Ultima Actualizare:23 04 2017
Cancerul Colorectal
 
 
 
 
Generalitati
Cancerul colorectal invaziv este o boală care poate fi prevenită. Detectarea precoce prin programele de screening aplicate pe scară largă este cel mai important factor al declinului recent al cancerului colorectal în țările dezvoltate.
Implementarea completa a ghidurilor screening  ar putea reduce rata mortalității cauzata de cancerul colorectal în Statele Unite cu o valoare estimată de 50%. Reduceri mai mari sunt estimate pentru țările în care testele screening nu pot fi disponibile pe scară largă în prezent.
În ultimii 10 ani, un progres fără precedent în terapia sistemică pentru cancerul colorectal a îmbunătățit rezultatele pentru pacienții cu boală metastatică. Până la mijlocul anilor 1990, singurul agent aprobat pentru cancerul colorectal a fost 5-fluorouracil. De atunci, au devenit disponibili noi agenți dintr-o varietate de clase, printre care: agenți citotoxici (irinotecan, oxaliplatin), fluoropirimidinele orale ( capecitabină și tegafur), agenți biologici (bevacizumab, cetuximab, panitumumab), mai recent, agenții anti-angiogenici ( ziv-aflibercept, regorafenib), desi intervenția chirurgicală rămâne modalitatea definitivă de tratament.
 
Fiziopatologie
Genetic, cancerul colorectal reprezintă o boală complexă, iar modificările genetice sunt adesea asociate cu progresia de la leziunea premaligna (adenom) la adenocarcinomul invaziv. Secvența evenimentelor moleculare și genetice care conduce la transformarea polipilor adenomatoși si la malignitate manifestă a fost caracterizată de Vogelstein și Fearon.
Evenimentul precoce este o mutație a genei APC (gena polipozei adenomatoase), care a fost descoperită la persoanele cu polipoză adenomatoasă familială (FAP). Proteina codificată de gena APC este importantă în activarea oncogenei c-myc și ciclinei D1, care conduce progresia la fenotipul malign. Deși FAP este un sindrom ereditar rar, reprezentând doar aproximativ 1% din cazurile de cancer de colon, mutațiile APC sunt foarte frecvente în cazurile de cancer colorectal sporadic.
În plus față de mutații, evenimente epigenetice, cum ar fi metilarea anormală a ADN-ului, pot provoca, de asemenea, inactivarea genelor supresoare tumorale sau activarea oncogenelor. Aceste evenimente compromit echilibrul genetic și în final conduc la transformări maligne.
Alte gene importante în carcinogeneza colonului includ oncogena KRAS, pierderea heterozigozitatii (LOH) în cromozomul 18, care conduce la inactivarea genei de supresie a tumorii SMAD4 (DPC4) și DCC (eliminata în cancerul de colon). Deletia cromozomul 17p și mutațiile care afectează gena supresoare tumorala p53 conferă rezistență la moartea programată a celulelor (apoptoza) și sunt considerate a fi evenimente tardive în carcinogeneza colonului.
Un subgrup de cancere colorectale este caracterizat prin repararea deficienta a ADN-ului neadecvat(dMMR). Acest fenotip a fost legat de mutații ale genelor, cum ar fi MSH2, MLH1 și PMS2. Aceste mutații duc la așa-numita instabilitate microsatelită de înaltă frecvență (MSI-H), care poate fi detectată cu ajutorul unui test imunohistochimic. MSI-H este un semn distinctiv al sindromului ereditar de cancer de colon nonpolipozic(HNPCC, sindromul Lynch), care reprezintă aproximativ 6% din toate cazurile de cancer de colon. MSI-H se găsește, de asemenea, la aproximativ 20% din cancerele de colon sporadice.
Etiologie-Factori de risc
Aproximativ 20% din cazurile de cancer de colon se aglomereaza  familial si rudele de gradul intai ale pacientilor nou diagnosticati sunt la un risc crescut pentru cancerul colorectal. Susceptibilitatea genetică la cancerul colorectal include sindroame mostenite bine definite, cum ar fi sindromul Lynch(cancer colorectal nonpolipozic ereditar) si polipoză adenomatoasă familială(FAP).
De aceea, se recomandă ca toti pacientii cu cancer de colon sa fie interogati cu privire la istoricul lor de familie si luati în considerare pentru evaluarea riscului.
Cancerul colorectal cel mai frecvent apare sporadic si este mostenit in doar 5% din cazuri. Studiile imigrantilor indica ca atunci cand populatia se misca de la o zona cu risc scazut(Japonia) catre o zona cu risc crescut(SUA), incidenta cancerului colorectal creste rapid in prima generatie de imigranti japonezi.
Cancerul colorectal este un o boala multifactoriala. Factorii genetici, expunerile de mediu (inclusiv dieta) și bolile inflamatorii ale tractului digestiv sunt implicate în dezvoltarea cancerului colorectal.
Desi multe date privind genetica cancerului colorectal raman necunoscute, cercetarile curente indica faptul ca factorii genetici au cea mai mare corelatie cu cancerul colorectal.
Factori genetici
Mutația ereditară a genei APC este cauza polipozelor adenomatoase familiale (FAP), iar persoanele afectate au un risc de aproape 100% de a dezvolta cancer de colon la vârsta de 40 de ani.
Sindromul ereditar de cancer de colon nonpolipozic(HNPCC, sindromul Lynch) prezintă un risc pe viață de 40% pentru dezvoltarea cancerului colorectal. Persoanele cu acest sindrom prezintă, de asemenea, un risc crescut pentru cancer urotelial, endometrial și alte tipuri de cancer mai puțin frecvente. Sindromul Lynch se caracterizează prin deficienta in repararea ADN inadecvat(dMMR) datorită mutației moștenite în una dintre genele de reparare a ADN neadecvat, cum ar fi hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS1, hPMS2.
HNPCC este o cauză in aproximativ 6% din toate cazurile de cancer de colon.
Desi identificarea unei mutatii germline într-o genă MMR prin secventiere este definitivă pentru sindromul Lynch, pacientii de obicei sunt selectati prin luarea în considerare a istoricului familial si efectuarea unui test initial pe tesutul tumoral înainte de secventiere. Unul din urmatoarele două teste initiale, diferite, pot fi efectuate pe esantioanele de cancer colorectal pentru a identifica persoanele care ar putea avea sindrom Lynch:
1) Analiza imunohistochimică pentru expresia proteinei MMR, care este adesea diminuata datorită mutaţiei; sau 2) analiza de instabilitate microsatelita (MSI), care rezulta din deficitul de MMR si este detectata ca modificari în lungimea elementelor ADN repetitive din tesutul tumoral, cauzate de insertia sau stergerea unitătii repetate.
Testarea genei BRAF pentru mutatie este indicata atunci când imunohistochimia arată că expresia proteinei MLH1 este absenta in tumora. Prezenta unei mutatii BRAF indică faptul că expresia genelor MLH1 este scazuta, prin metilarea somatică a regiunii promotor a genei si nu prin mutatie germline.
Deși utilizarea aspirinei poate reduce riscul de neoplazie colorectală la unele populații, un studiu efectuat nu a găsit niciun efect asupra incidenței cancerului colorectal la purtătorii sindromului Lynch prin utilizarea de aspirină, amidon sau ambele.
Dieta este cel mai important factor exogen identificat pina acum. Riscul creste cu cresterea consumului de carne(carne rosie, carne procesata) si a grasimilor si scade cu cresterea consumului de fibre, fructe si vegetale.
Studiile epidemiologice au asociat riscul crescut de cancer colorectal cu o dietă bogată în carne roșie și în grăsimi animale, dieta saraca in fibre și un aport global scăzut de fructe și legume. Un studiu a constatat că un aport ridicat de fibre a fost asociat cu un risc redus de cancer colorectal. S-a constatat că fibrele cereale și cerealele integrale sunt eficiente.  Un studiu efectuat de Pala et al a constatat că aportul ridicat de iaurt a fost, de asemenea, asociat cu un risc scăzut de cancer colorectal. Alimentele care contin fibre alimentare, usturoiul, laptele si calciu protejeaza impotriva acestui cancer. Exista dovezi limitate ca legumele fara amidon(salate si verdeturi proaspete, seminte, germeni, ierburi, mirodenii, condimente, ulei de masline, nuci si cocos, alge) fructele,  alimentele care contin folati, vitamina D, seleniu, pestele protejeaza impotriva cancerului colorectal si de asemenea ca brinza, alimentele care contin grasime animala si zaharul sunt cauze de cancer colorectal.
Obezitatea și de stilul de viață, cum ar fi fumatul, consumul de alcool și sedentarismul, au fost, de asemenea, asociate cu un risc crescut de cancer colorectal.
Fumatul a fost pozitiv asociat cu adenoamele colorectale, care sunt leziuni precursoare pentru cancerul colorectal. Astfel expunerea la tutun poate fi un factor initiator al carcinogenezei colorectale. In SUA 1 din 5 cazuri de cancer colorectal poate fi atribuit utilizarii tutunului. Aspirina reduce semnificativ recidiva polipilor adenomatosi sporadici.
Consumul ridicat de alcool a fost asociat cu un risc crescut de cancer colorectal, la persoanele cu antecedente familiale de boala. Asocierea a fost semnificativă numai pentru consumul de alcool de 30 g sau mai mult zilnic. În comparație cu nebautorii fără istoric familial, persoanele care au consumat 30 g/zi sau mai mult și care au avut o istorie familială de cancer colorectal au avut un risc relativ pentru cancerul de colon de 2,80.
Orientările actuale de screening recomandă ca medicii să fie conștienți de riscul crescut de cancer colorectal la pacienții care fumează sau sunt obezi.  O meta-analiză a studiilor de caz-control și de cohorta a identificat diabetul ca un factor de risc independent pentru cancerul de colon și rectal.
S-a raportat asocierea dintre indicele de masă corporală (IMC) și riscul apariției adenoamelor colorectale și a cancerului. Cercetatorii au ajuns la concluzia ca marimea corporala poate afecta carcinogeneza colorectala in stadii relativ incipiente, in special la barbati.
Afecțiunile intestinale inflamatorii, cum ar fi colita ulcerativă și boala Crohn, prezintă, de asemenea, un risc crescut de apariție a unui adenocarcinom colorectal. Riscul de a dezvolta malignitate colorectală crește odată cu durata bolii inflamatorii intestinale și cu gradul mai mare de implicare a colonului.
Epidemiologie
Deși incidența și mortalitatea cauzată de cancerul de colon au înregistrat un declin lent în ultimele decenii în Statele Unite, cazurile de cancer colorectal rămân a treia cauza de cancer, a doua cauza de mortalitate prin cancer la barbati si a treia cauza de mortalitate prin cancer la femei. Societatea Americană de Cancer estimează că 95.520 de cazuri noi de cancer de colon vor fi diagnosticate în Statele Unite în 2017. Estimările pentru mortalitatea datorată cancerului de colon și rect sunt pentru 50.260 de decese în 2017.
La nivel mondial, cancerul colorectal este a doua cauza de cancer la femei (614.000 de cazuri, 9,2% din toate cancerele) și a treia cauza de cancer la bărbați (746.000 de cazuri, 10% din total). Cele mai mari rate estimate sunt în Australia/Noua Zeelandă (44,8 la bărbați și 32,2 la femei, la 100.000 de locuitori), iar cel mai scăzute în Africa de Vest (4,5 la bărbați și 3,8 la femei, la 100.000 de locuitori).
Mortalitatea este mai mică (694.000 de decese, 8,5% din total), cu mai multe decese (52%) în regiunile mai puțin dezvoltate ale lumii, ceea ce reflectă o supraviețuire mai slabă în aceste regiuni.
Cancerul colorectal (CRC) este a doua cauza de cancer in Europa si o cauza principala de deces, atât în
Europa cat și în întreaga lume . În 2012, existau 447 000 de cazuri noi de CRC în Europa, cu 215 000 de decese și la nivel mondial, au existat 1,4 milioane de cazuri noi, cu 694 000 de decese.
In Romania pentru ambele sexe incidenta(ASR) estimata pentru cancerul colorectal in anul 2012 a fost de 26,4/100.000 populatie, reprezentand  13 % din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) pentru ambele sexe estimata pentru anul 2012 a fost de 13,4 /100.000 populatie, reprezentand 11,8 % din toate decesele prin cancer.
In Romania, la femei incidenta(ASR) estimata pentru cancerul colorectal in anul 2012 a fost de 20,2/100.000 populatie, reprezentand 12,6% din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) prin cancer al sanului la femei estimata pentru anul 2012 a fost de 9,7/100.000 populatie, reprezentand 12,6 % din toate decesele prin cancer.
La barbati in Romania incidenta(ASR) estimata pentru cancerul colorectal in anul 2012 a fost de 34,5/100.000 populatie, reprezentand 13,3% din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul colorectal la barbati pentru anul 2012 a fost de 18,2/100.000 populatie, reprezentand 11,2% din toate decesele de cancer.
 
