primar în ovare sau alt sediu.
2. Metastaze de adenocarcinom în ganglionii axilari la femei
Cel mai frecvent sunt determinate de cancerul de sân. După biopsia ganglionilor limfatici şi determinarea nivelului receptorilor estrogenici şi progesteronici din tumoră dacă nu sunt identificate alte metastaze, pacientele cu metastaze ganglionare axilare sunt clasificate ca neoplasm al sânului std.II.
3. Metastaze de adenocarcinom la bărbaţi
Trebuie măsurat nivelul PSA în ser şi efectuată coloraţia imunoperoxidazică pe piesa de biopsie pentru PSA. Prezenţa lor sugerează adenocarcinom de prostată.
4.Metastaze de adenocarcinom neîncadrabil în primele 3 categorii reprezintă 90% din cazuri.
III. Carcinom scuamos cu sediu primar necunoscut reprezintă 5%
1.Metastaze de carcinom scuamos în ganglionii cervicali şi supraclaviculari:
a) Metastaze în ganglionii cervicali superiori şi mijlocii
Sunt determinate în principal de tumorile capului, gâtului  şi esofagului    superior
b) Metastaze în ganglionii cervicali inferiori şi supraclaviculari. Sunt determinate în principal de cancerul pulmonar.
2.Metastaze de carcinom scuamos în ganglionii inghinali. Sediul primar în aceste cazuri poate fi în zona genitală sau anală: vulvă vagin, col uterin, penis, scrot şi anus.
3.Metastaze de carcinom scuamos cu alte localizări. Sediul primar este  în principal cancerul bronhopulmonar. Mai rar sediul primar este dat de tumorile capului şi gâtului, esofagului, anus, tegument.
IV. Carcinom sau adenocarcinom slab diferenţiat cu sediu primar necunoscut  reprezintă 26%
Acest grup de carcinom slab diferenţiat (adenocarcinoame slab diferenţiate) cuprinde următoarele 2 entităţi:
        1. Tumori cu celule germinale
        2. Tumori neuroendocrine :
a.-tumori cu celule mici în „bob de ovăz”. Sediul poate fi pulmonar sau mai rar extrapulmonar. Sunt incluse carcinomul cu celule mici, carcinoidul atipic şi carcinomul neuroendocrin slab diferenţiat.
b.-carcinoame neuroendocrine slab diferenţiate reprezintă 10% din carcinoamele slab diferenţiate. Sunt diagnosticate după studiul imunoperoxidazelor pozitive pentru cromogranin, NSE şi synaptofizina. Sunt denumite tumori neuroectodermale primitive.
O treime din pacienții cu cancer cu origine primară necunoscută au carcinom slab sau nediferențiat. O subpopulație din acestia poate fi potential curabila, incluzand pacientii cu limfom, tumori cu celule germinale sau tumori neuroendocrine.
Caracteristicile care indică o tumoare resposiva la tratament includ următoarele:
– Pacient mai tânăr de 50 ani
– niveluri moderat ridicate de gonadotropină corionică umana beta (hCG) sau alfa-fetoproteina (AFP)
– Beta-hCG/AFP pozitiv pe imunohistochimie
– granule neuroendocrine
– o creștere rapidă a tumorii
-Iso-cromozom 12 p in tumorile midline
ENTITATI  CLINICE
1. Metastaza la nivelul ganglionilor limfatici cervicali:
– Un diagnostic histologic de carcinom metastatic, in ganglionii cervicali justifică o evaluare atentă a tractului aerodigestiv superior, incluzand vizualizarea directă a hipofaringelui, nazofaringelui, laringelui, esofagului superior.
– Cele mai multe dintre aceste tumori sunt carcinom cu celule scuamoase la histologie, dar adenocarcinomul, melanomul sau tumori anaplazice pot fi observate în această locație; la pacienții cu carcinom scuamos sau nediferentiat, ar trebui să fie luata în considerare tonsilectomia.
– adenopatia cervicala poate fi principala manifestare a bolii la 2-5% dintre pacienții cu carcinom primar cu celule scuamoase al capului și gâtului
2. Adenopatie axilara izolata la femei:
 -adenocarcinom metastazat prezentând limfadenopatie axilara izolata la femei este, de obicei, o manifestare a unui cancer primar de san occult.
-specimene de mastectomie la acest subgrup de paciente au aratat o tumora primara de san nediagnosticată anterior la 40-70% din cazuri; Coloratii imunohistochimice pentru receptorii estrogenici si progesteronici ar trebui sa fie efectuate in acest context, deoarece acestea pot fi de ajutor in diagnostic.
3. Carcinomatoza peritoneala la femei:
– Femeile cu carcinomatoza peritoneala si histologie de adenocarcinom au similitudini  cu pacientele cu cancer ovarian.