Incidenta in funtie de rasa, sex și vârstă
Rasa
Din 1989, rata incidentei cancerului colorectal a fost mai mare pentru negrii decat pentru albii atat la barbati cat si la femei. În prezent, rata incidenței cancerului colorectal este cu 27% mai mare la bărbații negri și cu 22% mai mare la femeile negre, comparativ cu bărbații și femeile albe. Ratele mortalității pentru cancerul colorectal la bărbați au rămas cu aproximativ 50% mai mari la negri decât la albii din 2005. La femei, rata mortalității este cu 41% mai mare la pacientele de culoare, dar acest decalaj pare să se micșoreze.
Hispanicii au cea mai mică incidență și mortalitate din cauza cancerului colorectal.
Incidența cancerului colorectal este relativ egală la bărbați și femei. Societatea Americana de Cancer estimeaza ca in anul 2017 cancerul de colon va fi diagnosticat la 47.700 de barbati si 47.820 de femei in Statele Unite.
Varsta este considerata un factor major de risc nemodificabil pentru cancerul de colon sporadic: aproape 70% dintre pacientii cu cancer de colon sunt peste 65 de ani, iar această boală este rară înainte de 40 de ani, chiar dacă datele din SEER si registrele de Vest arată o incidentă crescută între  40-44 ani si o scădere la grupele mai in varsta.
Vârsta este un factor de risc bine cunoscut pentru cancerul colorectal, așa cum este pentru multe alte tumori solide. Cronologia progresiei de la leziunile premaligne timpurii până la cancerul malign variază de la 10 la 20 ani. Vârsta medie la diagnosticare este de 68 de ani.
Cu toate acestea, spre deosebire de declinul ratei de incidenta a cancerului de colon la persoanele  ≥ 55 ani, care a inceput la mijlocul anilor 1980, rata cancerului de colon la persoanele mai tinere au crescut. În prezent, adulții născuți în jurul anului 1990 au risc dublu de cancer de colon în comparație cu cei născuți in 1950. Creșterea obezității este un factor probabil implicat.
Clasificarea histologica a tumorilor maligne colorectale
I. Tumorile epiteliale maligne
1.   Adenocarcinom 80-85%
2.   Adenocarcinom mucinos 10-15%
3.   Carcinom cu celule în inel cu pecete 1-2%
4.   Carcinom cu celule scuamoase 2-3%
5.   Carcinom adenoscuamos 2-3%
6.   Carcinom nediferentiat 1%
7.   Carcinom cu celule mici (neuroendocrin) 1%
8.   Carcinom neclasificat
II. Tumori carcinoide
III. Tumori nonepiteliale:
o   leiomiosarcom
o   hemangiosarcom
IV. Limfoame
V. Tumori metastatice
Localizare:
– cec plus ascendent 24%,
– transvers 12%,
– descendent 6%,
– rectosigmoidian 34%,
– rect 19%.
Manipularea tisulară
Standardizarea prelucrarii tesutului pentru pacientii cu CmCR rămâne inca o provocare. Timpul scurs din momentul prelevarii probelor de țesut pana la fixare ar trebui să fie redus la minimum, la numai câteva minute dacă este posibil, pentru a evita orice degradare a proteinelor și a acizilor nucleici care ar putea să apară în timpul ischemiei reci.
Fixarea în formalină 10% tamponată neutră (soluție de formaldehidă 4%), care este disponibila pe scară largă, este în general compatibila cu orice procedură pentru analiza biomarkerilor proteinici, ARN și/sau ADN. Timpul de fixare ar trebui să fie între 6 și 48 de ore. Timpi de fixare mai lungi sau mai scurti pot afecta negativ testarea biomarkerilor, în timp ce sub-fixarea este de asemenea asociata cu o morfologie tisulară proasta.
Fixarea accelerată cu formol încălzit este descurajată deoarece degradează morfologia țesutului și afectează rezultatele studiilor moleculare. Analizele biomarkerilor ar trebui să fie efectuate în cadrul a 4-6 săptămâni de la taierea secțiunilor, deoarece îmbătrânirea secțiunilor de țesut fixate in formol si incluse în parafină cauzează degradarea ADN. Secțiunile pentru testarea biomarkerilor ar trebui să fie tăiate în mod ideal imediat înainte de analiză.
Principii de revizuire patologica
Un „polip malign” este un polip cu cancer care invadeaza prin muscularis mucosae in submucoasa(pT1). pTis nu este considerat polip malign.
Caracteristicile histologice favorabile sunt reprezentate de: grading histologic 1 sau 2, nu exista invazie angiolimfatica si marginea de rezectie este negativa.
Nu exista consens in ceea ce priveste marginea de rezectie pozitiva. Marginea de rezectie pozitiva a fost definita:
1). Tumora la < de 1mm de marginea de rezectie
2). Tumora la < de 2 mm de marginea de rezectie
3). Celule tumorale prezente in marginea de rezectie.
Caracteristicile histologice nefavorabile sunt reprezentate de: grading histologic 3-4, invazie angiolimfatica, margine de rezectie pozitiva.
Exista controverse in ceea ce priveste inlaturarea ploipilor maligni cu aspect sesil pe cale endoscopica. Literatura pare sa indice ca inlaturarea endoscopica a polipilor sesili se insoteste de o incidenta semnificativ mai crescuta de consecinte adverse(boala reziduala, recidiva locala, mortalitate, metastaze hematogene dar nu se asociaza cu metastaze ganglionare) decat a polipilor maligni polipoizi. Totusi configuratia prin ea insasi nu constituie un factor prognostic prost si inlaturarea polipilor cu grading 1-2, fara invazie angiolimfatica si margini de rezectie negative poate fi efectuata cu succes prin polipectomie endoscopica.
Pentru stadializare patologica urmatoarele date trebuie raportate:
– gradingul histologic
– profunzimea penetratei(pT)
– numarul ganglionilor evaluati si numarul ganglionilor invadati(pN)
– statusul marginilor proximale, distale ,radiale si mezenterica.
– Invazie limfovasculara
– Invazie perineurală (PNI)
– depozitele tumorale extranodale
Evaluarea marginilor radiale (circumferentiale) Suprafata seroasa (peritoneală) nu constituie o margine chirurgicala. În cazul cancerului de colon marginile circumferentiale (radiale) reprezinta tesutul moale adventicial cel mai apropiat de cea mai adâncă penetrare a tumorii si este creat chirurgical de disectia boanta sau ascutita a fatetei retroperitoneale. Marginile radiale trebuie să fie evaluate în toate segmentele colonului cu suprafete non-peritonealizate. Marginea circumferentială corespunde la orice fateta a colonului, care nu este acoperit de o seroasa cu celule mezoteliale si trebuie să fie disecata de retroperitoneu pentru a elimina viscerele. La o examinare patologica este dificil de apreciat demarcatia dintre o suprafată peritonealizata si o suprafată non-peritonealizata. Prin urmare, chirurgul este încurajat să marcheze zona non peritonealizata cu o clamă sau sutura. Rezectia marginii mezenterice este singura margine relevanta circumferentiala din segmentele complet invelite de peritoneu.
– invazia perineurala(PNI) – Prezenta PNI este asociata cu un prognostic semnificativ mai prost. In analiza multivariată, PNI s-a dovedit a fi un factor de prognostic independent pentru Supravietuirea generala fara semne de boala si supravietuirea specifica de cancer. Pentru carcinomul stadiul II, cei cu PNI au o supravietuire fara semne de boala la 5 ani semnificativ mai proasta comparativ cu cei fara PNI (29% vs. 82%).
Depozite tumorale extraganglionare – depozite tumorale discrete neregulate in tesutul pericolic sau perirectal departe de marginea tumorii si care nu prezintă semne de tesut ganglionar limfatic rezidual, dar în lungul drenajul limfatic al carcinomului primar, sunt  considerate  depozite peritumorale sau noduli sateliti si nu sunt considerate ganglioni limfatici învadati tumoral. Majoritatea cazurilor se datorează invaziei limphovasculare sau, mai rar, invaziei perineurale(PNI). Deoarece aceste depozite tumorale sunt asociate cu o supravietuire globala si supravietuire fara semne de boala reduse, numărul lor ar trebui să fie înregistrat în raportul patologic. Acest rezultat mai prost a fost remarcat, de asemenea, la pacientii cu carcinom stadiul III.
Evaluarea ganglionilor limfatici
AJCC si Colegiul Patologilor Americani recomanda examinarea a minim 12 ganglioni limfatici pentru a identifica corect cancerul colorectal stadiul II. Numarul ganglionilor limfatici obtinuti variaza in functie de varsta, sex, gradingul tumoral si sediul tumoral. Pentru cancerul colonic stadiul II este necesar sa se obtina 12 ganglioni limfatici. Daca nu se obtine acest numar de ganglioni, patologul trebuie sa ceara mai mult material tisular cu posibili ganglioni limfatici. S-a aratat ca numarul ganglionilor negativi este un factor prognostic independent pentru pacientii cu cancer colonic stadiul IIIB si IIIC.
Ganglionul limfatic sentinela si detectarea micrometastazelor prin imunohistochimie
Examinarea ganglionului sentinela admite o investigatie intensa histologica H-E(hematoxilina-eozina) si/sau imunohistochimica pentru a detecta prezenta carcinomului metastatic. Studiile raportate din literatura au utilizat sectiuni multiple de H-E sau studiul imunohistochimic pentru detectarea celulelor pozitive pentru citocheratina. Nu exista unanimitate in ceea ce priveste definirea carcinomului metastatic real. Confuziile au luat nastere cand celule tumorale izolate(CTI) au fost cosiderate boala micrometastatica in contradictie cu boala micrometastatica reala care presupune agregate tumorale >  0,2mm dar < 2 mm.
A 7-a editie a  manualului de stadializare a cancerului AJCC considera “aglomerarile tumorale” < 2 mm a fi celule tumorale isolate(pN0) si nu carcinom metastatic. Unii investigatori cred ca marimea nu trebuie sa afecteze diagnosticul de cancer metastatic. Ei cred că focarul tumoral care prezintă semne de creștere (diferentiere glandulara, distensia sinusala, reactie stromala) trebuie diagnosticat ca metastaza ganglionara limfatica, indiferent de dimensiune.
Unii investigatori cred ca marimea nu trebuie sa afecteze diagnosticul de cancer metastatic. In prezent utilizarea ganglionului sentinela si detectarea celulelor tumorale numai prin imunohistochimie trebuie cosiderata investigationala si rezultatele utilizate cu grija in decizia terapeutica.
Rolul localizarii tumorii primare
Un număr tot mai mare de date arăta că localizarea tumorii primare poate fi atât prognostica, cât și predictiva de răspuns la inhibitorii EGFR în cancerul colorectal metastatic.
Un studiu Italian a analizat in functie de localizarea tumorii primare 75 de pacienți cu cancer colorectal metastatic tratati cu cetuximab, panitumumab, sau cetuximab/irinotecan în prima linie sau în liniile ulterioare de tratament. Nu s-au observat răspunsuri la pacienții cu tumori primare in colonul drept, comparativ cu o rată de răspuns de 41% la cei cu tumori in colonul stang. SFP mediana a fost de 2,3 și 6,6 luni la pacienții cu tumori pe partea dreaptă și respectiv pe partea stângă.
Studiul de fază III CALGB / SWOG 80405 a aratat ca pacientii cu tumori All RAS de tip salbatic, localizate pe partea dreapta (cec, ascendant, flexura hepatică) au avut OS mai lunga dacă a fost tratati cu bevacizumab decât cu cetuximab în prima linie, în timp ce pacienții cu tumori primare All RAS wild-tipe localizate pe partea stângă (flexura splenică până la rect) au avut o OS mai lungă, dacă au fost tratati cu Cetuximab decât cu bevacizumab. OS a fost prelungită cu Cetuximab versus Bevacizumab în tumorile primare de partea stânga, dar scurtată în grupul cu tumori primare in dreapta.
Aceste date sugerează că cetuximab și panitumumab conferă puțin beneficiu sau deloc pentru pacienții cu cancer colorectal metastatic dacă tumora primară a fost  localizata in partea dreaptă.
Numai pacienților cu tumori primare localizate in partea stângă a colonului (flexura splenică pana la rect) ar trebui să li se ofere cetuximab sau panitumumab în prima linie in tratamentul bolii metastatice. Dovezile sugerează, de asemenea, că localizarea este predictivă de răspuns la inhibitorii EGFR în liniile ulterioare de terapie. Toti pacienții cu tumori RAS de tip sălbatic pot fi luati in considerare pentru panitumumab sau cetuximab în liniile ulterioare de terapie dacă nu au fost administrate anterior.
Instabilitatea microsatelita(MSI)
Dovezile arată că instabilitatea microsatelita(MSI) este un marker pentru un rezultat mai favorabil si un predictor pentru un beneficiu scăzut (eventual un impact negativ) de la tratamentul adjuvant cu fluoropirimidine in monoterapie la pacientii cu cancer colonic stadiul II.
Mutatia genelor MMR(Mismatch Repair) sau modificări ale acestor gene (de exemplu, metilare) pot duce la deficit de proteine ​​MMR si instabilitate microsatelita(MSI).
Mutatiile germline ale genelor MMR, genele MLH1, MSH2, MSH6 si/sau PMS2 sau MACEp se găsesc la persoanele cu sindrom Lynch, care este responsabil pentru 2% – 4% din cazurile de cancer de colon.
Deficiente  somatice MMR au fost raportate ca apar la aproximativ 19% din tumorile colorectale în timp ce altii au raportat hipermetilarea somatică a promotorului genei MLH1, care este asociata cu inactivarea genei MLH1 in mai mult de 52% din tumorile de colon.  Tumorile care prezinta MSI sunt clasificate fie ca MSI-H(High) sau MSI Low(MSI-L), în functie de gradul de instabilitate în markerii testati, în timp ce tumorile fara aceasta caracteristica sunt clasificate ca microsatelit-stabile(MSS).
Pacientii care au un status MMR (dMMR) deficient sunt biologic aceeasi populatie ca cea cu status MSI-H.
S-a arătat că specimenele tumorale caracterizate ca MSI-H sunt mai frecvente în stadiul II decât în stadiul III (22% fată de 12%). Intr-u alt studiu procentul de tumori stadiul IV caracterizat ca MSI-H a fost de numai 3,5%.
Aceste rezultate sugerează că tumorile cu MSI-H (dMMR deficienta) au o probabilitate mai scăzută la metastaze.
De fapt  există dovezi care arată că la pacientii cu boală stadiul II, un deficit in expresia  proteinei ​​MMR sau un status tumoral MSI-H este un marker prognostic pentru un rezultat mai favorabil.
  În schimb influenta favorabilă a deficientei  MMR pe rezultate pare sa fie limitata pentru cancerul de colon stadiul III si poate varia în functie de localizarea tumorii primare.
Unele dintre aceste studii arata de asemenea, ca o deficienta in expresia proteinei ​​MMR sau statusul tumoral MSI-H poate fi un marker predictiv pentru un beneficiu scazut (eventual un impact negativ) de la tratamentul adjuvant cu fluoropirimidine in monoterapie la pacientii cu boala stadiul  II.
Deoarece pacientii cu stadiul II de boala, cu tumori MSI-H pot avea un prognostic bun si nu beneficiază de tratament adjuvant, se recomandă ca testarea MMR sau MSI sa fie efectuata la toti pacientii cu stadiul II de boala si terapia adjuvantă nu trebuie administrata pacientilor cu stadiul  II cu risc scazut si tumori MSI-H. Trebuie remarcat faptul că histologia slab diferentiată nu este considerata o caracteristică de mare risc pentru pacientii cu stadiul II, ale caror tumori sunt MSI-H. In plus, testele MMR trebuie efectuate la toti pacientii cu cancerul colorectal diagnosticat la varsta mai mică sau egală cu 70 de ani, plus pacientii diagnosticati la vârste mai mari, pentru a evalua posibilitatea unui sindrom Lynch.
Evaluarea multigenica
Oncotype DX este un test de evaluare multigenica a cancerului de colon care cuantifică expresia a 7 gene cu risc de recurentă si 5 gene de referintă ca un clasificator prognostic de recurenta joasa, intermediara sau înaltă.
Studiile au aratat ca scorurile de recurenta sunt prognostice pentru recidiva, DFS si OS în cancerul de colon stadiul II si III, dar nu sunt predictive de beneficiu dupa tratamentul adjuvant. Pentru grupurile cu risc scăzut, intermediar si ridicat de recurenta, recidivele la 3 ani au fost de 12%, 18% si  respectiv 22%. Analiza multivariata a evidentiat că scorurile de recurentă au fost legate de recidiva, independent de stadiul TNM, statusul MMR, gradul tumorii si numărul de ganglioni evaluati atât în stadiul II cat si in stadiul III.
ColoPrint (Agendia) cuantifică expresia a 18 gene ca un clasificator prognostic de risc scăzut fata de un risc crescut de recurentă.
Ca si în cazul Oncotype DX  riscul de recurentă determinat de ColoPrint este independent de alti factori de risc, incluzand stadiul T, perforatia, numărul de ganglioni evaluati si gradul tumorii.
ColDx(Almac) este un test de evaluare multigenică care utilizează 634 de probe pentru a identifica pacientii cu risc crescut de recurenta cu cancer de colon stadiul II. Ca si în celelalte doua teste descrise, riscul de recurentă determinat prin ColDx este independent de alti factori de risc.
In concluzie, datele acestor teste pot informa riscul recurentei fata de alti factori de risc, însă valoarea care se adauga prin aceste teste este pusa sub semnul intrebarii.
Panelul NCCN este de părere că nu există suficiente date pentru a recomanda utilizarea evaluarii multigenice pentru a determina necesitatea tratamentului adjuvant.
Rolul KRAS, NRAS si statusul BRAF
Receptorul pentru EGFR a fost raportat ca fiind supraexprimat la 49%- 82% din tumorile colorectale. Testarea EGFR a celulelor tumorale colorectale nu are nici o valoare predictivă dovedita in determinarea probabilitatii de raspuns la cetuximab sau panitumumab.
Prin urmare, testarea de rutină a EGFR nu este recomandată si nici un pacient nu ar trebui să fie luat în considerare, pentru sau excludere de la terapia cu cetuximab sau panitumumab pe baza rezultatelor testelor EGFR.
Calea RAS / RAF / MAPK este în aval de EGFR;
Se recomandă genotiparea KRAS /NRAS si BRAF a tesutului tumoral (tumori primare sau metastaze) la toti pacientii cu cancer colorectal metastatic.
Pacientii cu mutatii cunoscute ale KRAS sau NRAS nu trebuie să fie tratati cu cetuximab sau panitumumab, fie singur fie în combinatie cu alti agenti anticancerosi, pentru că ei practic nu au niciun beneficiu si expunerea la toxicitate si cheltuieli nu poate fi justificata. Terapia cu cetuximab si panitumumab se recomanda numai la pacientii cu boala caracterizata prin gene KRAS/NRAS de tip sălbatic(WT).
Cu toate ca genotiparea BRAF poate fi luata în considerare pentru pacientii cu tumori cu gene de tip sălbatic KRAS/NRAS, această testare este în prezent optionala si nu este parte necesară a procesului decizional în ceea ce priveste utilizarea de agenti anti-EGFR.
Deoarece agenti anti-EGFR nu au nici un rol în tratamentul stadiului I, II, III de boala, genotiparea KRAS / NRAS in cancerul colorectal in aceste stadii anterioare stadiului IV nu este recomandată.
Mutatiile KRAS sunt evenimente timpurii in formarea cancerului colorectal si prin urmare, există o corelatie foarte strânsă între statusul mutational in tumora primara si metastaze. Se recomandă ca genotiparea KRAS, NRAS si BRAF sa fie efectuata numai în laboratoare care sunt certificate în conformitate cu Clinical  Laboratory Improvement Amendments din 1988(CLIA-88)
Mutatiile exonului 2 KRAS
Aproximativ 40% din cazurile de cancer colorectal sunt caracterizate prin mutatii in codonii 12 si 13 din exonul 2 al genei KRAS. S-a arătat ca aceste mutatii ale exonului 2 KRAS sunt predictive pentru lipsa de răspuns la terapia cu cetuximab sau panitumumab.
Un studiu retrospectiv a  ridicat posibilitatea ca mutatii in codonul 13 (G13D) din gena KRAS poate să nu fie absolut predictiva de non-răspuns.
În prezent la pacientii ale căror tumori au mutatii cunoscute KRAS incusiv G13D KRAS nu este aprobat tratamentul cu cetuximab sau Panitumumab.
Testarea genelor RAS poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina.
Mutatiile NRAS si alte mutatii KRAS  Studiile au aratat ca 10% -17% din pacientii cu gena KRAS exon 2 tip sălbatic(KRAS WT) au avut mutatii în exonii 3 sau 4 ai genei KRAS sau în exonii 2, 3 si 4 ai genei NRAS. Pacientii cu orice mutatie in gena KRAS sau NRAS nu beneficiaza de tratamentul cu panitumumab si poate avea chiar un efect negativ la acesti pacienti.
Studiile au aratat că cetuximab are probabil are un efect negativ la pacientii cu mutatii KRAS sau NRAS.
Indicatia FDA pentru panitumumab a fost actualizata recenta si s-a afirmat că Vectibix(panitumumab) nu este indicat pentru tratamentul pacientilor cu mutatii KRAS sau NRAS in asociere cu chimioterapie pe baza de oxaliplatin.
Se consideră că statusul mutational non-exon 2 KRAS si statusul mutational NRAS trebuie să fie determinat la diagnosticarea cancerului colonic stadiul IV. Pacientii cu orice mutatie cunoscută KRAS(exon 2 sau non-exon 2) sau NRAS nu trebuie să fie tratati cu cetuximab sau panitumumab.
Mutatiile BRAF V600E:
Aproximativ 5%-9% din cazurile de cancer colorectal sunt caracterizate printr-o mutatie specifica în cadrul genei BRAF (V600E). Mutatiile BRAF sunt limitate la tumorile care nu au mutatii in exonul 2 al genei KRAS(KRAS WT). Cetuximab nu ar avea niciun efect sau are efect detrimental la pacientii cu mutatie BRAF tratate cu Cape-Ox sau FOL-FOX in linia I a de tratament.
În liniile ulterioare de tratament(linia II , III), dovezile retrospective sugereaza ca mutatii in gena BRAF este un indicator de rezistentă la terapia anti-EGFR a bolii metastatice.
Mutatiile BRAF au conferit o rata de raspuns semnificativ mai mica la cetuximab sau paitumumab comparativ cu tumori BRAF WT.
În ciuda incertitudinii cu privire la rolul său ca un marker predictiv, este clar că mutatiile BRAF sunt un marker  prognostic puternic de evolutie proasta.
O analiză prospectivă a tesuturilor de la pacienti cu stadiul II și III de cancer de colon a arătat că mutatia BRAF este de prognostic prost pentru supravietuirea generala (OS) la pacientii cu tumori MSI-L sau MSS. Mai mult decât atât, s-a aratat ca pacientii cu tumori colorectale metastatice, care au o mutatie BRAF au un prognostic mai grav decât cei cu gena de tip sălbatic.
Există dovezi crescande care sugerează că mutatia BRAF V600E  face ca răspunsul la panitumumab sau cetuximab, ca agenti singulari sau în combinatie cu chimioterapia citotoxică, sa fie extrem de improbabil. Se recomandă genotiparea BRAF a tesutului tumoral (fie tumora primara sau metastaze) la diagnosticarea bolii in stadiul IV.
Testarea pentru mutatia BRAF V600E poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina si este de obicei realizata prin amplificare PCR si secventierea directă a ADN. PCR specific pentru alela este o altă metodă acceptabilă pentru detectarea aceastei mutatii.
Supraexpresia HER2
HER2 este un membru al aceleiași familii de semnalizare a receptorilor kinazei ca EGFR și a fost vizat cu succes in cancerul de san in ambele situatii avansata și adjuvanta. HER2 este rar supraexprimat în cancerul colorectal (aproximativ 3% per total), dar prevalența este mai mare în tumorile RAS/BRAF-tip sălbatic (raportat la 5%-14%).
Metode de diagnostic molecular specifice au fost propuse pentru testarea HER2 in cancerul colorectal și diferite abordări terapeutice sunt testate la pacienții cu tumori care au HER2 în exces(de exemplu, trastuzumab plus lapatinib, trastuzumab plus pertuzumab). Aceste abordări sunt în prezent considerate experimentale si
inscrierea intr-un studiu clinic este incurajata.
 
Factorii de risc crescut pentru recidiva:
-histologie prost diferentiata(G3)[se exclude cei cu MSI-H]
-invazie limfatica/vasculara
-obstructie intestinala
– < 12 ganglioni examinati
-invazie perineurala
-perforatie localizata
-margini nedeterminate, apropiate sau pozitive
Markeri tumorali
Antigenul carcinoembrionar (ACE). Persoanele sanatoase care nu fumeaza au valori mai mici de 5ng/ml în 99% din cazuri.
ACE este crescut la 60-94% din pacientii cu cancer colorectal avansat, metastatic. Valori fals negative au fost gasite la 24% din pacienti. Exista corelatie între concentratia serica preoperatorie a ACE si masa tumorala, iar dupa rezectia curativa nivelul ACE revine la normal în 6 saptamani. ACE este util în supravegherea pacientilor si detectarea recidivelor si a metastazelor. Nivelul scazut al ACE este indicator de terapie eficienta, iar cresterea nivelului ACE indica prezenta bolii.
CA 19-9 este un gangliozid a carui sinteza este conditionata de prezenta  antigenelor de grup sanguin Lewis. Astfel indivizii cu un grup sanguin relativ rar, negativ pentru antigenele Lewis (3-5% din populatie), nu pot sintetiza CA 19-9 si acesta ramane la valori foarte scazute chiar daca este prezenta o neoplazie. Valori crescute de CA 19-9 sunt intalnite in 70-80% din cazurile de carcinom pancreatic, 50-60% din cele de cancer gastric, 60% din tumorile hepatobiliare, 30% din tumorile colorectale, precum si la unii pacienti cu neoplasm mamar, ovarian, prostatic, pulmonar. Este indicat in diagnosticul si monitorizarea cancerului colorectal (al doilea marker dupa CEA) si ovarian (al doilea marker dupa CA 125). Valori normale:  <35 U/mL.
Mai este indicat in diagnosticul si monitorizarea adenocarcinomului pancreatic, gastric si a tumorilor hepatobiliare;
 
Screening
Se utilizeaza urmatoarele teste: tuseul rectal, testul hemoragiilor oculte (THO), sigmoidoscopia flexibila, colonoscopia si irigografia.
I. La pacientii cu risc scazut(pacientii cu varsta intre 50-74 ani) se recomanda:
1.   Tuseul rectal anual începand de la 50 ani
2.   Testul hemoragiilor oculte anual
3.   Sigmoidoscopie flexibila la 5 ani
4.   Irigografia cu dublu contrast la 5-10 ani
5.   Colonoscopia la 10 ani
II. La pacientii cu risc crescut se recomanda:
1. Polipoza familiala adenomatoasa (FAP). Se face anual sigmoidoscopie începand de la varsta de 10-12 ani pana la 24 ani, de la 24 ani pana la 34 ani, sigmoidoscopia se face la 2 ani, iar dupa 34 ani sigmoidoscopia se face la 5 ani.
2. Cancerul colonic nonpolipoid ereditar (HNPCC). Membrilor familiilor cu istoric de HNPCC li se efectueaza anual THO si colonoscopia la 2 ani începand de la 24 ani pana la 35 ani, iar dupa 35 de ani se face anual.
3. Istoric familial de cancer colorectal sau polipi adenomatosi. Screening-ul se începe de la 35-40 de ani cu THO anual si colonoscopie completa sau irigografie cu dublu contrast la 5 ani.
4. Istoric personal de cancer colorectal sau polipi adenomatosi.
Screening-ul se face prin colonoscopie la 1 an dupa rezectie si daca este normal, examinarile ulterioare se fac la 3 ani.
5. Boala intestinala inflamatorie
Colonoscopia de supraveghere trebuie sa înceapa dupa 8 ani de la diagnosticul bolii la pacientii cu pancolita si dupa 15 ani la cei cu colita ce implica colonul stang. Se face colonoscopie la 1-2 ani.
Semne si simptome:
Adenocarcinomul colorectal crește încet și trece un interval lung înainte de a fi suficient de mare pentru a provoca simptome. Simptomele depind de localizarea leziunii, tipul, amploarea și complicațiile.
Colonul drept are un calibru mare și un perete subțire, iar conținutul său este lichid; Astfel, obstrucția este un eveniment târziu. Sângerarea este de obicei ocultă. Oboseala și slăbiciunea cauzate de anemia severă pot fi singurele acuze. Tumorile cresc uneori suficient de mari pentru a fi palpabile prin peretele abdominal înainte de apariția altor simptome.
Colonul stâng are un lumen mai mic, fecalele sunt semisolide, iar cancerul tinde să înconjoare intestinul, provocând o constipație alternantă și o frecvență crescută a scaunului sau diaree. Obstrucția parțială cu durere abdominală colică sau obstrucție completă poate fi manifestarea inițială. Scaunul poate fi amestecat cu sânge. Unii pacienți prezintă simptome de perforare, de obicei cu perforatie acoperita(durere focală și sensibilitate) sau rareori cu peritonită difuză.
 În cazul cancerului rectal, cel mai frecvent simptom inițial este sângerarea cu defecare. Ori de câte ori apare sângerare rectală, chiar și cu hemoroizi evidenti sau boală diverticulară cunoscută, cancerul coexistent trebuie eliminat. Tenesmele sau o senzație de evacuare incompletă pot fi prezente. Durerea este comună prin implicarea perirectală.
Unii pacienți prezintă întâi simptome și semne de boală metastatică (de exemplu, hepatomegalie, ascite, extinderea ganglionilor limfatici supraclaviciari).
 Datorită accentului crescut pe practicile de screening, cancerul de colon este acum adesea detectat înainte de a începe să cauzeze simptome. În cazuri mai avansate, prezentările clinice comune includ anemia cu deficiență de fier, sângerare rectală, dureri abdominale, modificări ale obiceiurilor intestinale și obstrucție sau perforare intestinală. Leziunile colonului drept sunt mai susceptibile de a sângera și de a provoca diaree, în timp ce tumorile colonice stângi sunt de obicei detectate mai târziu și pot prezenta obstrucție intestinală
Pot apare rectoragie, melena, durere abdominala, tulburari de tranzit, diaree, constipatie, alternanta diaree-constipatie, ocluzie intestinala partiala sau completa, perforatie, tumora abdominala. În stadii avansate apar: anorexie, febra, anemie, scadere ponderala, metastaze hepatice, metastaze ganglionare.
Cancerul de colon poate aparea sub forma de cancere multiple sau sincron (2,5%) cu un patern histologic identic sau diferit si stadii de boala identice sau diferite.
Pacientii cu tumori primare sincrone au aceleasi prognostic ca si pacientii cu cancer de colon cu un singur sediu.
Tumorile primare metacrone apar până la 3% în primii 5 ani după operatie, iar incidenta creste pana la 9% după cateva decenii la supravietuitori pe termen lung.
Subtipul histologic și modelele metastatice
Într-un studiu retrospectiv olandez al rezultatelor autopsiei la 1675 de pacienți cu cancer colorectal metastatic și la 88 de pacienți cu metastaze sincrone s-a remarcat că subtipul histologic și localizarea tumorii primare în cancerul colorectal are o influență puternică asupra modelului său metastatic.
Boala metastatică a apărut mai frecvent și mai frecvent în locații multiple, la pacienții cu adenocarcinom mucinos(33,9% și 58,6% din cazuri) sau carcinom cu celule in inel cu pecete (61,2% și 70,7%) decat la pacientii cu adenocarcinom(27,6% și 49,9%).
Metastazele hepatice au apărut mai frecvent la pacienții cu adenocarcinom(73,0%) sau carcinom mucinos(52,2%) decât la cei cu carcinom in inel cu pecete(31,7%).
Metastazele peritoneale au apărut mai des la pacienții cu carcinom in inele cu pecete(51,2%) sau carcinom mucinos(48,2%) decât la cei cu adenocarcinom(20,1%).
Metastazele in ganglionii limfatici la distanta au apărut mai frecvent la pacienți cu carcinom in inele cu pecete (43,9%) decât la pacienții cu carcinom mucinos (22,3%) sau adenocarcinom(19,9%).
Pacienții cu cancer de colon au avut o rată mai mare a metastazelor abdominale comparativ cu cei cu cancer rectal, care au avut rate mai mari de metastaze extra-abdominale.
 Diagnostic diferențial
 Tumori carcinoide/tumori neuroendocrine și tumori rare ale tractului gastro-intestinal
Carcinoame ale intestinului subtire
Limfom gastrointestinal
Tulburare ischemică
Boala Crohn
Ileus
Diverticuloza intestinului subtire
Colită ulcerativa
Studii de laborator
Studiile de laborator se fac cu scopul de a evalua funcția organelor (ficat, rinichi) în anticiparea procedurilor de diagnostic și terapeutice și de asemenea, pentru a estima incarcatura tumorală.
Studiile pot include următoarele:
-Număr total de celule sanguine(Hemograma completa).
-Testele funcției hepatice
-Testele funcției renale
-Nivelul antigenului carcinoembrionic seric (CEA)
Un nivel CEA de bază trebuie obținut preoperator, deoarece are o valoare prognostică și atunci când este foarte ridicat poate indica o boală extinsă, diseminată. Nivelul crescut al CEA seric a fost asociat cu un prognostic nefavorabil la pacienții cu cancer colorectal. Cu toate acestea, acest marker biochimic nu a fost încă inclus în ghiduri privind stadializarea cancerului colorectal.
Studii imagistice
Imagistica adecvată a toracelui și abdomenului trebuie obținută în scop de stadializare, în mod ideal preoperator. Tomografia computerizată abdominală/pelvină (CT) si imagistică prin rezonanță magnetică abdominală/pelvină (RMN) sunt adecvate pentru imagistica abdomenului și a ficatului, în scopul stadializarii. Studiile de imagistică pot include, de asemenea, o radiografie toracică sau CT torace.
CT ar trebui să fie cu contrast IV si oral. În cazul în care CT abdominal și pelvin este inadecvat sau dacă CT cu contrast IV este contraindicat, este luat in considerare RMN abdominal/pelvian cu contrast plus CT toracic fara contrast. CT poate identifica metastaze pulmonare, care apar la aproximativ 4% până la 9% dintre pacienții cu cancer de colon și rect.
Se considera ca PET/CT nu este indicat initial pentru evaluare preoperatorie.
Dacă sunt observate anomalii pe scanarea CT sau RMN, care sunt considerate suspecte dar neconcludente pentru metastaze, poate fi luată în considerare o scanare PET/CT pentru delimitarea în continuare a acestei anomalii, dacă aceste informații vor schimba decizia terapeutica. O scanare PET/CT nu este indicată pentru evaluarea leziunilor subcentimetrice, deoarece acestea sunt în mod obișnuit sub nivelul de detectare PET/CT. Este propusa în prezent pentru diferențierea cicatricilor și a țesutului tumoral după operație și/sau radioterapie.
De remarcat, unele histologii, în special varianta cu celule in inel cu pecete, pot să nu fie bine vizualizate pe o scanare PET.
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) și imunoscintigrafia sunt metode propuse în prezent pentru diferențierea cicatricilor și a țesutului tumoral după operație și/sau radioterapie.
 
Stadializare
Stadializarea preoperatorie clinica include proceduri standard și opționale.
Odată ce un cancer de colon este diagnosticat, examenul clinic, teste de laborator si de depistare instrumentală ar trebui să fie efectuate în scopul de a detecta sau a exclude boala metastatică.
– istoric, examen clinic; examinarea clinica poate arăta visceromegalie (hepatomegalie sau limfadenopatie), ascită si/sau tumori sincrone(la femei: ovarian, endometrial si cancer de san).
– hemoleucograma completa, teste biochimice; enzimele hepatice sunt obtinute în general preoperator, chiar dacă acestea pot fi normale în prezenta metastazelor.
– tuseu rectal,
– sigmoidoscopie flexibila,
– irigografie,
– colonoscopie cu biopsie,
Avantajele oferite de endoscopie sunt multe, de exemplu, determinarea localizarii exacte si biopsia leziunii, detectarea (in plus) a leziunilor precanceroase sincron sau leziunilor canceroase si îndepărtarea polipilor. Înainte de interventia chirurgicală, în cazul în care o colonoscopie completa nu poate fi realizată din orice motiv, restul colonului ar trebui să fie vizualizat prin combinarea colonoscopiei limitate stangi cu clisma baritata, în scopul de a studia colonul proximal.
In orice caz, dacă nu este efectuata înainte, o colonoscopie completă ar trebui să fie efectuată în termen de 3-6 luni după interventia chirurgicală.
– ultrasonografie; ecografia ficatului si abdomenului poate fi utilă, dar un CT este, de obicei, mai adecvat, în scopul de a detecta o diseminare metastatica extinsa la ficat sau complicatii legate de tumora (perforare, fistula, obstructie). Cu toate acestea, sensibilitatea scanării CT în detectarea implanturilor peritoneale este relativ slabă (si influentata de mărimea leziunii). Beneficiul clinic al scanarii de rutina prin CT toracic este controversat si utilizarea sa nu este recomandată, în general.
– radiografie pulmonara,
– MRI;  imagistică prin rezonantă magnetică ar putea fi utila pentru tumorile avansate local si ar putea fi, de asemenea  investigatia de prima linie pentru evaluarea metastazelor ficatului la pacientii care nu au fost supusi în prealabil terapiei.
În mod similar, utilizarea de rutină a tomografiei cu emisie de pozitroni (PET-CT) cu analogul de glucoză 18-Fluoro-2-deoxi-D-glucoză(FDG-PET) nu este recomandată la momentul diagnosticului initial, deoarece nu modifică abordarea de tratament la marea majoritate a pacientilor. Dacă sunt observate anomalii pe scanarea CT sau RMN care sunt considerate suspecte, dar neconcludente pentru metastaze, poate fi luată în considerare o scanare PET/CT pentru delimitarea în continuare a acestei anomalii, dacă aceste informații vor schimba decizia terapeutica. O scanare PET/CT nu este indicată pentru evaluarea leziunilor subcentimetrice, deoarece acestea sunt în mod obișnuit sub nivelul de detectare PET/CT. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) este propusa în prezent pentru diferențierea cicatricilor și a țesutului tumoral după operație și/sau radioterapie.
– Evaluarea preoperatorie a markerului seric antigenul carcinoembrionar (CEA) este utila pentru urmarirea postoperatorie a pacientilor cu CCR (sau pentru a fi utilizata în tratamentul bolii metastatice), în timp ce are o valoare predictivă scăzută pentru diagnostic la pacientii asimptomatici, datorită sensibilitatii si specificitatii relativ scazute. Nivelul CEA poate avea o valoare prognostica in situatie preoperatorie ( > 5 ng/dl sugerează un prognostic mai rau). O valoare preoperatorie crescuta care nu s-a normalizat după 1 lună de la rezectia chirurgicala poate indica o boala persistenta.
Suspiciunea clinică sau biochimică de boala metastatica ar trebui să fie întotdeauna confirmata prin imagistica radiologica adecvata(de obicei CT sau alternativ RMN sau ultrasonografie. FDG-PET poate fi utila in determinarea caracteristicilor maligne a leziunilor tumorale in special cand se combina cu CT sau in caz de ACE crescut fara indicatie de localizare a recidivei pe CT in urmarirea cancerului corecatal.
O scanare FDG-PET este deosebit de utila pentru a caracteriza extensia  bolii metastatice si să caute metastaze extrahepatice(sau metastaze extrapulmonare), atunci când  metastazele sunt potential resecabile.
Histologia tumorii primare sau a metastazelor este necesara intotdeuna, înainte sa fie inceputa chimioterapia. Pentru metastazele metacrone, confirmarea  histopatologica sau citologica ar trebui să fie obtinută, în cazul în care prezentarea clinica sau radiologica este atipica sau foarte tardiva(de exemplu la mai mult de 3 ani) după diagnosticul initial al tumorii primare. Metastazele rezecabile nu au nevoie de confirmare histologica sau citologica înainte de rezectie.
 
Stadializare chirurgicală
– laparotomie exploratorie cu explorare chirurgicala,
– evaluarea patologica a specimenului rezecat.
– este necesar sa fie analizati cel putin 12 ganglioni, iar pentru categoria N0 toti trebuie sa fie negativi.
Stadializarea chirurgicală include o evaluare a metastazelor hepatice, diseminarea ganglionara a bolii si extinderea tumorii prin peretele intestinului si in structurile adiacente. Pentru stadializarea adecvata a pN cel putin 12 ganglioni trebuie să fie examinati. Aceasta este deosebit de important pentru determinarea stadiului II de boala, deoarece s-a demonstrat că prognosticul pacientului este mult mai bun, dacă cel putin 14 ganglioni fără boala au fost examinati. Nu este în întregime clar, totusi, daca acest lucru este o problema chirurgicala (rezectia mai multor ganglioni ) sau una patologica (găsirea mai multor ganglioni si prevenirea clasificarii inexate de stadiul II.
Ultrasunografia intraoperatorie este o evaluare mai precisă pentru metastazele hepatice. Metastazele hepatice oculte pot fi găsite la 15% dintre pacienti; la 5% acestea sunt solitare si ar putea fi usor rezecat.
Comparativ cu ultrasonografia preoperatorie și tomografia computerizată, precum și inspecția intraoperatorie și palparea, ultrasonografia intraoperatorie are cea mai mare sensibilitate pentru detectarea metastazelor hepatice ale carcinoamelor colorectale. Cu această metodă metastazele hepatice oculte pot fi găsite la 15% dintre pacienți; În 5% acestea sunt metastaze solitare care ar putea fi ușor rezecate. În timpul rezecției tumorilor hepatice, ecografia intraoperatorie poate fi utilizată pentru a exclude dezvoltarea tumorilor multifocale sau a metastazelor satellite. În plus, este important să se planifice planul de rezecție și margine de siguranță adecvată. Fără ultrasonografie intraoperatorie nu se poate efectua o intervenție chirurgicală modernă a ficatului.
Ultrasonografia laparoscopică este indicată pentru stadializarea laparoscopică a tumorilor colorectale și servește și pentru detectarea metastazelor hepatice oculte.
 