– Aceste femei au adesea histologie papilara cu cresterea antigenului carbohidrat (CA) -125 și un răspuns bun la chimioterapie pe bază de platină, dar tumora primară nu este descoperita la laparotomie.
4. Metastaze ganglionare inghinale:
– carcinom metastazic inghinal de la un sediu necunoscut poate fi găsit la 1-3,5% dintre pacienți
– tipul histologic cu celule scuamoase în aceasta zona este, de obicei, metastatic din zona genitală/ anorectala.
– Zona anorectala trebuie să fie atent inspectata la ambele sexe; examinarea zonei vulvare, vaginale și examenul de col uterin la femei și examinarea penisului la barbati este justificata.
INDICATIE TERAPEUTICA
I. Adenocarcinom
Pacienții cu adenocarcinom localizat care implică ganglionii supraclaviculari (unilateral sau bilateral) sau in sfera ORL trebuie să fie tratati ca si cancerele capului și gâtului.
Cei care se prezintă cu adenocarcinom localizat, cu o masa peritoneală sau ascită trebuie sa fie tratati similar cu recomandarile pentru cancer ovarian.
Adenocarcinomul cu o masa retroperitoneala consistentă cu histologie de tumora cu celulele embrionare ar trebui să fie tratat conform recomandarilor  pentru cancerul testicular sau cancerul ovarian (tumori maligne cu celule germinative).
Pentru femeile cu adenocarcinom localizat care implica ganglionii axilari si cele care au markeri de san pozitivi și revărsat pleural, se recomanda tratament ca pentru cancerul de san.
Adenocarcinomul localizat care apar în mediastin, cel mai probabil provine dintr-o tumoare, fie cu celule embrionare fie o tumora pulmonara cu celule non-mici. În lipsa unor informații de diagnostic suplimentare, tratamentul recomandat depinde de vârsta pacientului la diagnostic.
Pacienții cu vârsta mai mică de 40 de ani si cei între 40 și 50 de ani ar trebui sa fie tratati pentru tumorile cu celule germinale cu risc prost în conformitate cu recomandarile pentru cancerul testicular sau pentru cancerul ovarian. Alternativ, pacienții cu vârstă intre 40-50 ani ar putea fi tratati în conformitate cu recomandarile pentru cancerul pulmonar cu celule non mici. Pacienții în vârstă de 50 de ani sau mai în vârstă ar trebui să fie tratati în conformitate cu recomandarile pentru cancerul pulmonar cu celule non mici.
Alte locații de adenocarcinoame cu sediu primar necunoscut nu sunt asociate cu un sediu primar comun. Recomandările de tratament în aceste cazuri sunt astfel generale și implică tratamente locale și sistemice.
Pentru barbatii cu adenocarcinom sau carcinom localizat NOS cu implicarea ganglionilor axilari se recomanda disecția ganglionilor axilari și radioterapie la axilă pentru extensie extracapsulară macroscopica, cu sau fara chimioterapie(categoria 2B).
Pentru noduli pulmonari rezecabili cu histologie de adenocarcinom se recomanda chirurgia, iar chimioterapia poate fi luata în considerare, cu sau fără rezecție.
Radioterapie stereotactica corporeala este de asemenea, o optiune pentru pacientii cu noduli pulmonari cu histologie de adenocarcinom.
Disectia ganglionilor limfatici se recomandă pentru implicarea ganglionilor limfatici inghinali; radioterapie cu sau fara chimioterapie pot fi, de asemenea, luate în considerare, dacă se indica clinic.
Rezecția chirurgicală, cu sau fara chimioterapie este recomandata pentru pacientii cu adenocarcinom localizat în ficat. În cazul în care o intervenție chirurgicală este contraindicata medical sau în cazul în care tumora este inoperabila, se recomanda chimioterapie si / sau tratament locoregional așa cum este descris pentru cancerele hepatocelulare.
Pentru pacienții cu S.P. bun si leziuni osoase cu potențial de fractură în zonele purtătoare de greutate se recomanda chirurgia și/ sau radioterapia. În cazul pacienților cu S.P. prost sau cei cu leziuni osoase izolate sau dureroase se recomandă radioterapia.
Pacientii cu metastaze cerebrale ar trebui să fie tratati  în conformitate cu recomandările pentru tratarea leziunilor metastatice ale SNC.
Chimioterapia poate fi luata în considerare pentru pacienții care se prezintă cu efuziune pleurala negativa hormonal sau efuziune peritoneala/ masa peritoneală de origine non-ovariana.
În cazul de masă retroperitoneală cu histologie non celule germinale se recomanda  intervenție chirurgicale și / sau radioterapie, cu chimioterapie luata în considerare la pacienți selectati (categoria 2B).
Pentru pacienții cu carcinom diseminat cu sediu primar necunoscut, este de preferat un trial clinic.