Stadializarea TNM pentru carcinomul colorectal
Tumora primara (T)
Tx – tumora primara nu poate fi evaluata
T0 – nu exista nici o dovada de tumora primara
Tis – carcinom in situ: intraepitelial sau invazia laminei propria
T1 – tumora invadeaza submucoasa
T2 – tumora invadeaza musculara
T3 – tumora a depasit musculara atingand subseroasa sau tesutul pericolic neperitonealizat sau perirectal
T4a – tumora perforeaza peritoneul visceral.
T4b – tumora invadeaza direct organe sau este aderenta la organe si structuri
Ganglioni limfatici regionali(N)
Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluati
N0 – nu exista metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 – metastaze în 1-3 ganglioni limfatici regionali
N1a – metastaze în 1 ganglion limfatic regional
N1b – metastaze în 2-3 ganglioni limfatici regionali
N1c – depozite tumorale satellite in subseroasa sau in tesutul nonpertonealizat
N2- metastaze în 4 sau mai multi ganglioni limfatici regionali
N2a- metastaze în 4 -6 ganglioni limfatici regionali
N2b- metastaze în  ≥ 7 ganglioni limfatici regionali
Metastaze la distanta(M)
Mx – metastazele la distanta nu pot fi evaluate
M0 – nu exista metastaze la distanta
M1 – prezente metastaze la distanta
M1a – metastaze la distanta limitate la un organ sau sediu(plaman, ficat, ovar, ganglion nonregional)
M1b – prezente metastaze in mai mult de un organ/sediu sau peritoneu
Stadii:                                                                                   Dukes
Std.0                     Tis                   N0                  M0                 A
Std.I                       T1                   N0                  M0                 A
Std I                       T2                  N0                   M0                 A
Std.II A                 T3                  N0                   M0                B
Std.II B                T4a                 N0                   M0                B
Std.II C                T4b                N0                    M0                B
Std.IIIA               T1-T2             N1/N1c           M0                C
St. IIIA                 T1                   N2                   M0                 C
Std.IIIB             T3-T4a            N1/N1c           M0                 C
Std. IIIB              T2-T3            N2a                 M0                 C
Std. IIIB              T1-T2             N2b                M0                 C
Std.IIIC             T4a                  N2a                 M0                 C
Std. IIIC            T3-T4a            N2b                M0                 C
Std. IIIC               T4b              N1-N2             M0                 C
Std.IVA         orice T             orice N               M1a
Std.IVB         orice T             orice N               M1b
Tis include celulele canceroase limitate la interiorul membranei bazale glandulare (intraepitelial) sau la lamina propria intramucosală fără extensie prin musculara mucoasei în submucoasă.
Invazia directa in T4 include invazia altor organe sau altor segmente ale colorectului ca urmare a extensiei directe prin seroasa, așa cum este confirmat prin examen microscopic (de exemplu, invazia colonului sigmoid de la un carcinom al cecului) sau, pentru cazurile de cancer localizat retroperitoneal sau subperitoneal, invazia directa a altor organe sau structuri datorita extinderii dincolo de musculara proprie (adică, o tumoare pe peretele posterior al colonului descendent invadând rinichiul stâng sau peretele abdominal lateral; sau un cancer rectal mediu sau distal cu invazia de prostată, vezicule seminale, colul uterin sau vagin).
Tumora care este aderentă la alte organe sau structuri  este clasificata cT4b. Cu toate acestea, în cazul în care tumora nu este prezenta microscopic în adeziune, clasificarea ar trebui să fie pT1-4a în funcție de profunzimea anatomica a invaziei peretelui.
Clasificările V si L ar trebui utilizate pentru identificarea prezenței sau absenței invaziei vasculare sau limfatice în timp ce factorul PNI trebuie utilizat pentru invazia perineală.
TRATAMENT
Dupa stadializare:
-la pacientii cu cancer colonic nonobstructiv rezecabil se recomanda  colectomie cu rezectia in bloc a ganglionilor limfatici.
-la pacientii cu cancer colornic obstructiv se recomanda:
– colectomie intr-o etapa cu rezectia in bloc a ganglionilor limfatici
– rezectia cu deviere, devierea sau stent  urmate de colectomie. Stentul este rezervat pentru leziunile distale in care stentul permite decompresiunea colonului proximal cu colostoma ulterioara si anastomoza primara.
-la pacientii cu tumora nerezecabila (cT4b), se recomanda chimioterapie neoadjuvanta (FOLFOX, CAPEOX) si interventie chirurgicala in functie de evolutie.
-la pacientii cu boala nerezecabila sau medical inoperabila se recomanda terapie sistemica sau ChimioRadioterapie.
Indicatie terapeutica
Tratamentul polipilor maligni
Polipectomia endoscopică completă ar trebui să fie efectuată ori de câte ori structura morfologică a polipului permite.
 
Polip sesil sau penduculat
Se recomanda ca evaluare:
-revizuire patologica
-colonoscopie
-marcarea sediului polipului canceros in momentul colonoscopiei sau in 2 saptamani daca se considera necesara de catre chirurg.
un specimen singur complet rezecat, cu margini clare si caracteristici histologice favorabile (grading histologic 1 sau 2, nu exista invazie angiolimfatica si marginea de rezectie este negativa).
a.polip pedunculat cu carcinoma invaziv; se recomanda observatie
b.polip sesil cu cancer invaziv; se recomanda observare sau colectomie cu inlaturarea in bloc a ganglionilor limfatici
specimen fragmentat sau marginile nu pot fi evaluate sau caracteristici histologice nefavorabile(invazie limfatica sau venoasa, grad 3 de diferentiere, nivelul 4 de invazie [invadează submucoasa peretelui intestinului sub polip] sau margini de excizie afectate de boala).
-se recomanda colectomie cu inlaturarea in bloc a ganglionilor limfatici
Polipectomia endoscopică completă ar trebui să fie efectuată ori de câte ori structura morfologică a polipului permite.
Prezenta carcinomului invaziv într-o polip necesita o revizuire temeinică de catre anatomopatolog a caracteristicilor histologice care sunt asociate cu un prognostic prost. Luarea deciziei de a efectua rezectia chirurgicala pentru un polip neoplazic care contine carcinom invaziv implică incertitudinile legate de echilibrul intre rezultatul advers al bolii si riscul operator.
Datele histologice nefavorabile includ invazia limfatica sau venoasa, grad 3 de diferentiere, nivelul 4 de invazie (invadează submucoasa peretelui intestinului sub polip) sau margini de excizie afectate de boala. Desi nivelul 4 de invazie si marginile de excizie implicate sunt doi dintre cei mai importanti factori prognostici, absenta lor nu exclude în mod necesar un rezultat advers. Mai multe sisteme de stadializare pentru stratificarea agresivitatii polipilor malignizati au fost propuse, precum implicarea submucoasei (sm1, sm2, sm3: implică 1/3 superficiala, medie si profunda a submucoasei), invazia tulpinei polipului, grosimea absoluta a invaziei tumorale dincolo de muscularis mucosae.
Cand caracteristicile histologicile nefavorabile sunt prezente intr-un polip de la un pacient cu un risc operator mediu se recomanda rezectia.  Polipul pedunculat cu carcinom invaziv limitat la capul polipului, fara alti factori nefavorabili are un risc minim pentru un rezultat advers. Consensul este că polipectomia endoscopica este un tratament adecvat cu o urmarire adecvata. Polipii cu invazia  tulpinii polipului  dar cu margini de excizie libere de boala si caracteristici histologice favorabile pot fi tratati prin polipectomie endoscopica cu un risc similar ca la nivelul 2 de invazie (invadează muscularis mucosae dar se limitează la nivelul capului si gâtului tulpinii). Carcinoamele polipoide penduculate pot fi tratate folosind aceleasi criterii ca si la alti polipi pedunculati cu carcinom invaziv.
Carcinomul invaziv într-un polip sesil ar trebui să fie, de obicei, interpretat ca având nivelul 4 de invazie. În consecintă, rezectia chirurgicala este standardul si se recomandă la pacientii cu risc operator mediu.
 
Dupa stadializare cancerului invaziv:
Dupa stadializare:
-la pacientii cu cancer colonic nonobstructiv rezecabil se recomanda  colectomie cu rezectia in bloc a ganglionilor limfatici
-la pacientii cu cancer colornic obstructiv se recomanda;
– colectomie intr-o etapa cu rezectia in bloc a ganglionilor limfatici
– rezectia cu deviere, devierea sau stent  urmate de colectomie. Stentul este rezervat pentru leziunile distale in care stentul permite decompresiunea colonului proximal cu colostoma ulterioara si anastomoza primara.
-la pacientii cu tumora nerezecabila (cT4b), se recomanda chimioterapie neoadjuvanta (FOLFOX, CAPEOX) si interventie chirurgicala in functie de evolutie.
-la pacientii cu boala nerezecabila sau medical inoperabila se recomanda terapie sistemica sau ChimioRadioterapie.
Dupa interventia chirurgicala pot apare urmatoarele situatii:
1. Cancerul colonic Stadiul I (pT1, pT2), stadiul II (pT3 risc scazut, N0)

Se recomanda excizie chirurgicala a tumorii primare asociata cu disectia ganglionilor limfatici regionali.
Nu se recomanda tratament adjuvant, chimioterapie sau radioterapie.

Tratamentul chirurgical este baza tratamentului pentru cancerul colorectal.
Tis, T1, No, Mo
       T2, No, Mo
T3, N0, M0(MSI-H, dMMR si nu exista caracteristici histologice cu risc crescut de recidiva (histologie prost diferentiata(G3)[se exclud cei cu MSI-H], invazie limfatica/vasculara, obstructie intestinala, < 12 ganglioni examinati, invazie perineurala, perforatie localizata, margini nedeterminate, apropiate sau positive).
Pentru aceste categorii TNM  nu se recomnda tratament adjuvant. Nu se recomanda tratament adjuvant, chimioterapie sau radioterapie.
T3, N0, M0(MSI-L sau MSS si nu exista caracteristici histologice cu risc crescut de recidiva (histologie prost diferentiata(G3)[se exclud cei cu MSI-H], invazie limfatica/vasculara, obstructie intestinala, < 12 ganglioni examinati, invazie perineurala, perforatie localizata, margini nedeterminate, apropiate sau positive)
Se recomanda:
-trial clinic sau
-observatie sau
-se ia in considerare Capecitabina sau 5FU/leucovorin
 2. Cancer colonic stadiul II (pT3 risc crescut, pT4N0M0)

*Se recomanda rezectie chirurgicala extinsa asociata cu disectia ganglionilor limfatici. 0Postoperator se recomanda chimioterapie adjuvanta pentru T3 cu risc crescut si T4 complicat cu obstructie sau perforatie.

Risc crescut de recidiva : histologie slab diferentiata(G3) (excluzand pe cei care sunt MSI-H), invazie limfatică/vasculara, obstructie intestinala, perforatie localizată; invazie perineurala, margini pozitive, apropiate sau nedeterminate, numărul de ganglioni limfatici analizati după o interventie chirurgicală <12 .
Postooperator se recomanda:
-Capecitabina sau 5FU/Leucovorin sau
-FOLFOX sau CAPEOX sau FLOX  sau
-Trial clinic sau
-Observatie
**pentru cT4b se ia in considerare Chimioteraie neoadjuvanta(FOLFOX sau CAPEOX) urmata de colectomie cu disectia ganglionilor limfatic regionali.
Principiile evaluării riscului pentru stadiul II de cancer colonic
– trebuie avuta o discutie cu pacientul cu privire la riscurile potentiale ale tratamentului, comparativ cu beneficiile potentiale, incluzand prognosticul. Acest lucru ar trebui sa includa o discutie a dovezilor ce sustin  tratamentul, presupunerile beneficiului din dovezi indirecte, morbiditatea asociată cu tratamentul, caracteristicile histologice de mare risc si preferintele pacientului.
– Cand se determina dacă terapia adjuvantă trebuie administrata, trebuie luate în considerare următoarele:
-caracteristici de risc crescut de recidiva: histologie slab diferentiata(G3)[excluzand pe cei care sunt MSI-H],  invazie limfatică/vasculara, obstructie intestinala, perforatie localizată; invazie perineurala, margini pozitive, apropiate sau nedeterminate, numărul de ganglioni limfatici analizati după o interventie chirurgicală este <12).
– Evaluarea altor comorbidităti si speranta de viată anticipata.
– Beneficiul chimioterapiei adjuvante nu îmbunătăteste supravietuirea cu mai mult de 5%.
-testarea pentru Instabilitatea microsatelita (MSI) sau repararea neadecvata a ADN(MMR) pentru sindromul Lynch
– screening pentru tumori asociate sindromului Lynch(IHC pentru MMR sau PCR pentru MSI)  trebuie efectuat la toti pacientii cu cancer colorectal diagnosticati la vârsta  ≤ 70 ani  si de asemenea, la cei > 70 ani care îndeplinesc recomandarile Bethesda.
– testarea MMR sau MSI ar trebui sa fie efectuată la toti pacientii cu boală stadiul II,  deoarece pacientii cu stadiul II MSI-H pot avea un prognostic bun si nu beneficiază de tratament adjuvant cu  5-FU.
3.Cancer colonic stadiul III(orice T, N1-2, M0)
Se recomanda rezectie chirurgicala extinsa asociata cu disectia ganglionilor limfatici.
Postoperator se recomanda:
-FOLFOX sau CAPEOX
-alte optiuni include: Flox sau Capecitabina sau 5FU/leucovorin
Radioterapia neoadjuvanta sau adjuvanta concomitent cu 5 FUR  se recomanda pentru tumorile colonice T4b care penetreaza  la structurile fixate sau pentru pacientii cu boala recidivata.
Terapia neoadjuvanta pentru cancerul de colon rezecabil
Din 2016 exista si optiunea de tratament neoadjuvant pentru pacientii cu tumora de colon rezecabila T4b clinic. Terapia sistemica include orice optiune de prima linie pentru pacientii cu boala avansata sau metastatica. Tumorile T4 au fost repartizate aleatoriu la un regim cu 3 cicluri de tratament citostatic preoperator (5-FU/LV/oxaliplatin), chirurgie si 9 cicluri suplimentare de aceeasi terapie sau la un regim ce consta in tratament chirurgical urmat de 12 cicluri de chimioterapie postoperator. Terapia preoperatorie a dus la un downstaging semnificativ comparativ cu terapia postoperatorie, cu toxicitate acceptabilă.
4.Cancer colonic nerezecabil sau medical inoperabil
Se recomanda Chimioradioterapie concomitenta urmata, in functie de raspuns, de tratament chirurgical sau terapie sistemica.
Cancerul Rectal
Indicatie terapeutica
 
1.Cancerul Rectal T1, Nx fara caracteristici de risc crescut de recidiva:  se recomanda excizie transanala si observatie post excizie transanala.
2.Cancerul Rectal T1, Nx, cu caracteristici de risc crescut de recidiva sau T2
Se recomanda Rezectia Transabdominala
-pT1-2, N0, MO: se recomanda observatie dupa rezectia transabdominala.
-pT3-4, N0, M0 sau pT1-2, N1-2: se recomanda Chimioterapie urmata de Chimioterapie/Radioterapie sau Chimioterapie/Radioterapie dupa rezectia tranasabdominala.
Dupa rezectia transabdominala pentru cT1-2, N0 postoperator se constata:
 
Cancerul Rectal pT1- T2 N0: se recomanda Observatie dupa tratament chirurgical
Cancerul Rectal pT3-4, N0; se recomanda:
-Observatie sau
-Chimioterapie urmata de Chimio/Radioterapie si continua cu Chimioterapie sau
-Chimio/Radioterapie urmata de Chimioterapie
Cancerul Rectal pT1-4, N1-2 : se recomanda
-Chimioterapie urmata de Chimio/Radioterapie si continua cu Chimioterapie sau
-Chimio/Radioterapie urmata de Chimioterapie
 
3.Cancer Rectal cT3, N0 sau orice T, N1-2 si boala local nerezecabila sau medical inoperabil
Se recomanda:
-Chimio/Radioterapie sau Radioterapie. Dupa efectuarea Chimioterapiei/Radioterapiei si/sau Radioterapiei se recomanda Rezectia Transabdominala. Daca rezectia este contraindicata se recomanda terapie sistemica.
Dupa rezectia transabdominala se recomanda Chimioterapie (FOLFOX sau CAPEOX).
Sau
-Chimioterapie(FOLFOX sau CAPEOX), urmata de Chimioterapie/Radioterapie, urmate de Rezectia transabdominala
Chmioterapia preoperatorie utilizeaza de obicei FOLFOX sau CapeOX. Pe perioada radioterapiei se asociaza Capecitabina/RT sau 5FUR/RT sau 5 FUR/leucovorin/RT. La 8 saptamani de la terminarea radioterapiei se efectueaza rezectia chirurgicala. La 4 saptamani de la interventia chirurgicala se reinîncepe chimioterapie tip FOLFOX sau CAPEOX. Durata chimioterapiei perioperatorii este de 6 luni (preoperator si postoperator).
Cancerul ColoRectal stadiul IV
Pentru evaluare se recomanda:
-Colonoscopie
-CT torace/abdomen/pelvis; CT ar trebui să fie cu contrast IV. Se ia în considerare RMN cu substanță de contrast IV dacă CT este inadecvat. PET/CT poate fi luat în considerare pentru pacienții care nu pot primi contrast.
-Hemograma cu formula, profil biochimie
-CEA
-Determinarea statusului genelor tumorale pentru RAS (KRAS și NRAS) și BRAF
-Determinarea statusului genelor tumorale MMR sau MSI (dacă nu s-a efectuat anterior).
-Biopsia, în cazul în care este indicat clinic
-se ia în considerare PET/CT în cazul în care exista boala M1 potential vindecabila chirurgical in cazuri selectate.
-Evaluarea echipei multidisciplinare, care include un chirurg cu experiență în rezecția hepato-biliara si a
metastazelor pulmonare.
Se descurajeaza utilizarea de rutină a scanarii PET/CT pentru stadializare, imagistica initiala sau urmarirea de rutină. Cu toate acestea, se recommanda considerarea unui PET/CT preoperator la momentul initial în anumite cazuri, dacă imagistica anatomica prealabilă indică prezența bolii M1 potential vindecabila chirurgical. Scopul acestui PET/CT este de a evalua pentru boala metastatica nerecunoscută, care ar exclude posibilitatea tratamentului chirurgical.
Deși nu a existat nici un impact al PET/CT asupra supraviețuirii, tratamentul chirurgical a fost schimbat la 8% dintre pacienți după PET/CT. Rezecția nu a fost realizata la 2,7% dintre pacienți, deoarece boala metastatica suplimentara a fost identificata (os, peritoneu/oment, ganglioni abdominali). Rezecții hepatice mai extinse au fost posibile la 1,5% dintre pacienți și 3,4% au avut interventie chirurgicala la alte organe. In plus 8,4% dintre pacienții din brațul cu PET/CT au avut rezultate fals pozitive, dintre care multe au fost investigate cu biopsii sau imagistica suplimentara. O meta-analiză a 18 studii, incluzand 1059 pacienții cu metastaze hepatice a constatat ca PET sau PET/CT determina modificarea tratamentului la 24% dintre pacienți.
Pacienții cu boala metastatica in mod clar inoperabila nu ar trebui să faca initial PET/CT. Se recomanda de asemenea, că scanarea PET/CT nu trebuie utilizata pentru a evalua raspunsul la chimioterapie, deoarece un
PET/CT poate deveni tranzitoriu negativ după chimioterapie (de exemplu, în prezența leziunilor necrotice).
PET/CT fals pozitiv pot apare în prezența inflamației țesutului după o intervenție chirurgicală sau
infecţie. Un RMN cu substanță de contrast intravenos poate fi considerat ca făcând parte din evaluarea preoperatorie a pacienților cu boala hepatica M1 potențial rezecabila chirurgical. De exemplu, un RMN cu substanță de contrast poate fi util, atunci când rezultatele PET si CT sunt în contradicție privind extensia  bolii în ficat.
Criteriul de tratament potențial chirurgical include pacienții cu cancer metastatic care este inițial nerezecabil, dar pentru care un tratament chirurgical poate deveni posibil după chimioterapie preoperatorie. În cele mai multe cazuri, cu toate acestea, prezenta bolii extrahepatice va împiedica posibilitatea de rezecție pentru vindecare. Conversia la rezecabilitate se referă la un pacient cu boală numai in ficat, care, din cauza
implicarii structurilor critice, nu poate fi rezecat cu excepția cazului în care se obtine regresia bolii hepatice cu chimioterapie.
 