 I. Adenocarcinoame (60%). Subseturi clinice tratabile:
1.      Carcinomatoza peritoneală primară la femei
Acest sindrom a mai fost denumit carcinom seros extraovarian multifocal sau carcinom peritoneal primar. Sediul primar nu este nici ovarian şi nici un alt organ intraabdominal. Se tratează ca pacientele cu cancer ovarian std.III.  Se recomandă laparotomie si tratament chirurgical citoreductiv urmate de tratament citostatic cu:
Cisplatin 75 mg/m2 i.v.ziua 1,
Taxol 175 mg/m2 i.v.  ziua 1.
Se repetă la 3 săptămâni
Răspunsurile complete apar la 20%, iar supravieţuirea la 2 ani fără semne de boală  este de16%.
2.      Femei cu metastază ganglionară axilară izolată
70%  din metastazele ganglionare axilare de adenocarcinom sunt determinate de cancerul sânului. Dacă nu există alte metastaze pacientele sunt tratate ca  un cancer al sânului stadiul II.
 Opţiunile terapeutice includ:
         a) mastectomie radicală modificată cu limfadenectomie axilară      sau
         b) radioterapia sânului după disecţia ganglionilor limfatici axilari. După radioterapie sau tratament chirurgical se recomandă chimioterapie adjuvantă.
La pacientele cu receptori estrogenici şi progesteronici pozitivi se recomandă tratament hormonal.
3.      Bărbaţii cu metastaze osoase
La pacienţii cu metastaze osoase osteoblastice sau PSA seric crescut sau pozitivi la coloraţia imunoperoxidazică pentru PSA se recomandă terapie hormonală similar terapiei cancerului prostatic metastatic.
4.      Pacienţii cu un singur sediu metastatic
Se recomandă  tratament local agresiv ce constă în rezecţia tumorii şi/sau radioterapie. După tratamentul local se recomandă chimioterapie.
5. Adenocarcinom metastatic care nu se încadrează în subseturile anterioare.
90% din pacienţii cu adenocarcinom metastatic se încadrează în acest subgrup. Aceşti pacienţi se tratează cu chimioterapie. Răspunsul favorabil la chimioterapie este obţinut în cazul tumorilor localizate în ganglionii limfatici, la femei şi histologie slab diferenţiată. Pacienţii cu metastaze hepatice şi osoase răspund prost la tratament.
  Scheme de chimioterapie
                        Docetaxel 75 mg/m2/zi i.v. ziua 1
                        Cisplatin 75 mg/m2/zi i.v ziua 1
             Se repetă la 3 săptămâni, 4-6 cure
            ————————————————————-
                        Docetaxel 65 mg/m2/zi i.v ziua 1
                        Carboplatin AUC 5
                         Se repetă la 3 săptămâni, 4-6 cure
                        ————————————————————-
                        Taxol 200 mg/m2 i.v. în perfuzie de 1 h -ziua 1
                        Carboplatin AUC 6 i.v. ziua 1
                        Etoposid zilele 1-10 p.o. 50 mg/zi alternând cu 100mg/zi
             Se repetă la 21 zile, 4-6 cure. Rata răspunsului 40-50%
Supravieţuirea medie este de 10 luni. Supravieţuirea la 1 an este de 40%, la 2 ani de 20%, la 3 ani de 14-17%.
II. Carcinom scuamos cu sediu primar necunoscut(SCC) 5%
Pacienții cu histologie de SCC localizat in ganglionii limfatici axilari sau inghinali pot beneficia de disectia ganglionara limfatica cu sau  fără chimioterapie ulterioară. Terapia de iradiere poate fi luata în onsiderare în cazul în care este indicata clinic (categoria 2B de recomandare în cazul implicării bilaterale a ganglonilor inghinali pentru utilizarea numai a RT). Chimioterapia nu este recomandată în cazul în care tumora are o mare probabilitate de origine cutanată.
Pacienții cu afectare unilaterală și bilaterală a ganglionilor limfatici supraclaviculari sau cu histologie SCC în zona ORL ar trebui să fie tratati în conformitate cu recomandările pentru tratamentul tumorilor primare oculte descrise  pentru tumorile capului si gatului.
Pacienții cu structură histologica SCC în mediastin ar trebui să fie tratati în conformitate cu recomandarile pentru cancerul pulmonar cu celule non mici.
Pentru pacienții cu multipli noduli pulmonari sau revărsat pleural participarea la un studiu clinic este optiunea preferata de tratament. Alternativ, chimioterapia poate fi considerata  în cazul acestui grup de pacienți.
Pentru pacienții cu o leziune osoasă izolată și S.P. bun se recomanda chirurgie si/sau radioterapie. Pacientii cu metastaze cerebrale ar trebui să fie tratati în conformitate cu recomandările pentru leziunile metastazice ale Sistemul Nervos Central.
Pentru pacienții cu leziuni SCC diseminate cu sediu primar necunoscut, un studiu clinic este de preferat cu recomandări suplimentare de control al simptomelor precum și luarea în considerare a chimioterapiei.
Subseturi tratabile de  Carcinomul Scuamos cu sediu primar necunoscut
1.      Metastaze în ganglionii cervicali şi supraclaviculari
           a) Metastaze în ganglionii cervicali superiori şi mijlocii.
            Sediul primar este întotdeauna o tumoră în orofaringe, hipofaringe, nazofaringe, laringe şi esofagul superior.
Tratamentul local constă fie în disecţie ganglionară radicală modificată, fie radioterapie externă. Radioterapia trebuie să includă în câmpul de  iradiere nazofaringele, orofaringele şi hipofaringele. Recidivele apar mai rar după radioterapie.
După tratamentul local se recomandă chimioterapie adjuvantă tip PF sau Taxol plus Carboplatin. Supravieţuirea la 5 ani este de 30-40%.
b) Metastaze în ganglionii  cervicali inferiori şi supraclaviculari. Sediul primar de obicei este cancerul bronhopulmonar. Tratamentul recomandat constă în radioterapie locală şi chimioterapie.
2. Carcinom scuamos în ganglionii limfatici inghinali. Sediul primar este zona genitală şi anorectală. Dacă sediul primar nu este găsit, tratamentul constă în rezecţie chirurgicală cu sau fără radioterapie. Se recomandă chimioterapie adjuvantă.
3. Carcinom scuamos cu alte sedii. Sediul primar cel mai frecvent este plămânul. Se recomandă C.T. pulmonar şi bronhoscopie. La pacienţii cu status bun de perfomanţă se recomandă chimioterapie cu schemele recomandate la carcinomul pulmonar cu celule  non mici.
 III.  Carcinom slab diferenţiat  30%
3%  sunt reprezentate de limfoame, sarcoame, melanoame şi sunt tratate în funcţie de diagnostic.
a) Melanomul amelanocitar  Diagnosticul se stabileşte prin coloraţia imunoperoxidazelor pozitivă pentru proteina S 100 şi HMB-45, iar la microscopul electronic  se evidenţiază melanozomi sau premelanozomi. Pacienţii diagnosticaţi astfel răspund bine la tratamentul pe bază de Cisplatin şi există şanse de supravieţuire pe termen lung.
 b) Sindromul cancerului cu celule germinale extragonadal
Este suspectat la pacienţii tineri cu mase tumorale retroperitoneale, mediastinale sau noduli pulmonari multipli cu niveluri crescute de bHCG şi AFP, histologie de carcinom slab diferenţiat, iar la analiza genetică anomalii ale cromozomului 12p. Sindromul complet trebuie să cuprindă următoarele criterii:
1)      Bărbaţi tineri < 50 ani
2)      Tumori localizate retroperitoneal sau mediastinal sau noduli pulmonari multipli
3)      Creştere tumorală rapidă cu interval simptom-diagnostic < 3 luni
4)      Niveluri crescute de bHCG sau AFP sau ambele
5)      Răspuns bun  la tratamentul anterior radioterapic sau chimioterapic.
Tratamentul constă în 4 cure BEP:
                                    Cisplatin 120 mgm2zi, IV zilele 1-5,
                                    Etoposid 100mgm2, IV zilele 1-5,
                                    Bleomicină 30 UI/m2  IV, zilele 1, 8
                         Repetă la 21 de zile.
c) Carcinom cu celule mici. Sediul primar poate fi pulmonar sau mai rar extrapulmonar.
Dacă sediul primar nu este identificat se recomandă chimioterapie ca pentru cancerul pulmonar cu celule mici.  Schema de tratament este Cisplatin plus Etoposid.
d) Carcinomul neuroendocrin slab diferenţiat . Aceste tumori se mai numesc tumori neuroectodermale primitive(PNET). Diagnosticul este stabilit pe baza microscopului electronic ce evidenţiază granulele neurosecretorii şi coloraţia peroxidazelor pozitivă pentru cronogranin, NSE şi synaptofizină. Aceste tumori sunt foarte sensibile la chimioterapie. Pacienţii cu un singur sediu tumoral se pot vindeca numai cu tratament local urmat de chimioterapie.
 Chimioterapia utilizată
 1. Cisplatin 20 mg/m2 /zi i.v. zilele 1-5
     Etoposid 100mg/m2 /zi i.v. zilele 1-5
Se repetă la 3 săptămâni cu rata de răspuns completă de 28% şi rata generală a răspunsului de 71%.