Orice T, orice N, M1 Adenocarcinom colonic cu metastaza sincrona suspecta sau dovedita
A).Metastaze pulmonare izolate sau metastaze hepatice izolate rezecabile.
a).Se recomanda colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor. Dupa interventie se recomanda fie chimioterapie fie observatie, fie cura scurta de chimioterapie daca pacientul a primit chimioterapie neoadjuvanta anterior.
  1. b) chimioterapie neoadjuvanta timp de 2-3 luni urmata de colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor.
  2. c)Colectomie urmata de chimioterapie 2-3 luni si ulterior rezectia stadiala a metastazelor.
Metastaze pulmonare izolate si/ sau metastaze hepatice izolate nerezecabile
  1. a) Chimioterapie sistemica plus/minus bevacizumab sau cetuximab sau panitumab(la cei cu KRAS WT).
  2. b) se considera rezectie colonica numai in caz de singerare iminenta sau ocluzie intestinala iminenta.
    Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor. Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza fie ca este rezecabil fie ca nu este rezecabil.
B). Metastaze abdominale/peritoneale sincrone cu cancerul colonic
– daca cancerul colonic nu este obstructiv se recomanda chimioterapie adjuvanta adecvata pentru stadiile avansate de boala.
– daca cancerul colonic este asociat cu ocluzie intestinala se recomanda:
– rezectie colonica
– colostoma de deviere
– bypass sau stent intestinal
Ulterior se recomanda chimioterapie adecvata pentru cancerul colonic metastatic.
Cancer colonic recidivat
a) Cresterea CEA seriata. In acest caz se recomanda :
-examen clinic
-CT torace/abdomino/pelvis
-se considera PET–CT
Daca datele obtinute sunt negative se repeta examen clinic si CT torace/abdomino/pelvin la 3 luni .
Daca se descopera recidiva se recomanda rezectia chirurgicala daca este posibil si tratament sistemic adjuvant. Daca nu este rezecabila se recomanda tratament sistemic. Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza rezectia metastazelor. Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza ulterior.
b). Metastaza metacrona depistata prin CT, MRI si/sau biopsie.
Se recomanda rezectia chirurgicala daca este posibil si tratament sistemic adjuvant. Daca nu este rezecabila se recomanda tratament sistemic. Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza rezectia metastazelor. Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza ulterior.
Strategia optima de tratament pentru pacientii cu cancer colorectal metastatic (CmCR) ar trebui să fie discutata într-o echipă multidisciplinară de experti.
În scopul de a identifica strategia optima de tratament pentru pacientii cu CmCR, stadializarea trebuie să includă cel putin examenul clinic, hemoleucograma, testele functionale fepatice si renale, CEA si  CT al abdomenului si toracelui(sau alternativ RMN). Evaluarea stării generale, functia organelor si bolile concomitente nonmaligne determină strategia terapeutica pentru pacientii cu CmCR. Starea generală si statusul de performanta al pacientului sunt factori de prognostic si predictie puternici.
Factorii prognostici de laborator cunoscuti sunt numărul de leucocite, nivelul fosfatazei alcaline, lactat dehidrogenaza, bilirubina serica si albumina.
O scanare FDG-PET poate da informatii suplimentare in cazul leziunilor echivoce înaintea rezectiei bolii metastatice sau poate identifica noi leziuni în cazul rezectiei planificate a bolii metastatice.
Aproximativ 25% de pacienti se prezintă cu metastaze la momentul diagnosticului initial si aproape 50% dintre pacientii cu CCR vor dezvolta metastaze, contribuind la ratele ridicate de mortalitate raportate pentru CRC.
Aproximativ 50%-60% dintre pacientii diagnosticati cu cancer colorectal vor dezvolta dezvolta metastaze si 80% – 90% dintre acesti pacienti au  boală hepatică metastatica inoperabila. Boala metastatica cel mai frecvent se dezvolta metacron după tratamentul pentru cancerul colorectal locoregional, ficatul fiind cele mai frecvent sediu de afectare metastatica.
Cu toate acestea, 20%-34% dintre pacientii cu cancer colorectal se prezinta cu  metastaze hepatice sincrone. Unele dovezi indică faptul că boala metastatica hepatica sincrona este asociata cu o stare de boală mai difuza si un prognostic mai prost  decât boala metastatica hepatica care se dezvoltă metacron. S-a estimat ca mai mult de jumatate din pacientii care mor de cancer colorectal au metastaze hepatice la autopsie, metastazele hepatice fiind cauza de deces la majoritatea pacientilor.
Rapoartele de autopsie de la pacienti care au murit de cancer colorectal au aratat ca ficatul a fost singurul sediu de boala metastatic la o treime din pacienti.
Rata de supravietuire la 5 ani a fost scăzută la pacientii cu metastaze hepatice inoperabile. Anumiti factori clinicopatologici, cum ar fi prezenta metastazelor extrahepatice, prezenta a > 3 tumori si un interval fără semne de boală mai mic de 12 luni au fost asociate cu un prognostic prost la pacientii cu cancer colorectal.
Cancerul colorectal potential rezecabil
Majoritatea pacientilor au boala metastatica care initial nu este adecvata pentru rezectie potential curativa. Este totusi important de a selecta pacientii la care metastazele sunt potrivite pentru rezectie de cei cu boala metastatica initial inoperabila, la care metastazele pot deveni adecvate pentru rezectie după ce a fost obtinut un raspuns major prin chimioterapie. Scopul tratamentului în ultimul grup de pacienti, ar putea fi conversia bolii initial inoperabile la boala rezecabilă.
 
„Conversia“ cu scop terapeutic
Orice pacient cu metastaze hepatice si/sau pulmonare limitate ar trebui să fie considerat un candidat pentru rezecția potențial secundara deoarece în prezent, nu există criterii care sa ne permita să se facă distincția între
acei pacienți pentru care este adecvat tratamentul paliativ și cei pentru care tratamentul curativ potential este adecvat.
Terapia sistemică administrata în vederea realizării conversiei metastazelor colorectale nerezecabile in rezecabile este numita de terapie de conversie.
De asemenea, deși supraviețuirea este mai scurta pentru pacienții cu CmCR care au primit terapie de conversie urmată de o intervenție chirurgicală decât pentru acei pacienți cu boala metastatica rezecabila initial, supravietuirea este mult mai buna decât în ​​cazul în care rezecția nu ar fi fost efectuată.
La pacienții care au primit terapie de conversie, răspunsul la terapia sistemica este un indicator de prognostic puternic, dar este, imprevizibil.
Se recomandă ca rezecabilitãtea sa fie evaluată după (numai) 2 luni de tratament optim și din nou după 4 luni, când micsorarea tumorii se crede ca este maximă la majoritatea pacienților, astfel încât posibilitatea de rezectie sa nu fie ratata la pacientii care “a priori” au o șansă redusă de rezecție.
După cum s-a raportat anterior, până la 75% dintre acești pacienți vor recidiva în urma rezecției metastazelor hepatice, majoritatea aparand în ficat. Nu există nici un rol pentru rezecția parțială paliativa a metastazelor, dar alte tehnici ablative, cum ar fi RFA sau SBRT, pot fi folosite ca adjuvante la intervenția chirurgicală pentru a realiza o NED(lipsa de evidenta a bolii).
Rezecția metastazelor pulmonare ofera rate de supraviețuire la 5 ani de 25%-35% la pacienți. Desi rezectia metastazelor pulmonare este mai puțin bine studiata, rezecția R0 a metastazelor pulmonare poate fi de asemenea, recomandata.
În plus ~ 20% -30% dintre pacienții nou diagnosticați cu mCRC se prezinta cu metastaze sincron. Nu există nici un standard de ingrijire pentru tratarea pacientilor cu CCR cu metastaze hepatice sincron, deși acest tratament potential curativ implică în mod tipic o rezecție în două etape. Opinia majoritară a fost că pacientii care se prezinta cu boala metastatica sincrona ar trebui fie tratati mai agresiv, cu recomandarea ca trebuie utilizata chimioterapie preoperatorie.
Conversia CCR potential rezecabil-Tratamentul de conversie
Observația că pacienții cu CCRm inoperabil ale căror metastaze devin rezecabile, dupa ce a raspuns la
Chimioterapie, au un rezultat mai bun pe termen lung decât pacienții tratați doar cu chimioterapie, a dus la introducerea chimioterapiei de conversie in practica clinica.
Ratele de rezecție s-au corelat cu răspunsul la terapia sistemică.
Cu toate acestea, este clar că regimurile care obtin RR înalte sunt benefice și sunt associate cu rate mai mari de rezectie R0.
Astfel, optiunile terapeutice standard sunt reprezentate de:
– chimioterapia standard(FOLFOX, FOLFIRI) plus anticorpi monoclonali anti EGFR(cetuximab, panitumumab) la pacienții cu boală RAS de tip sălbatic (fata de chimioterapia singura) și
-FOLFOXIRI plus bevacizumab (fata de  mFOLFOX6 plus bevacizumab)
Studiile arată că un dublet citotoxic plus cetuximab la pacienți cu tumori RAS de tip sălbatic este asociat cu RR mai mari comparativ cu bevacizumab.
Raspunsul patologic dupa Chimioterapia preoperatorie, de asemenea, oferă informații de prognostic și ar putea servi în viitor ca parametru de stratificare pentru decizia de tratament in continuare. Până în prezent, nu există date privind acest aspect(răspunsul patologic) și prin urmare, raspunsul patologic nu ar trebui să fie încă folosit ca un factor de luare a deciziilor.
Timpul de răspuns maxim este de obicei ~12-16 săptămâni, la pacientii cu boala care este de granita în ceea ce privește rezecabilitateta și care primesc terapie perioperatorie. Conform consensului experților durata totala a  perioadei de tratament pre si post-intervenție chirurgicală nu trebuie să depășească 6 luni.
Rolul tratamentului sistemic continuu, tratamentului post-conversie și al intervenției chirurgicală este neclar. De asemenea, este neclar dacă terapia cu anticorpi monoclonali trebuie continuată după rezecție.
Terapia de conversie.
– la pacienții potențial rezecabili (în cazul în care conversia este scopul), se recomanda un regim care duce la RR înalte și/sau o reducere mare a dimensiunii a tumorii.
– Există o incertitudine in ceea ce priveste cea mai bună combinație de utilizat deoarece numai puține studii au abordat acest lucru în mod specific:
-La pacienții cu boala RAS de tip sălbatic, FOLFIRI sau FOLFOX plus un anticorp anti-EGFR(cetuximab) pare să obtina  cel mai bun raport  beneficiu/risc, deși combinația FOLFOXIRI plus
bevacizumab poate fi, de asemenea, luata în considerare și într-o măsură mai mică, FOLFOX, FOLFOXIRI plus bevacizumab.
-La pacienții cu boală RAS mutant: FOLFOX sau FOLFIRI plus bevacizumab sau FOLFOXIRI plus bevacizumab.
-Pacienții trebuie să fie re-evaluati în mod regulat pentru a preveni supratratamentul pacienților rezecabili deoarece răspunsul maxim este așteptat să fie atins după 12-16 săptămâni de tratament la majoritatea pacienților.
Cancerul colorectal inoperabil.
Tratamentul pacientilor ar trebui să fie văzut ca un continuum de ingrijire in care determinarea obiectivelor tratamentului este importantă: prelungirea supravietuirii, vindecarea, ameliorarea simptomelor legate de tumora, stoparea progresiei tumorale si/sau mentinerea calitătii vietii.
Cu toate acestea, există dovezi crescande ca alte tehnici ablative pot fi metode utile de control ale bolii oligometastatice, chiar si după câteva săptămâni de tratament sistemic initial si in cazul terapiei cu intentie non curativa. Prin urmare este recomandata re-evaluarea  pacientilor în timpul tratamentului într-o echipă multidisciplinară, incluzand radiologi interventionisti si oncologi radiologi (ablatie prin radiofrecventa, radioterapie stereotactica corporeala (SBRT) si metode ablative infuzionale).
Rezultatul pacientilor cu CCR metastatic s-a îmbunătătit în mod clar în ultimii ani, cu o mediana de supravietuire care acum ajunge (aproape) la 30 luni în studiile clinice.
Adenocarcinoamele intestinului subțire și apendicelui
Adenocarcinoamele intestinului subțire sau apendicelui sunt forme rare de cancer.
Adenocarcinoamele localizate ale intestinului subtire sunt tratate cu rezectia chirurgicala, dar recurențele locale si la distanta sunt commune si terapia perioperatorie optima nu este cunoscuta.
Se recomanda utilizarea chimioterapiei perioperatorie cu sau fara radioterapie sau  Chimioradioterapia neoadjuvanta urmat de rezectia chirurgicala.
In terapia pentru adenocarcinom avansat al intestinului subtire sau apendicelui se recomanda chimioterapie cu CapeOxsau FOLFOX  cu o rata de raspuns general de 48%-50% si 10% raspunsuri complete.
Datele privind tratamentul adenocarcinomului apendicular sunt, de asemenea, destul de limitate. Cei mai mulți pacienți sunt supusi intervenției chirurgicale de reductie tumorala asociat cu terapie sistemica sau intraperitoneala. S-a arătat că polichimioterapia sistemica la pacientii cu boala avansata poate duce la rate de răspuns similare cu cele observate in cancerul colorectal avansat.
Terapia pe bază de fluoropirimidină este cel mai frecvent tratament sistemic administrat. Rata de răspuns a fost de 39%, cu o SFP mediana de 1,2 ani.
Din lipsa de date se recomanda ca adenocarcinoamele intestinului subțire sau apendicelui să fie tratate cu chimioterapie sistemică în conformitate cu recomandarile pentru cancerul de colon.
 