 2.    Taxol 200mg/m2 i.v. ziua 1
        Carboplatin AUC 6  i.v. ziua 1
        Etoposid 50mg/zi  alternând cu 100mg/zi zilele 1-10
                                    Se repetă la 21 de zile, 4-6 cure
e) pacienţii cu carcinom slab diferenţiat neîncadrabili în categoriile de mai sus
Pentru pacienţii cu status bun de performanţă se recomandă chimioterapie cu Cisplatin plus Etoposid sau Taxol plus Carboplatin şi Etoposid.
Rata generală a răspunsului a fost de 64% cu răspunsuri complete la 20%. Supravieţuirea medie a fost de 20 luni, iar supravieţuirea  la 8 ani de 13%.
Pentru pacienţii cu status prost de performanţă se recomandă monoterapie cu 5 FUR 500mg/m2 x 5 zile sau tratament simptomatic.
Tratament
Ingrijire medicala
Tratamentul cancerului cu sediu primar necunoscut continuă să evolueze. Cel mai frecvent scenariu este un pacient cu adenocarcinom progresiv, metastatic cu afectare organica multiplă. Tratamentul acestui grup de pacienți rămâne suboptimal.
Anumite subseturi favorabile au fost identificate, care răspund bine la anumite strategii specifice de tratament. Acestea sunt discutate mai jos.
I. Metastaza la nivelul ganglionilor limfatici cervicali
Un diagnostic histologic de metastaza de carcinom, in ganglionii cervicali justifică o evaluare atentă a tractului aerodigestiv superior, incluzand vizualizarea directă a hipofaringelui, nazofaringelui, laringelui, si esofagului superior. Histologic, cele mai multe dintre aceste tumori sunt carcinoame cu celule scuamoase, dar adenocarcinom, melanom sau tumori anaplazice pot fi de asemenea observate în această locație. La pacienții cu carcinom scuamos sau nediferentiat, ar trebui să fie luate în considerare tonsilectomia.  Adenopatia cervicala poate fi principala manifestare a bolii la 2-5% dintre pacienții cu carcinom primar cu celule scuamoase a regiunii capului și gâtului.
În lipsa localizării unui sediului primar, este indicată terapia locală agresivă. Acest lucru poate implica oricare dintre următoarele:
– radioterapia radicală cu scop curativ la regiunea cervicala si eventualul sediu de origine
– radioterapie preoperatorie urmată de evidare ganglionara radicală
– evidare ganglionara radicală
– disecție radicala cervicala urmată de radioterapie la sediile posibile de origine
Ratele de supravietuire la 5 ani in jur  30-50%  au fost realizate cu această abordare.
Rolul chimioterapiei este dezbătut. Un studiu randomizat a aratat o rata de raspuns si supravietuirea mediana imbunatatita cu chimioterapie pe baza de cisplatină și 5-fluorouracil comparativ numai cu radioterapie.
Un singur ganglion limfatic implicat, cu histologie de adenocarcinom fie in zonele cervicala fie inghinala, fara o dovada de boala in alta parte poate fi tratat prin excizie chirurgicala singura si urmarire vigilenta. Radioterapia la zona locala implicata poate fi furnizata, de asemenea. Polichimioterapia poate fi superioară monoterapiei, cu rate de supravietuire la 5 ani de 35%.
Pacientii cu metastaze ganglionare cervicale de la un carcinom cu celule scuamoase cu sediu primar necunoscut au o supraviețuire globală comparabilă cu cea a pacienților cu sediu primar cunoscut. Intr-un studiu retrospectiv la 89 de pacienți cu tumora maligna cu sediu primar necunoscut tratati cu scop curativ la o singură instituție, a arătat că ratele de supravietuire generala la 5 ani si 8 ani au fost de 55% și, respectiv 51%. Toți pacienții au fost tratați cu intervenție chirurgicală, iar 70 de pacienți au primit radioterapie postoperatorie in doza > de 40 Gy.
II.Adenopatie metastatica axilara izolata la femei
Adenocarcinomul metastazat care se prezenta ca limfadenopatie axilara izolata la femei este, de obicei, o manifestare a unui cancer primar ocult de sân. Specimenele de mastectomie la  acest subgrup de pacienți au prezentat o tumora primara de san nediagnosticată anterior la 40-70% din cazuri. Coloratiile imunohistochimice pentru receptorii de estrogen si progesteron ar trebui sa fie efectuate in acest context, deoarece acestea pot fi de ajutor in diagnostic.
Mastectomia radicala modificata cu disecția ganglionilor axilari a fost susținută ca optiune terapeutica. O alta optiune este disectia ganglionara axilara urmata de radioterapie sanului si axilei. Dupa ambele modalitati se recomanda chimioterapie.
Când acești pacienți sunt tratați cu excizie locală sau ca având cancer de sân primar, 50% dintre pacienți obtin supravietuiri de 2-10 ani. În prezent, managementul se bazeaza pe recomandarile pentru cancerul de san stadiul II.
III. Carcinomatoza peritoneala la femei
Femeile cu carcinomatoza peritoneala cu histologie de adenocarcinom au asemănări cu pacientele cu cancer ovarian. Ele au adesea histologie papilara cu elevatia CA-125 și un răspuns bun la chimioterapia pe bază de platină, dar tumora primară nu este descoperita la laparotomie.
IV. Melanom metastatic la un singur sediu ganglionar
Cinci la suta din pacientii(5%) cu melanom malign se pot prezenta cu metastaze ganglionare în absența unui sediu primar documentat. Acestia ar trebui să fie tratati cu disecția radicala a ganglionilor limfatici. Supraviețuirea, în mod surprinzător, este puțin mai bună decât cea pentru pacientii cu melanom stadiu III  cu sediu primar cunoscut.
V. Carcinom slab diferențiat sau nediferențiat
O treime din pacienții cu tumora maligna cu origine primară necunoscută au carcinom slab diferentiat sau nediferențiat. O subpopulație din acestia pot fi potențial curabile. Acest subgrup include pacienți cu limfom, tumori cu celule germinale sau tumori neuroendocrine. Caracteristicile care indică o tumoare receptiva la tratament sunt următoarele:
– Pacienii mai tineri de 50 de ani
– distribuția pe linia mediană, cu niveluri crescute de beta-HCG sau AFP
– Beta-hCG / AFP pozitive la coloratia imunohistochimica
– granule neuroendocrine
– o creștere rapidă a tumorii
-Iso-cromozom 12p in tumorile pe linia mediana(mediastinal, retroperitoneal)
Chimioterapia combinata pe bază de platină specifica pentru tumorile cu celule germinale a fost folosita la acești pacienți, cu o rată de răspuns de 63%, o rată de răspuns complet de 26% si o rata de supravietuire la 10 ani de 16%.
VI. Carcinoame neuroendocrine slab diferențiate(tumori neuroectodermale primitive[PNET]).
Aceste tumori sunt caracterizate prin coloratii histochimice pozitive pentru chromogranin sau enolaza neuron-specifica. Acești pacienți prezintă adesea metatstaze hepatice sau osoase extinse.
Aceste tumori se mai numesc tumori neuroectodermale primitive(PNET). Diagnosticul este stabilit pe baza microscopului electronic ce evidenţiază granulele neurosecretorii şi coloraţia peroxidazelor pozitivă pentru cronogranin, NSE şi synaptofizină. Aceste tumori sunt foarte sensibile la chimioterapie. Pacienţii cu un singur sediu tumoral se pot vindeca numai cu tratament local urmat de chimioterapie.
Într-o serie de 29 de pacienți, 19 au fost tratati cu chimioterapie intensiva pe baza de cisplatina, iar alti 6 au primit combinații pe bază de doxorubicina. Raspunsuri complete au fost obtinute la 6 pacienți si 4 dintre acesti pacienti au fost in viata 19-100 luni de la diagnosticare.
VII. Metastaze ganglionare inghinale
Carcinom metastazat în ganglionii inghinali de la un sediu necunoscut poate fi găsit la 1-3,5% dintre pacienți. Histologia cu celule scuamoase în aceasta zona este, de obicei, metastatica, din zona genitală / anorectala. Zona anorectala trebuie să fie atent inspectata la ambele sexe. Examinarea vulvara, vaginala si examenul de col uterin la femei și examinarea penisului la barbati este justificata. Tratamentul poate implica disecția ganglionilor regiunii inghinale cu sau fara radioterapie si chimioterapie. La unii pacienți, excizia locală cu sau fără radiații pot fi adecvate.
VIII. Cancer cu origine primară necunoscută la pacienții neselectați
Rezultatele din subgrupurile favorabile de pacienti nu se aplică la majoritatea pacienților cu cancer cu origine primară necunoscută. Cele mai eficiente regimuri de chimioterapie pentru acest grup de pacienți implica terapie combinată cu un compus de platină (cisplatina sau carboplatina) și un taxan (preferabil paclitaxel). Aceasta combinatie ofera o rata de raspuns de aproximativ 12-26% și o supraviețuire medie de 5-7 luni. Terapia triplă de droguri nu pare sa ofere nici un beneficiu suplimentar.
Combinatia Docetaxel și Carboplatină s-a dovedit a fi un tratament paliativ ambulatoriu convenabil, sigur si eficient pentru cancerul cu sediu primar necunoscut(CUP). Într-un studiu de fază II, tratati cu docetaxel  75 mg/m2 și carboplatină AUC 5 la 3 săptămâni, timpul mediu pana la progresia bolii și supraviețuirea globală au fost de 5,5 luni și respectiv 16,2 luni. Supraviețuirea in grupul cu risc favorabil a fost de 22,6 luni; metastazele viscerale au avut supravietuirea mediana proasta de 5,3 luni.