Modalitati terapeutice
  1. Tratamentul chirurgicalRezectia radicala cu intentie curativa este adecvata pentru 80%-90% din pacientii cu cancer colorectal. Tratamentul chirurgical trebuie sa includa evaluarea metastazelor hepatice. Metastazele hepatice pot apare la 13-21% din pacienti la ultrasonografia intraoperatorie. Marginile libere de tumora de obicei sunt obtinute prin rezectia a cel putin 5 cm de intestin normal distal si proximal de tumora. Se asociaza disectia ganglionilor limfatici regionali fiind necesara evidentierea a cel putin 12 ganglioni. Organele adiacente invadate trebuie rezecate împreuna cu colonul si tumora primara.
Se recomanda ligatura vasculara anterior mobilizarii tumorii pentru a preveni dezvoltarea ulterioara de metastaze la distanta datorita însamantarii. În cazul prezentei de metastaze ovariene, acestea trebuie înlaturate prin ooforectomie.
La femeile în post menopauza se recomanda ooforectomie profilactica datorita riscului ulterior de metastazare de 1-7%. La pacientii la care s-a practicat rezectia curativa rata de supravietuire generala variaza între 55-75%.
Colectomia  laparoscopica poate fi efectuată în conditii de sigurantă pentru cancerul de colon, în special cancerul rectosigmoidian. Pentru cancerul colonic ascendent si cec beneficiul este mai putin evident deoarece suturile trebuie efectuate manual. Rezultatele oncologice pe termen lung ale colectomiei laparoscopice sunt similare cu cele ale abordarii cvonventionale.
Avantajele laparoscopiei fata de abordarea conventională sunt durerea redusă, durata redusa de spitalizare si durata  redusa a ileusului. Este recunoscut faptul că o ca o abordare laparoscopica ar trebui efectuată numai dacă următoarele criterii sunt întâlnite:
– chirurgi cu experientă mare,
– lipsa de aderente abdominale serioase datorită chirurgiei abdominale majore anterioare,
– nu exista boala local avansata si/sau obstructie sau perforatie intestinala acuta.
Cancerele colorectale obstructive pot fi tratate în una sau două etape. Procedura în două etape poate include colostoma, urmată de rezectie colonică sau procedura Hartmann, urmată de sutura colostomei si anastomoza. O alternativă este procedura intr-o etapa fie cu colectomie subtotală si anastomoza ileorectala sau în anumite cazuri, rezectia segmentară după lavaj intraoperator. Stentarea endoscopica poate fi utilizata pentru a ameliora obstructia produsa de cancerul rectosigmoidian si permit rezectia ulterioara intr-o etapa. Cancerele obstructive de partea dreapta(cec, ascendent) pot fi tratate prin rezectie colonica si anastomoza imediata.
Rezectia bolii metastatice
Rezectia chirurgicala R0 a metastazelor hepatice colorectale rezecabile este un tratament potential curativ, cu rate de supravietuire la 5 ani de 20%-45%. Criteriile pentru rezecabilitate R0 a metastazelor hepatice nu sunt standardizate și variază, în functie de experienta echipei multidisciplinare de experti. Rezecabilitatea nu este limitata de numărul, mărimea sau implicarea bilobara. Decizia asupra rezecabilitatii tehnice se bazează pe mai multi factori, printre care aspectele mai degrabă „tehnice”, cum ar fi posibilitatea de a efectua rezectie R0 cu suficient ficat restant( > 30%), incluzand manevre chirurgicale variate si prezenta bolii extrahepatice rezecabile si a comorbiditatiilor pacientului.
Până la 75% din acesti pacienti vor suferi o recidiva dupa rezectia acestor metastaze hepatice si majoritatea apar în ficat. Nu există nici un rol pentru rezectia paliativă partială a metastazelor.
Alte tehnici ablative, cum ar fi ablatie prin radiofrecventa sau radioterapia stereotactica corporeala (SBRT), se pot adăuga la interventia chirurgicală pentru a obtine rezectia R0 sau pot fi o alternativă pentru rezectie, în caz de localizare anatomica neadecvata pentru rezectie, în scopul de a păstra suficient ficat restant.
Rezectia metastazelor pulmonare rezecabile oferă, de asemenea rate de supravietuire la 5 ani de 25-35% la pacientii atent selectionati. Desi rezectia metastazelor pulmonare este mai putin bine studiata, rezectia R0 a metastazelor pulmonare poate fi, de asemenea, recomandata în analogie cu rezectia metastazelor hepatice.
Există două strategii potentiale de tratament (neo)adjuvant la pacientii cu metastaze hepatice rezecabile: chimioterapia adjuvanta postoperator cu FOLFOX timp de 6 luni sau chimioterapie perioperatorie (3 luni înainte si 3 luni după rezectia metastazelor). La pacientii cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapie perioperatorie  cu un regim FOLFOX îmbunătăteste PFS cu 7%-8% după 3 ani, cu toate că supravietuirea nu este in mod semnificativ modificata.
Nu există nici o dovadă că adăugarea unui produs biologic tintit la un dublet citotoxic îmbunătăteste rezultatul în metastazele rezecabile, comparativ cu un dublet citotoxic asociat cu rezectia metastazelor. Date recente sugerează că  adăugarea cetuximab la FOLFOX poate fi dăunătoare pentru pacientii cu metastaze rezecabile.
Metastazele hepatice initial inoperabile pot deveni rezecabile după reducerea prin chimioterapie a tumorilor (conversia la boala resecabila) si în caz afirmativ, rezectia (± tehnici ablative) ar trebui să fie luata în considerare.
Chirurgia poate fi efectuată în conditii de sigurantă după 3-4 săptămâni de la ultimul ciclu de chimioterapie ± cetuximab, sau 6 săptămâni după chimioterapie plus bevacizumab.
Rezectia metastazelor trebuie efectuată cât mai repede posibil, deoarece administrarea prelungită de chimioterapie poate duce la cresterea toxicitatii hepatice si a morbiditataii postoperatorii.
Morbiditatea postoperatorie este mult mai legata de durata administrarii chimioterapiei decât de tipul chimioterapiei desi oxaliplatinul si irinotecanul pot provoca modificări histologice diferite în parenchimul hepatic: oxaliplatina este legata de leziunile hepatice sinusoidale si irinotecanul de steatohepatita.
La pacientii cu cancer colonic si boala metastatica hepatica rezecabila ambele sedii trebuiesc tratate cu intentie curativa. Acestea pot fi rezecate intr-o singura operatie sau ca o modalitate stadiala depinzind de complexitatea hepatectomiei sau a colectomiei, bolile comorbide, expunerea chirurgicala si indemnarea chirurgului.
Rezectia hepatica este tratamentul de ales in cancerul colonic cu metastaze hepatice rezecabile. Re-rezectia trebuie utilizata la pacienti selectati. Embolizarea intraarteriala si radioterapia externa conformala trebuie utilizata in cazuri selectate.
– rezectia hepatică este tratamentul de alegere pentru metastazele hepatice rezecabile.
– rezectia completă trebuie să fie fezabilă pe motive anatomice si gradul de extensie al boli; este necesara mentinerea normala a functiei hepatice.
– tumora primară trebuie să fi fost rezecata in scop curativ (R0). Nu trebuie să existe sedii extrahepatice inoperabile ale bolii.
O rezectie debulking (mai putin decat o rezecție R0) nu este recomandata.
– Pacientii cu boala metastatica resecabila si tumora primară neextirpata ar trebui să aibă ambele sedii rezecate in scop curativ. Acestea pot fi rezecate într-o singură operatie sau ca o abordare stadiala în etape, în functie de complexitatea hepatectomiei sau colectomiei, comorbidităti, expunerea chirurgicala si expertiza chirurgului.
-Când boala metastatica hepatică nu este optim rezecabilă tinand cont de volumul de ficat restant insuficient, pot fi considerate abordari utilizând embolizarea preoperatorie a venei porte sau rezectia hepatica stadiala.
Tehnicile ablative pot fi considerate ca atare sau în combinatie cu rezectia. Toate sediile originale ale bolii trebuie să fie supuse la ablatie sau rezectie.
– Unele institutii folosesc terapia embolica arteriala directa (categoria 3) la pacienti selectati rezistenti la chimioterapie/boala refractara, fără boală sistemică evidentă, cu metastaze predominant hepatice.
Radioterapia conformala externa(categoria 3) poate fi considerata în cazuri extrem de selectate sau in situatia unui studiu clinic si nu trebuie utilizata fără discriminare la pacientii care sunt potential rezecabili chirurgical.
– Re-rezectia poate fi luată în considerare la anumiti pacienti.
La pacientii cu metastaze pulmonare se recomanda rezectia metastazelor pulmonare cu conditia ca tumora primara sa fi fost rezecata cu intentie curativa. Pacientii cu boala metastatica pulmonara sincrona pot fi operati sincron sau utilizind o modalitate stadiala.
Reevaluarea pentru rezectie trebuie efectuata la 2 luni dupa chimioteraia preoperatorie si la fiecare 2 luni dupa aceea.
– rezectia tebuie sa fie completă în functie de locatia anatomica si gradul de extensie al bolii cu mentinerea unei functii adecvate.
– tumora primară trebuie să fi fost rezecata curativ (R0).
– metastazele extrapulmonare rezecabile nu exclud rezecţia.
– re-rezectia poate fi luată în considerare la anumiti pacienti.
– Tehnicile ablative pote fi luate în considerare in caz de tumori inoperabile si adecvate pentru ablatie completa.
– Pacientii cu metastaze sincrone rezecabile pot fi rezecati sincron sau folosind o abordare în etape.
– radioterapia conformala  externa poate fi luata în considerare în cazuri foarte selectate sau in situatia unui studiu clinic si nu ar trebui să fie utilizata fără discriminare la pacientii care sunt potential chirurgical rezecabili (categoria 3).
Evaluare pentru Conversia la boala rezecabilă
 Re-evaluarea pentru rezectie ar trebui să fie luata în considerare la pacientii inoperabili după 2 luni de chimioterapie preoperatorie si la fiecare 2 luni după aceea.
-Boala cu o probabilitate mai mare de a fi convertita la rezecabilitate au cei cu boala initial convertibila distribuita în  sedii limitate.
– Atunci când se analizează dacă boala a fost convertita la rezecabilitate toate sediile originale trebuie să fie adecvate pentru rezectie.
-schemele de chimioterapie preoperatorii cu rate ridicate de raspuns trebuie luate în considerare pentru pacientii cu boala potential convertibila.
Terapii hepatice diectionate arterial
Standardul de tratament pentru pacientii cu boala metastatica rezecabilă este rezectia chirurgicala. În cazul în care rezectia nu este posibila, ablatia ghidata imagistic sau radioterapia corporeala stereotactica(SBRT) sunt optiuni rezonabile. Multi pacienti nu sunt candidati chirurgicali sau au o boală care nu poate fi distrusa cu margini clare sau tratata în conditii de sigurantă prin SBRT. La pacienti selectati cu afectare hepatica dominanta sau numai hepatica, care nu poate fi rezecata sau ablatiata, pot fi oferite terapii hepatice directionate arterial. Rolul terapiilor hepatice directionate non-extirpative în tratamentul metastazelor hepatice colorectale este controversat.
Infuzia arteriala hepatica
Plasarea unui cateter in artera hepatica sau a unei pompe implantabile în timpul interventiei  chirurgicale pentru rezectia hepatică, cu infuzie ulterioară a unui chimioterapic directionat către metastazele hepatice (adica infuzie arterială hepatică [HAI]) este o optiune (categoria 2B). Un studiu randomizat a aratat ca la pacientii care au suferit rezectie hepatică, administrarea de floxuridină cu dexametazona prin HAI  si 5-FU intravenos, cu sau fără LV s-a dovedit a fi superioara unui regim asemănător de chimioterapie pe cale sistemică în ceea ce priveste supravietuirea fara semne de boala hepatica la 2 ani.
O serie de alte studii clinice au aratat ameliorari semnificative ale răspunsului sau a PFS  atunci când terapia HAI a fost comparata cu chimioterapia sistemică, cu toate că cele mai multe nu au demonstrat un beneficiu de supravietuire prin terapia HAI.
Limitări cu privire la utilizarea terapiei HAI includ potentialul de toxicitate biliară si necesitatea de expertiza tehnică specifică. Terapia HAI ar trebui luată în considerare selectiv si numai în institutiile cu o vastă experientă în aspectele oncologice chirurgicale si medicale ale procedurii.
Terapia embolica directionata arterial
Chemoembolizarea transarteriala (TACE-Transarterial chemoembolization) implică cateterizarea arterei hepatice pentru a provoca ocluzia vasului cu eliberarea de chimioterapie la nivel local. Cateva studii recente care au utilizat HAI pentru a livra perle încărcate cu irinotecan (DEBIRI) au raportat un beneficiu pe OS si ameliorari in rata de raspuns.
Au fost de asemenea studiate administrarea de perle cu doxorubicina. Nu exista consens  pentru utilizarea TACE in metastazele hepatice de la un cancer colorectal decât ca parte a unui studiu clinic. Prin urmare, acest tratament este listat ca o recomandare de categoria 3 pentru metastazele hepatice inoperabile de la un cancer colorectal.
Radiatii directionate hepatic
Radioterapia dirijata hepatic include radioembolizarea arteriala cu microsphere si EBRT conformala (stereotactică) la sediul metastatic, în cazuri extrem de selectate în care pacientul are un număr limitat de metastaze hepatice sau pulmonare sau pacientul este simptomatic (categoria 3 de recomandare) sau în situatia unui studiu clinic. Aceasta ar trebui să fie livrata într-o maniera conformala si nu trebuie utilizata în locul rezectiei chirurgicale. Tehnicile posibile includ radioterapia conformala tridimensionala(CRT), SBRT si IMRT, care utilizează imagistica computerizata  pentru a concentra radiatii la sediul tumorii si a scădea toxicitatea la tesutul normal.
Radioembolizarea
Un studiu prospectiv, randomizat, de faza III, a aratat ca radioembolizarea combinata cu chimioterapia poate prelungi timpul pana la progresia bolii la pacientii cu cancer colorectal metastatic limitat la ficat.
Mai multe studii care au folosit in tratamentul metastazelor hepatice radioembolizare cu ytriu-90, la pacientii cu cancer colorectal metastatic refractar, au aratat ca tehnica pare sa fie sigura si cu oarece beneficiu clinic.
Desi toxicitatea prin radioembolizare este relativ scăzuta, date in sprijinirea eficacitatii sale sunt limitate, cu foarte putine date care care sa arate un impact asupra supravietuirii pacientilor.
Utilitatea radioembolizari pentru metastazele hepatice prin cancer colorectal lipseste si rămâne o recomandare de categoria 3.
Ablatia tumorala
Desi rezectia este abordarea standard pentru tratamentul local al bolii metastatice rezecabile, pacientii cu oligometastaze hepatice pot fi considerati pentru terapia ablativa tumorala. Tehnicile ablative includ ablatia prin radiofrecventă (RFA), ablatia prin  microunde, crioablatia, injectare de etanol percutanata si electro-coagularea. Sunt in crestere dovezile privind utilitatea RFA ca optiune terapeutica rezonabila pentru candidatii non-chirurgicali si cei cu boala recurenta după hepatectomie, cu metastaze hepatice mici, care pot fi tratati cu margini clare. Datele referitoare la alte tehnici ablative, altele decât RFA sunt extrem de limitate.
Rezectia sau ablatia (fie singure, fie în combinatie cu rezectia) ar trebui sa fie rezervate pentru pacientii cu boala care este complet adecvata la terapia locala cu margini adecvate. Nu este recomandată utilizarea chirurgiei, ablatiei, sau combinatia lor, cu scopul unei rezectii/ablatii incomplete a tuturor sediilor cunoscute de boală.
Carcinomatoza peritoneală
Aproximativ 17% dintre pacientii cu cancer colorectal metastatic au carcinomatoza peritoneala si  la 2% peritoneul este singurul sediu de metastaze. Pacientii cu metastaze peritoneale au în general un PFS mai scurt si o OS  mai scurta  decât cei fără implicarea peritoneală.
Scopul tratamentului pentru majoritatea metastazelor abdominale/peritoneale este paliativ, mai degrabă decât curativ si în primul rînd consta în terapie sistemică cu interventie chirurgicala paliativă sau stentare, dacă este necesar, pentru obstructie sau obstructie iminentă. Dacă o rezectie R0 poate fi realizată totusi, rezectia chirurgicala a bolii peritoneale izolate poate fi luata în considerare in centrele cu experientă.
Utilizarea bevacizumab la pacientii cu stenturi colonice sau rectale este asociata cu un risc crescut de perforare a intestinului.
Chirurgia citoreductiva cu chimioterapie hipertermica intraperitoneala(HIPEC)
Mai multe serii chirurgicale si analize retrospective au abordat rolul chirurgiei citoreductive (de exemplu, chirurgia de stripping peritoneal) în combinatie cu chimioterapia intraperitoneală hiperthermica perioperatorie(HIPEC) pentru tratamentul carcinomatozei peritoneale. În singurul studiu clinic contralat randomizat al acestei abordări, Verwaal et all a  randomizat 105 pacientii fie cu terapia standard (5-FU / LV, cu sau fără interventii chirurgicale paliative) fie prin chirurgie citoreductiva agresiva si HIPEC cu mitomicina C; postoperator s-a administrat 5-FU/LV.  Supravietuirea generala a fost de 12,6 luni în bratul standard si 22,3 luni în bratul cu HIPEC. Cu toate acestea, morbiditatea legată de tratament a fost ridicată si mortalitatea a fost de 8% în grupul HIPEC, legata în special de scurgerile intestinule.
In plus, morbiditate si mortalitate semnificative sunt asociate cu aceasta procedură. O meta-analiza din 2016 a 2 studii clinice randomizate controlate și alte 12 studii au raportat rate de morbiditate variind de la 23% la 44% și rate de mortalitate variind de la 0% la 12%. În plus, supravietuirea pe termen lung nu pare a fi îmbunătătită prin acest tratament.
In plus, recurențele după procedura sunt foarte frecvente. Întrucât riscurile sunt în scădere cu timpul (studii recente au raportat rate de mortalitate la centrele de excelenta de 1% -5%), beneficiile aduse de aceasta abordare nu s-au aratat și HIPEC rămâne foarte controversat.
Se consideră în prezent că o intervenție chirurgicală completă citoreductiva și/sau chimioterapia intraperitoneala pot fi luate în considerare în centre cu experiență pentru pacienții selectați cu metastaze peritoneale limitate pentru care rezectia R0 poate fi atinsa.
II.Radioterapia
Se utilizeaza  tehnici de iradiere moderne cu accelerator liniar cu megavoltaj (> 6 MV) cu 3 sau 4 campuri tratate zilnic. Iradierea se face zilnic 5 zile/saptamana cu o fractionare zilnica de 1,8 Gy/zi pana la o doza totala de 45-50 Gy în 25-28 de fractiuni.
Campurile de radoterapie trebuie sa includa patul tumoral, care trebuie definit prin imagistica preoperatorie si/sau clipsuri chirurgicale. In caz de margini pozitive sau apropiate se considera o suplimentare a dozei(boost). Doza pentru intestinul subtire trebuie sa fie limitata la 45 Gy. Chimioterapia pe baza de 5 FU trebuie sa fie eliberata concomitent cu radioterapia.
Dacă va fi utilizata radioterapie, radioterapia externă conformala ar trebui să fie utilizata de rutină si radioterapia cu modularea intensitatii (IMRT) ar trebui să fie rezervata numai pentru situatii clinice unice, cum ar fi re-iradierea pacientilor tratati anterior cu boli recurente sau situatii anatomice unice.
-radioterapie neoadjuvanta cu chimioterapie concomitenta pe baza de 5-FU pot fi luate în considerare pentru cancerul de colon cu T4 non-metastatic inițial inoperabil pentru a ajuta rezecabilitatea.
– radioterapia intraoperatorie (IORT), în cazul în care este disponibila, trebuie luată în considerare pentru pacientii cu T4 sau cancer recurent, ca o suplimentare de doza. În cazul în care IORT nu este disponibila, o suplimentare a dozei de 10-20 Gy de radioterapie externa si/sau brahiterapie, poate fi considerata la un volum limitat.
– Unele institutii folosesc embolizarea arteriala directa folosind microsfere cu ytriu-90 la anumiti pacientii cu boala refractara/rezistenta la chimioterapie, fără boală sistemică evidenta si cu metastaze predominant hepatice(categoria 3).
La pacientii cu un număr limitat de metatstaze hepatice sau pulmonare, radioterapie la sediul metastazei poate fi considerată, în cazuri foarte selectate sau în situatia unui studiu clinic. Radioterapia nu trebuie utilizata în locul rezectiei chirurgicale.  Radioterapia ar trebui să fie eliberata într-o maniera conformala. Tehnicile pot include radioterapie conformala 3-D, IMRT, sau radioterapia corporeala stereotactica (SBRT) (categoria 3).
Radioterapie adjuvanta
Se recomanda în:   
– cancerul rectal pT3-4 N0, M0(CHT plus Radioterapie)
– cancerul rectal pT1-4 N1-2, M0(CHT plus Radioterapie)
– cancerul colonic pT4
– cancerul colonic recurent
Radioterapie preoperatorie se utilizeaza în tratamentul cancerului rectal local avansat. Se administreaza între 2500–4500 cGy, administrate între 5 zile si 4 saptamani pentru a nu întarzia actul operator.
– cancerul rectal pT3-4 N0, M0(CHT plus Radioterapie)
– cancerul rectal pT1-4 N1-2, M0(CHT plus Radioterapie)
– cancerul colonic pT4b(inoperabil)
Radioterapie primara pentru tumorile nerezecabile
Se recomanda la tumorile cu mobilitate redusa sau absenta. Doza totala este de 4500–6000 cGy în doze fractionate de 1,8 Gy/zi în 5-7 saptamani.
Radioterapia preoperatorie si postoperatorie se pot utiliza singure sau în asociere cu chimioterapia.
III.Chimioterapia sistemica
Chimioterapia adjuvanta
Capecitabina pare sa fie echivalenta cu 5 Fu/Leucovorin la pacientii cu cancer colonic stadiul III. FOLFOX este superior terapiei cu fluoropirimidine in monoterapie la pacientii cu cancer colonic stadiul III. FOLFOX este o terapie rezonabila pentru pacientii cu cancer colonic std. II cu risc  inalt si nu este indicata la pacientii cu risc bun. FLOX este o alternativa la FOLFOX.
5FUR/Leucovorin/Irinotecan(FOLFIRI) in bolus nu trebuie utilizat ca terapie adjuvanta. Nu sunt disponibile date despre regimurile care contin capecitabina.
Bevacizumab, cetuximab, panitumab, irinotecan, zif-aflibercept, ramucirumab, regorafenib, trifluridine plus tipiracil, nivolumab sau pembrolizumab nu trebuie utilizati in situatie adjuvanta pentru pacientii cu cancer colonic stadiile II sau III cu exceptia situatiilor unui trial clinic.
Chimioterapia adjuvanta la pacientii vârstnici
Utilitatea chimioterapiei adjuvante scade odată cu vârsta pacientului.
Întrebărilor cu privire la siguranta si eficacitatea chimioterapiei la pacientii in varsta a fost dificil să se răspundă, deoarece pacientii mai în vârstă sunt slab reprezentati în studiile clinice. Studiile populationale au descoperit ca tratamentul adjuvant este benefic la pacientii în vârstă. O analiză retrospectivă a găsit un beneficiu pe supravietuire prin utilizarea 5FU/LV la pacientii ≥ 65 de ani cu stadiul III.
În general, beneficiile si fenomenele toxice ale tratamentului adjuvant cu 5-FU/LV par să fie similare la pacientii vârstnici si pacientii mai tineri. Cu toate acestea, un beneficiu prin adăugarea de oxaliplatin la 5-FU/LV la pacienti cu vârsta ≥ 70 de ani nu a fost dovedit în stadiul II sau stadiul III de cancer de colon.
Momentul administrarii Terapiei adjuvante
O analiza sistematica care a implicat mai mult mult de 15.000 de pacienti a examinat efectul momentului administrarii tratamentului adjuvant dupa rezectie. Aceste analize au arătat că fiecare 4 săptămâni de întârziere în administrarea chimioterapiei determina o scădere de 14% în OS, indicand faptul că după rezectie, tratamentul adjuvant trebuie administrat imediat ce pacientul este medical capabil sa o suporte. In plus, un studiu retrospectiv pe 6620 de pacienti cu stadiul III de colon a constatat că începerea terapiei adjuvante după 8 săptămâni de la rezectie a fost asociată cu o supravietuire mai proasta.
Dezavantajul leucovorinulu(V)
Un dezavantaj al LV a existat recent în Statele Unite ale Americii. Nu există date specifice pentru a ghida tratamentul în aceste conditii si toate strategiile propuse sunt empirice. Se recomandă mai multe optiuni posibile pentru a ajuta la atenuarea problemelor asociate cu acest dezavantaj.
  1. Una este utilizarea levoleucovorinului, care este frecvent utilizat în Europa. O doză de 200 mg/m2  de levoleucovorin este echivalent cu 400 mg/m2 de LV standard.
  2. O altă optiune este sa se foloseasca doze mai mici de LV pentru toate dozele la toti pacientii, deoarece se consideră că doze mai mici pot fi la fel de eficace ca dozele mai mari. Studiul QUASAR a constatat ca 175 mg de LV a fost asociat cu rate similare de recurenta si de supravietuire la 3 ani ca si prin utilizarea de 25 de mg de LV, când se administrează împreună cu 5-FU in bolus, ca tratament adjuvant pentru pacienti după rezectii R0 pentru cancerul colorectal.
    Un alt studiu a aratat ca nu exista nicio diferentă în rata de răspuns sau de supravietuire la pacientii cu cancer colorectal metastatic care au  primit in  bolus 5-FU, fie doze mari (500 mg/m2 ) de LV fie doze mici de LV(20 mg/m2)
    Mai mult decât atât, Clinica Mayo si North Central Cancer Tratamentul Group (NCCTG) au stabilit că nu a fost observata nicio diferenta terapeutica între utilizarea de doze mari (200mg /m2) si doze mai mici (20 mg/m2) de  LV cu 5-FU in bolus  în tratamentul cancerului colorectal avansat, cu toate că dozele de 5-FU au fost diferite în bratele de tratament.
  3.  In cazul în care nici una dintre optiunile de mai sus nu sunt disponibile, tratamentul fără LV ar fi rezonabil. Pentru pacientii care tolereaza aceasta fara toxicitate gradul II sau mai mare, o crestere modestă a dozei de 5-FU (in intervalul de 10%) poate fi luată în considerare.
Scheme de Chimioterapie Adjuvanta
  1. m FOLFOX6
    Oxaliplatin 85mg/m2 IVP in 2 h ziua1
    Leucovorin 200mg/m2, IVP de 2 h, ziua 1
    5 FUR 400mg/m2in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin si apoi 1200mg/m2 x 2 zile(in total 2400mg/m2)
    Se repeta la 2 saptamini x 24 saptamini
  2. FLOX
    Leucovorin 250mg/m2, IVP de 2 h, repetat saptaminal x 6 saptamini
    5 FUR 500mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin, repetat saptaminal x 6 saptamini.
    Oxaliplatin 85mg/m2 in saptaminile 1,3,5 ale fiecarui ciclu
    Pauza 2 saptamini x 3 cicluri
  3. CAPE-OX
Oxaliplatin 130 mg/m2 ziua 1,
Capecitabina 800-1000 mg/m2x2/zi timp de 14 zile
Repeta la 3 saptamini
4. Capecitabina 1000-1250mg/m2 x2/zi zilele 1-14, pauza 1 saptamina
Repeta in ziua 21 x 24 saptamini
5.Leucovorin/5 FUR (infuzie)        
Leucovorin  250mg/m2, IVP de 2 h, repetat saptaminal x 6 saptamini
5 FUR          500mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin, repetat saptaminal x 6 saptamini.
Pauza 2 saptamini x 4 cicluri
6.Leucovorin/5 FUR (perfuzie de 48 de ore)        
Leucovorin 200mg/m2, IVP de 2 h, ziua 1
5 FUR         400mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin si apoi 1200mg/m2 x 2 zile(in total 2400mg/m2)
Se repeta la 2 saptamini x 24 saptamini
 