Pacienții la care terapia combinată esueaza pot beneficia de pe urma unui tratament cu gemcitabină cu timpul median până la progresie de 5 luni.
Un studiu clinic de fază II cu bevacizumab si erlotinib au raportat o supravietuire mediana de 7-8 luni, cu 33% dintre pacienți în viață la 1 an.
Un studiu ulterior a constatat că tratamentul empiric cu paclitaxel, carboplatin, bevacizumab si erlotinib este eficient si bine tolerat ca tratament de prima linie pentru pacientii cu CUP. Răspunsurile majore la tratament au aparut la 32 din 60 de pacienți (53%) și încă 18 pacienți au avut boala stabila. Timpul de supraviețuire mediu fără progresia bolii a fost de 8 luni, cu 38% dintre pacienții liberi de progresie  la 1 an;  rata supraviețuirii globale la 2 ani a fost de 27%.
Directii viitoare
Agenți mai noi, cum ar fi sorafenib, bevacizumab, antineoplaston, CS-1008 (anticorp umanizat anti-CD-5 ), BMS-690514 si ZD1839, sunt in prezent testate in diferite studii clinice. De asemenea, combinațiile de medicamente mai vechi, cum ar fi capecitabina, carboplatin cu paclitaxel saptamanal si oxaliplatina cu capecitabină sunt evaluate în acest grup de pacienți.
Perspective in biologia moleculara a CUP sunt necesare pentru dezvoltarea unor abordari terapeutice specifice pentru tratamentul acestor pacienți.
Protocoale de tratament
Protocoalele de tratament pentru cancerul cu sediu primar necunoscut sunt prezentate mai jos, incluzand tratamentul pentru metastaze in ganglionii limfatici cervicali, adenopatie metastatica axilară izolata la femei, melanom metastatic la un singur sediu ganglionar si pentru cancerul cu sediu primar necunoscut la pacienții neselectați, precum și agenții chimioterapeutici uzuali în practica clinică.
Recomandări generale de tratament
– Chimioterapia pentru pacienții cu tumori maligne cu sediu primar necunoscut are ca scop prelungirea supraviețuirii și ameliorarea oricaror simptome associate.
– Chimioterapia trebuie considerata pentru pacienții care sunt simptomatici sau asimptomatici cu un cancer agresiv și ar trebui să se bazeze pe tipul histologic al cancerului .
– Pacienții la care terapia combinată nu este eficienta, pot beneficia de tratament cu gentabicină, cu timpul median pana la progresie de  5 luni.
– Pacienții cu tumori maligne cu sediu primar necunoscut ar trebui sa le fie intotdeauna oferit un studiu clinic ca o optiune pentru tratament
Recomandari de tratament la pacientii cu tumori maligne cu sediu primar necunoscut
I Adenocarcinom:
Adenocarcinoamele raspund la chimioterapia pe bază de cisplatin. Cu toate acestea, mai multe studii au arătat că tratamentul cu carboplatin, gemcitabină, irinotecan și docetaxel au fost, de asemenea, eficiente.
1.- Paclitaxel 200 mg / m2 in perfuzie IV, timp de 1 oră în ziua 1, plus
    Carboplatin AUC 6,  în ziua 1, plus
    Etoposid 50 mg PO alternativ cu 100 mg pe zi în zilele 1-10;
la fiecare 21 de zile  pentru 2-3 cicluri; apoi restadializare(pacienții sunt adesea tratati cu 6 cicluri, până la cel mai bun răspuns sau până la toxicitatea care limiteaza doza) sau
2.- Paclitaxel 200 mg / m2, in perfuzie IV timp de 3 ore, în ziua 1, plus
     Carboplatin AUC 6 în ziua 1;
        la fiecare 21 de zile sau
3.- Docetaxel 65 mg / m2 IV,  in ziua 1, plus
     Carboplatin AUC 6, IV  în ziua 1;
       la fiecare 21de zile sau
4.- Gemcitabina 1250 mg / m2 IV în zilele 1 și 8, plus
      Cisplatină 100 mg / m2 IV în ziua 1;
      la fiecare 21 de zile  sau
5.- Gemcitabina 1000 mg / m2 IV în zilele 1 și 8 plus
     Docetaxel 75 mg / m2 IV  în ziua 8; la fiecare 21 de zile sau
6. Gemcitabina 1000 mg / m2 IV  în zilele 1 și 8 plus
     Irinotecan 100 mg IV  în zilele 1 și 8;
     la fiecare 21 de zile pentru 6 cicluri; la fiecare 2-3 cicluri se restadializeaza cu tomografie computerizata (CT) si scanarea osoasa.
• Trialurile care utilizează terapia combinată cu bevacizumab, erlotinib, paclitaxel și carboplatin au fost evaluate, arătând activitate ca terapie de primă linie la pacienții netratați anterior; rata de răspuns, timpul de supraviețuire fara progresia bolii și timpul de supraviețuire generala obtinute cu acest regim sunt printre cele mai bune raportate pana in prezent in tratamentul de prima linie al pacientilor cu cancer cu sediu primar necunoscut, desi este nevoie de mai multe date.
– trialurile care utilizează o combinație de oxaliplatină și leucovorin in bolus și perfuzie continuă de 5-fluorouracil la fiecare două săptămâni, necesită un studiu suplimentar.
II Carcinomul cu celule scuamoase :
Tratamente care includ chimioterapia pe bază de platină sunt utilizate la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase. Cele mai frecvente medicamente chimioterapice utilizate sunt 5-FU și cisplatină. Alternativ, docetaxelulul a fost de asemenea utilizat în asociere cu cisplatină.
1.- Paclitaxel 175 mg / m2 in perfuzie IV timp de 3 ore, ziua 1 plus
    Cisplatină 100 mg / m2 IV  in ziua 2, plus
    5-FU (5-fluorouracil) 500 mg / m2 / zi IV in perfuzie continuă de 120 h(5 zile), zilele 1-5
    la fiecare 21 de zile sau
2.- Docetaxel 75 mg / m2 IV in ziua 1 plus
     Cisplatină 75 mg / m2 IV in ziua 1 plus
     5-FU 750 mg / m2 / zi IV perfuzie continuă în zilele 1-5; La fiecare 21 de zile
III. Tumorile neuroendocrine slab diferentiate (tumori neuroectodermale primitive[PNET])
Tumorile neuroendocrine slab differentiate, în general, răspund la chimioterapie combinată. Agenții chimioterapeutici utilizați în mod obișnuit includ paclitaxel, etopozid și agenți de platină.
  – Etoposid 100 mg / m2, zilele 1-3, plus
  – Cisplatină 45 mg / m2 în zilele 2-3 în perfuzie intravenoasă continuă;
      repetat la fiecare 4 saptamani.
IV. Metastaza la nivelul ganglionilor limfatici cervicali:
– radioterapia radicală cu scop curativ este administrată la nivelul regiunii cervicale si sediul posibil de origine sau,
– radioterapia preoperatorie este urmată de evidare ganglionara radical sau,
– evidare ganglionara radicală este urmată de radioterapie la sediile posibile de origine.
V. Adenopatie metastatica axilara izolata la femei:
– În prezent, tratamentul se bazeaza pe recomandarile pentru cancerul de san stadiul II
– mastectomia radicala modificata cu disecția ganglionilor axilari sau disectia ganglionara axilara plus radioterapia sanului si axilei au fost sustinute; ambele modalitati sunt urmate de chimioterapie
– cand acești pacienți sunt tratați cu excizie locală sau ca având cancer de sân primar, 50% dintre pacienți ating o supraviețuire de 2-10 ani
VI. Melanom metastatic la un singur sediu ganglionar:
– Cinci la suta(5%) dintre pacientii cu melanom malign se pot prezenta cu metastaze ganglionare în absența unui sediu primar documentat; acești pacienți trebuie tratați cu disectie ganglionara limfatica radicala.
VII. Metastaze ganglionare inghinale:
– Tratamentul poate implica disecția ganglionilor inghinali cu radioterapie si chimioterapie
– Unii pacienți pot beneficia de excizie locala, cu sau fara radioterapie
– in cazul afectarii inghinale bilaterale se recomanda radioterapie(categoria 2b).
Prognostic
Două grupuri prognostice pot fi identificate in randul pacientilor cu CUP:
– cei cu status de performanta bun (0-1) și lactat dehidrogenază (LDH) cu valoare normala, au o durată de viață medie de 1 an și
– cei cu unul sau ambii factori de prognostic alterati (status performanță prost și LDH seric crescut), cu valoarea mediana a supravietuirii globale de circa 4 luni.
SUPRAVIETUIREA
Supravietuirea generala medie  variaza de la 11 saptamani la 11 luni.
Rata de supraviețuire generală la 5 ani este de aproximativ 11%.
 URMARIREA
Nu există nici o dovadă că urmărirea pacienților asimptomatici este necesara. Examinările specifice sunt indicate in functie de situatia clinica.
Pentru pacienții cu boală activă sau boală localizată în remisie, frecvența urmaririi ar trebui să fie determinată de necesitatile clinice. Urmarirea constă din istoric si examen fizic si teste diagnostice pentru pacienții care sunt simptomatici.
Pentru pacienții cu boală activă și incurabilă ar trebui sa fie luate în considerare și utilizate suportul psiho-social, tratamentul simptomelor, ingrijiri paliative precum si ingrijirea Hospice.