Chimioterapia in boala metastatica
In boala metastatica prima linie de chimioterapie paliativa constă dintr-o fluoropyrimidina (FP) intravenos(i.v.), 5 Fluorouracil (5-FU) sau oral,  Capecitabina în diverse combinatii cu Irinotecan si Oxaliplatin.
Regimurile perfuzabile 5-FU/leucovorin (LV) sunt mai putin toxice decât regimurile in  bolus si sunt preferate. Capecitabina orală este o alternativă la calea intravenoasă 5-FU/LV.
Chimioterapia cu 5-FU/LV/oxaliplatin (FOLFOX) sau 5-FU/LV /irinotecan (FOLFIRI) oferă rate de raspuns mai mari (RR), supravietuire fara progresia bolii (SFP) mai mare si o mai bună supravietuire decât cu 5FU/LV.
FOLFOX si FOLFIRI au activitate similară si sunt ambele partenere pentru terapiile biologice, dar au o toxicitate diferita: alopecie si diaree mai severa pentru irinotecan si polineuropatie pentru oxaliplatin. Doza de oxaliplatin în combinatie cu regimuri terapeutice tip 5-FU/LV este între 85 și 130 mg /m2  la 2 săptămâni;  nu există nici o dovadă că o doza mai mare este mai activa. De aceea, o doză de 85 mg/m2 este de obicei propusă. Patru studii randomizate au aratat ca polichimioterapia nu a fost superioara terapiei secventiale în ceea ce priveste supravietuirea globală (OS) si prin urmare, terapia secventiala cu 5 fluorouracil/LV ramane o optiune valida la pacientii fragili, in varsta.
Cu toate acestea, polichimioterapia rămâne optiunea preferată, deoarece permite un control mai bun al cresterii tumorale plus posibilitatea de a de-escalada la monoterapia cu  fluoropirimidina(FP). Se estimează că în prezent 15% dintre pacienti sunt tratati initial numai cu 5 fluorouracil/LV.
Expunerea la toate cele trei citotoxice (Fluoruracil, oxaliplatina si irinotecan) în diverse secvente poate conduce la cea mai lunga supravietuire.
Combinatia de capecitabina plus oxaliplatin (CAPEOX; Capecitabina 2000 mg/m2/zi; zilele 1-14 la 3 săptămâni si oxaliplatină 130 mg / m2 ziua 1 la 3  săptămâni) este o alternativă la combinatia  5-FU/LV si oxaliplatina. Cea mai mare parte a datelor privind siguranta si eficacitatea pentru acest regim au fost dezvoltate în Europa, unde o doză de capecitabină initială de 1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile, care se repetă la fiecare 21 de zile, este standard. Dovezile sugerează că pacientii nord americani pot prezenta o toxicitate mai ridicată cu capecitabina (precum si cu alte fluoropirimidine) decât pacientii europeni, si ar putea necesita o mai mică doza de capecitabină(800 mg/m2). Eficacitatea relativă a CapOx cu doze initiale mai mici de capecitabina nu a fost abordată în studii randomizate de mari dimensiuni.
Regimul initial Capecitabina/Irinotecan pare a fi mai toxic decât 5-FU/LV/irinotecan.
Acest regim terapeutic este, prin urmare, mai putin bine stabilit si mai putin utilizat. Un regim cu doza redusă pare să fie mai putin toxic, mentinând în acelasi timp activitatea (capecitabina 1600 mg/m2/zi timp de 2 săptămâni si irinotecan 200 mg/m2 ziua 1 la 3 săptămâni).
Combinatia triplet de chimioterapie FOLFOXIRI s-a dovedit superioară regimului FOLFIRI într-un studiu italian. Asocierea FOLFOXIRI plus bevacizumab a fost de asemenea superioară atât fata de FOLFIRI plus bevacizumab cat și fata de FOLFOX6 plus bevacizumab. Cu toate acestea, superioritatea tripletului citotoxic asupra dubletului citotoxic nu fost demonstrată în toate studiile.
Astfel, opțiunile de chimioterapie pentru tratamentul pacientilor cu CmCR în prima linie de terapie sunt, de obicei (pentru cei mai mulți pacienți) un dublet citotoxic, cum ar fi FOLFOX, CAPEOX sau FOLFIRI sau, eventual, la pacienții foarte selectați tripleta citotoxica FOLFOXIRI sau monoterapie cu fluoropirimidină la pacienți selectați cu metastaze asimptomatice în primul rând nerezecabile, care sunt susceptibile de a fi eligibili pentru mai multe linii de tratament și care nu sunt candidati pentru o chimioterapie combinata.
Anticorpi monoclonali bevacizumab (anti-VEGF) și cetuximab și panitumumab (anti-EGFR), au îmbunătățit rezultatul clinic al pacienților cu CmCR, atunci când sunt combinati cu regimuri terapeutice de chimioterapie in terapia sistemica de prima linie.
 
Rezumat
Opțiuni de terapie sistemica în prima linie
Astfel, opțiunile de chimioterapie pentru tratamentul pacientilor cu CmCR în prima linie sunt(pentru cei mai mulți pacienți):
– un dublet citotoxic, cum ar fi FOLFOX, CAPEOX sau FOLFIRI sau,
– eventual, la pacienții foarte selectați tripletul FOLFOXIRI sau
– monoterapie cu fluoropirimidină la pacienți selectați cu metastaze asimptomatice în primul rând nerezecabile, care sunt eligibili pentru mai multe linii de tratament și care nu sunt candidati pentru polichimioterapie.
 
Terapia biologica tintita
Anticorpii monoclonali (bevacizumab) sau proteine (aflibercept) impotriva factorului de crestere vasculoendotelial(VEGF) si împotriva receptorului factorului de crestere epidermic (EGFR) in asociere cu chimioterapia trebuie luati în considerare la pacientii cu cancer colorectal metastatic deoarece acestia pot îmbunătăti rezultatele. Numai studiile care au utilizat o combinatie de citotoxice si terapie biologică tintita au raportat în mod constant o supravietuire mediana de peste 24 luni.
Rolul KRAS, NRAS si statusul BRAF
Receptorul pentru EGFR a fost raportat ca fiind supraexprimat la 49%- 82% din tumorile colorectale. Testarea EGFR a celulelor tumorale colorectale nu are nici o valoare predictivă dovedita in determinarea probabilitatii de raspuns la cetuximab sau panitumumab.
Prin urmare, testarea de rutină a EGFR nu este recomandată si nici un pacient nu ar trebui să fie luat în considerare, pentru sau excludere de la terapia cu cetuximab sau panitumumab pe baza rezultatelor testelor EGFR.
Calea RAS/RAF/MAPK este în aval de EGFR;
Se recomandă genotiparea KRAS /NRAS si BRAF a tesutului tumoral (tumori primare sau metastaze) la toti pacientii cu cancer colorectal metastatic.
Pacientii cu mutatii cunoscute ale KRAS sau NRAS nu trebuie să fie tratati cu cetuximab sau panitumumab, fie singur fie în combinatie cu alti agenti anticancerosi, pentru că ei practic nu au niciun beneficiu si expunerea la toxicitate si cheltuieli nu poate fi justificata. Terapia cu cetuximab si panitumumab se recomanda numai la pacientii cu boala caracterizata prin gene KRAS/NRAS de tip sălbatic(WT).
Cu toate ca genotiparea BRAF poate fi luata în considerare pentru pacientii cu tumori cu gene de tip sălbatic KRAS/NRAS, această testare este în prezent optionala si nu este parte necesară a procesului decizional în ceea ce priveste utilizarea de agenti anti-EGFR.
Deoarece agenti anti-EGFR nu au nici un rol în tratamentul stadiului I, II, III de boala, genotiparea KRAS/NRAS in cancerul colorectal in aceste stadii anterioare stadiului IV nu este recomandată.
Mutatiile KRAS sunt evenimente timpurii in formarea cancerului colorectal si prin urmare, există o corelatie foarte strânsă între statusul mutational in tumora primara si metastaze. Se recomandă ca genotiparea KRAS, NRAS si BRAF sa fie efectuata numai în laboratoare care sunt certificate în conformitate cu Clinical  Laboratory Improvement Amendments din 1988(CLIA-88)
Mutatiile exonului 2 KRAS
Aproximativ 40% din cazurile de cancer colorectal sunt caracterizate prin mutatii in codonii 12 si 13 din exonul 2 al genei KRAS. S-a arătat ca aceste mutatii ale exonului 2 KRAS sunt predictive pentru lipsa de răspuns la terapia cu cetuximab sau panitumumab.
Un studiu retrospectiv a  ridicat posibilitatea ca mutatii in codonul 13 (G13D) din gena KRAS poate să nu fie absolut predictiva de non-răspuns. În prezent la pacientii ale căror tumori au mutatii cunoscute KRAS incusiv G13D KRAS nu este aprobat tratamentul cu Cetuximab sau Panitumumab.
Testarea genelor RAS poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina.
Mutatiile NRAS si alte mutatii KRAS  Studiile au aratat ca 10%-17% din pacientii cu gena KRAS exon 2 tip sălbatic(KRAS WT) au avut mutatii în exonii 3 sau 4 ai genei KRAS sau în exonii 2, 3 si 4 ai genei NRAS. Pacientii cu orice mutatie in gena KRAS sau NRAS nu beneficiaza de tratamentul cu panitumumab si cetuximab si pot avea chiar un efect negativ la acesti pacienti în special atunci când sunt combinate cu chimioterapie pe baza de oxaliplatina.
Indicatia FDA pentru panitumumab a fost actualizata recenta si s-a afirmat că Vectibix(panitumumab) nu este indicat pentru tratamentul pacientilor cu mutatii KRAS sau NRAS in asociere cu chimioterapie pe baza de oxaliplatin.
Se consideră că statusul mutational KRAS si statusul mutational NRAS trebuie să fie determinat la diagnosticarea cancerului colonic stadiul IV. Pacientii cu orice mutatie cunoscută KRAS(exon 2 sau non-exon 2) sau NRAS nu trebuie să fie tratati cu cetuximab sau panitumumab.
Astfel, cetuximab și panitumumab ar trebui să fie luati în considerare numai pentru tratamentul pacienților cu
CmCR cu RAS de tip salbatic.
 
Mutatiile BRAF V600E:
Aproximativ 5%-12% din cazurile de cancer colorectal sunt caracterizate printr-o mutatie specifica în cadrul genei BRAF (V600E). Mutatiile BRAF sunt limitate la tumorile care nu au mutatii in exonul 2 al genei KRAS(KRAS WT). Cetuximab nu ar avea niciun efect sau are efect detrimental la pacientii cu mutatie BRAF tratati cu Cape-Ox sau FOL-FOX in linia I a de tratament.
În liniile ulterioare de tratament(linia II , III), dovezile retrospective sugereaza ca mutatii in gena BRAF este un indicator de rezistentă la terapia anti-EGFR a bolii metastatice.
Mutatiile BRAF au conferit o rata de raspuns semnificativ mai mica la cetuximab sau paitumumab comparativ cu tumori BRAF WT.
În ciuda incertitudinii cu privire la rolul său ca un marker predictiv, este clar că mutatii ale BRAF sunt un marker  prognostic puternic de evolutie proasta.
O analiză prospectivă a tesuturilor de la pacienti cu stadiul II și III de cancer de colon a arătat că mutatia BRAF este de prognostic prost pentru supravietuirea generala (OS) la pacientii cu tumori MSI-L sau MSS. Mai mult decât atât, s-a aratat ca pacientii cu tumori colorectale metastatice, care au o mutatie BRAF au un prognostic mai grav decât cei cu gena de tip sălbatic.
Există dovezi crescande care sugerează că mutatia BRAF V600E  face ca răspunsul la panitumumab sau cetuximab, ca agenti singulari sau în combinatie cu chimioterapia citotoxică, sa fie extrem de improbabil. Se recomandă genotiparea BRAF a tesutului tumoral(fie tumora primara sau metastaze) la diagnosticarea bolii in stadiul IV.
O analiză retrospectivă a pacienților cu mCRC a demonstrat că 2/3 din pacienții cu tumori BRAF mutant au leziunile primare amplasate pe partea dreaptă a colonului și se asociaza cu o incidență crescută a metastazelor peritoneale și metastazelor ganglionare la distanță, dar mai putin cu metastazele pulmonare.
De asemenea, sub o 1/3 din tumorile BRAF mutante au avut instabilitate microsatelita (MSI) și aceeași proporție a tumorilor cu MSI au continut mutatii BRAF.
Mutatiile BRAF sunt un marker de prognostic negativ semnificativ pentru pacientii cu CmCR. S-a raportat o supraviețuire mediană de 10,4 luni pentru pacienții cu BRAF mutant comparativ cu 34,7 luni pentru pacienții cu tumori BRAF de tip sălbatic.
Testarea pentru mutatia BRAF V600E poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina si este de obicei realizata prin amplificare PCR si secventierea directă a ADN. PCR specific pentru alela este o altă metodă acceptabilă pentru detectarea aceastei mutatii.
 
Testarea instabilitatii microsatellite(MSI)
Tumorile cu instabilitate microsatelita (MSI) păstrează un numar intact de cromozomi dar conține repetiții microsatelite, care variază în lungime datorită dMMR și se crede că contribuie la etapele initiale ale tumorigenezei la pacienții cu CRC. Tumorile cu instabilitate microsatelita(MSI) reprezinta doar 4% -8% din tumori la pacientii cu CmCR. Datele în prezent sunt limitate la valorea prognostica și predictiva a fenotipului MSI in situatie de boala metastatica.
O analiza retrospectiva recenta a aratat ca 45% dintre pacienții cu tumori care au avut un fenotip MSI, au avut boală stadiul IV la prezentare. Mutațiile BRAF V600E au fost prezente la 30% dintre pacienții cu MSI. Mutatiile BRAF sunt mai frecvente la pacienții ale căror tumori prezintă MSI(instabila) decât la cei cu tumori care expun MSS(stabila). Aceeași analiză cumulată a arătat ca SFP și OS sunt mai proaste pentru pacientii cu tumori cu MSI în comparație cu cei cu tumori care prezintă MSS si similar pentru pacienții cu tumori BRAF mutanta comparativ cu cei cu tumori BRAF de tip sălbatic.
Datele disponibile au arătat ca statusul MMR prezice beneficiul clinic al inhibitorilor punctului de control imunitar cu pembrolizumab la pacientii cu CmCR. Rata raspunsului obiectiv, PFS si OS au fost excelente la pacientii cu CCR cu MMR deficient comparativ cu CCR si MMR competent.
Prevalența mutațiilor MSI și BRAF în tumorile pacientilor cu CmCR este scăzuta. Ambii biomarkeri conferă un prognostic prost, care, în cazul pacienților cu tumori cu MSI poate fi declansat de prezența mutatiilor BRAF.
Supraexpresia HER2
HER2 este un membru al aceleiași familii de semnalizare a receptorilor kinazei ca EGFR și a fost vizat cu succes in cancerul de san in ambele situatii avansata și adjuvanta. HER2 este rar supraexprimat în cancerul colorectal (aproximativ 3% per total), dar prevalența este mai mare în tumorile RAS/BRAF-tip sălbatic (raportat la 5%-14%).
Metode de diagnostic molecular specifice au fost propuse pentru testarea HER2 in cancerul colorectal și diferite abordări terapeutice sunt testate la pacienții cu tumori care au HER2 în exces(de exemplu, trastuzumab plus lapatinib, trastuzumab plus pertuzumab). Aceste abordări sunt în prezent considerate experimentale si
inscrierea intr-un studiu clinic este incurajata.
Prima linie de Chimioterapia in Cancer colorectal metastatic
 
Terapie anti VEGF
Bevacizumab plus FOLFOX sau FOOLFIRI
Bevacizumab(avastin), un anticorp care se leagă de VEGF-A circulant, creste activitatea oricărui regim citotoxic active la pacientii cu cancer colorectal metastatic indiferent de statusul RAS. Bevacizumab creste Supravietuirea, PFS si RR în tratamentul de  prima linie in asociere cu 5-FU/LV/Irinotecan si in asociere cu 5-FU / LV sau Capecitabina singura. S-a  demonstrat ca Bevacizumabul a imbunatatit PFS în combinatie cu FOLFOX în prima linie de tratament in CCR metastatic.
Bevacizumab este de obicei continuat în combinatie cu un agent citotoxic pana la progresia bolii sau toxicitate.
Bevacizumab de asemenea, îmbunătăteste supravietuirea si PFS în asociere cu FOLFOX în doua linie de tratament. De asemenea s-a demonstrat că continuarea cu bevacizumab în timp ce se schimba chimioterapicul de baza, în a doua linie dupa progresia boli îmbunătăteste rezultatele (supravietuirea si PFS).
FOLFOXIRI în asociere cu Bevacizumab a crescut RR și PFS, comparativ cu FOLFIRI plus bevacizumab.
Bevacizumab este de obicei continuat în combinație cu orice agent citotoxic sau orice combinație de agenți citotoxici până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.
În prezent nu există nici un marker predictiv validat pentru bevacizumab.
Bevacizumab are  efecte secundare legate de clasă: hipertensiune arterială, proteinurie, tromboză arterială, hemoragii la nivelul mucoaselor, perforare gastro-intestinala si intarzie vindecarea rănilor,  dar nu creste efectele secundare legate de chimioterapie.
 
Terapia anti-EGFR.
Anticorpii anti EGFR cetuximab și panitumumab sunt activi în diferite combinații, fie singuri, fie în combinație cu medicamente citotoxice, la acei pacienți ale căror tumori nu au mutatie RAS(wilde type).
S-a demonstrat că extinderea analizei mutaționale KRAS a tumorii, pentru a detecta mutații în exonii 3 și 4 KRAS și exonii 2, 3 și 4 NRAS este superioara  analizei KRAS exon 2 in a prezice care pacienti ar putea probabil să răspundă(factor predictiv negativ) sau la care pacienti terapia cu anticorpi anti EGFR poate fi dăunătoare. Astfel, o mutatie tumorala RAS este un marker predictiv negativ pentru rezultatul tratamentului cu cu anticorpi monoclonali anti EGFR și după cum s-a menționat anterior, cunoașterea statusului mutational  RAS extins al tumorii este o condiție prealabilă pentru utilizarea de cetuximab sau panitumumab.
Analiza RAS extinsa trebuie efectuată la diagnostic pentru a determina daca terapia cu anticorpi anti EGFR poate obtine un beneficiu clinic. Exista dovezi în creștere ca o mutatie BRAF este predictiva pentru lipsa de beneficu de la terapia cu anticorpi monoclonali anti-EGFR administrata ca monoterapie în liniile ulterioare.
Cetuximab îmbunătățeste RR și SFP mediana si OS în prima linie, în combinație cu FOLFIRI în comparație cu FOLFIRI în monoterapie la pacienții cu CmCR cu RAS de tip sălbatic.
Atât cetuximab cat și panitumumab cresc activitatea regimului FOLFOX la pacienții cu CmCR cu tumori RAS de tip salbatic.
Cu toate acestea, în contrast, adăugarea anticorpilor anti EGFR la schemele terapeutice cu oxaliplatin in bolus sau oral(FLOX in bolus; CAPEOX) nu a dus la niciun beneficiu.
Terapia cu capecitabina nu trebuie să fie utilizata in asociere cu anticorpi monoclonali anti EGFR.
Cetuximab cu FOLFIRI
Utilizarea cetuximab ca terapie initiala pentru boala metastatică a fost investigata în trialul CRISTAL, in care pacientii au fost aleator alocati sa primeasca FOLFIRI, cu sau fără cetuximab.
Analizele retrospective ale subgrupului de pacienti cu status cunoscut KRAS exon 2 au arătat o îmbunătățire semnificativă statistic a SFP mediana prin aditia cetuximab la pacientii cu KRAS tip sălbatic(9,9 vs. 8,7 luni).  Pacienții cu tumori cu RAS(KRAS si NRAS) de tip sălbatic au obtinut un avantaj clar pe OS în timp ce pacientii cu orice mutatie RAS nu au obtinut avantaj pe supravietuirea generala(OS).
Panitumumab cu FOLFIRI
FOLFIRI cu panitumumab este recomandat ca o optiune pentru terapie de primă linie în cancerul colorectal metastatic bazate pe extrapolarea datelor din a doua linie de tratament.
Cetuximab cu FOLFOX
Trei studii au evaluat combinația FOLFOX și Cetuximab in tratamentul de prima linie al cancerului colorectal metastatic la pacienți cu tumori cu KRAS exon 2 tip sălbatic.
Cu toate că datele sustin statistic beneficii în rata de răspuns obiectiv(RR) și SFP pentru pacienții cu tumori tip KRAS exon 2 wild type, nu a fost observat nici un beneficiu in supravietuirea generala medie (OS) prin adaugarea cetuximab la chimioterapie FOLFOX.
Adăugarea cetuximab la regimul FLOX nu a aratat nici un beneficiu în OS sau SFP la pacientii cu cancer colorectal avansat sau metastatic și KRAS exon 2 de tip salbatic,
Cu toate acestea, rezultatele studiului randomizat CALGB/SWOG 80405 cu mai mult de 3000 de pacienti, a arătat că combinația FOLFOX cu Cetuximab poate fi eficienta în prima linie de tratament a cancerului colorectal metastatic.
Panelul NCCN a recomandat utilizarea Cetuximab cu FOLFOX ca tratament initial pentru pacientii cu boala avansata sau metastatica in  2015.
Studiul New EPOC, care a fost oprit mai devreme, a constatat o lipsă de beneficiu pentru Cetuximab/Chimioterapie în stadiul metastatic perioperator (> 85% au primit FOLFOX sau CapeOx; pacienții cu oxaliplatin anterior au primit FOLFIRI). De fapt SFP a fost redusa semnificativ în brațul cetuximab (14,8 vs. 24,2 luni). Se atrage atentia ca cetuximab în situatie perioperatorie poate dauna pacientilor. Prin urmare, nu se recomandă utilizarea FOLFOX plus Cetuximab la pacienții cu boală resecabila și trebuie utilizat cu precauție la cei cu boala inoperabila, care ar putea fi convertiti la un status resecabil.
Panitumumab cu FOLFOX
Panitumumab în combinație fie cu FOLFOX sau FOLFIRI de asemenea, au fost studiate în tratamentul de primă linie al pacienților cu cancer colorectal metastatic. Rezultatele studiului PRIME care a comparat Panitumumab plus FOLFOX comparativ cu FOLFOX în monoterapie la pacienții cu cancer colorectal avansat si  KRAS/NRAS wild-tip au aratat o imbunatatire semnificativa statistic a SFP și OS prin aditia panitumumab.
De aceea combinație FOLFOX și panitumumab rămâne o opțiune ca tratament initial pentru pacientii cu boala avansata sau metastatica. Foarte important, adăugarea de panitumumab a avut un impact negativ asupra SFP pentru pacienții cu tumori caracterizate prin KRAS/NRAS mutant.
Cetuximab sau Panitumumab vs Bevacizumab în prima linie
Trialul randomizat, deschis, multicentric FIRE-3 al grupului german AIO a comparat eficacitatea FOLFIRI plus cetuximab la FOLFIRI plus bevacizumab in prima linie, la pacientii cu boala metastatica cu KRAS exon 2 de tip sălbatic.
Rata de raspuns obiectiv si SFP au fost aproape identice între brațele studiului, dar o imbunatatire semnificativa statistic in supravietuirea generala(OS) a fost raportată în brațul cu cetuximab. Exista mai multe critici la adresa studiului.
In studiul CALGB/SWOG 80405, pacienții cu KRAS exon 2 de tip sălbatic au primit fie FOLFOX (73%) sau FOLFIRI (27%) și au fost randomizati sa primeasca cetuximab sau bevacizumab. Supravietuirea generala a fost echivalenta între brațe, 29,0 luni.
Rezultatele studiului PEAK care a comparat FOLFOX/Panitumumab cu FOLFOX/Bevacizumab în primă
linie de tratament al pacienților cu KRAS/NRAS  wild type, au aratat PFS mai bună în brațul cu Panitumumab.
Analizele economice sugerează că bevacizumab ar putea fi cost/eficienta mai bun decât inhibitori EGFR, în prima linie de tratament pentru cancerul colorectal metastatic.
In acest moment, se consideră că adăugarea cetuximab, panitumumab sau bevacizumab la chimioterapie sunt alegeri echivalente în prima linie de tratament in cancerul metastatic RAS-wild type.
 
Rezumat
Prima linie de terapie sistemică în funcție de agentul directionat utilizat:
Agenți directionati  sunt indicati în prima linie de tratament sistemic la majoritatea pacienților dacă nu există contraindicații.
1-Bevacizumab, anticorp anti VEGF trebuie utilizat(indiferent de statusul RAS) în combinație cu:
-dublete citotoxice FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI,
-tripletul citotoxic FOLFOXIRI la pacienti selectati si motivati unde citoreductia este obiectivul și posibil la pacienții cu tumori cu mutatii BRAF.
– fluoropirimidină in monoterapie la pacienții care nu pot tolera tratament agresiv
2-anticorpi EGFR(Cetuximab, Panitumumab) trebuie utilizati(numai la status RAS wilde type)  în asociere cu:
-FOLFOX/FOLFIRI
– anticorpi EGFR nu se pot combina cu regimuri pe baza de Capecitabina și 5-FU in bolus
Se ia în considerare ca pacienții trebuie să primească toate cele trei medicamente citotoxice disponibile
(Fluoropirimidine, oxaliplatina și irinotecan) și toate tratamentele directionate (anti-VEGF si, daca este RAS tip sălbatic, agenti anti EGFR) în cursul tratamentului lor, ori de câte ori este posibil, deși secvența optimă rămâne sa fie elucidata.
Până în prezent, nu există nici o dovadă fără echivoc pentru superioritatea unei clase de agenti biologici asupra alteia (bevacizumab versus cetuximab si panitumumab) în prima linie de tratament a pacienților cu CmCR cu RAS de tip salbatic.
Intreruperea tratamentului și conceptul terapiei de întreținere
Din punct de vedere istoric, continuarea tratarii pacientilor cu chimioterapie până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila a fost de rutina în studiile clinice. Cu toate acestea, studiile clinice folosind această abordare ca și observațiile clinice efectuate au indicat pericolele continuării terapiei citotoxice, in mod specific terapia cu oxaliplatina, deoarece toxicitate cumulativa de multe ori are loc înainte de progresia clinică. Ca urmare, întreruperea tratamentului și/sau chimioterapia intermitentă/terapia de întreținere au fost investigate într-un număr de studii clinice cu mentiunea că, aceste abordări oferă o optiune de tratament atractiva pentru pacientii cu raspuns sau boala stabila.
Astfel, după tratamentul de „inducție“, un tratament de mentinere activ este văzut ca o posibilă opțiune, mai ales la pacienții tratați cu chimioterapie pe bază de oxaliplatină, deoarece permite o intrerupere mai devreme și în avans a terapiei sistemice aleasă initial. Tratamentul optim de întreținere după inducerea cu FOLFOX și Bevacizumab este o combinație a unei fluoropirimidine orale(Capecitabina) plus Bevacizumab.
Foarte putine date exista despre terapia de mentinere care implica anticorpi anti-EGFR, care nu permite nici o concluzie.
Pentru pacienții care au primit FOLFIRI in prima linie, durata optima a terapiei de inducție este neclară și continuarea terapiei de inducție FOLFIRI este recomandată atata timp cat tumora se micsoreaza sau stabilizarea bolii este menținută și tratamentul rămâne tolerabil.
Terapie de întreținere.
Pacienții care primesc terapie pe baza de FOLFOX sau CAPEOX plus Bevacizumab ca terapie de inducție trebuie să primeasca terapia de întreținere după 6 cicluri de CAPEOX sau 8 cicluri de FOLFOX.
Tratamentul optim de întreținere este o combinație a unei fluoropirimidine(Capecitabina) plus bevacizumab. Bevacizumab în monoterapie nu este recomandat.
– Pacienții care primesc FOLFIRI pot continua, pe terapie de inducție atâta timp cât tumora continua sa se micsoreze iar tratamentul este tolerabil.
– Pentru pacienții care primesc terapie initiala cu FOLFOXIRI plus sau minus bevacizumab, se recomanda ca terapie de mentinere o fluoropirimidină(Capecitabina) plus bevacizumab.
– Pentru pacienții care primesc tratament inițial cu un singur agent fluoropirimidinic plus bevacizumab, terapia de inducție trebuie să fie menținuta.
– Terapia de inducție inițială sau a doua linie de terapie trebuie să fie reintroduse la primul semn de progresie radiologica sau progresie simptomatica.
În cazul în care o terapie de linia a doua este aleasa, re-introducerea tratamentulului inițial de inducție trebuie să fie o parte a întregii strategii de tratament atâta timp cât nicio toxicitate reziduală relevantă nu este prezenta.
Terapia după progresia bolii la prima linie de terapie
Deciziile cu privire la tratamentul după progresia bolii metastatice depind de terapiile anterioare. Se recomanda sa nu se utilizeze mitomicina, alfa-interferon, taxani, metotrexat, pemetrexed, sunitinib, sorafenib, erlotinib sau gemcitabina, fie ca agenți simpli sau în combinație, ca terapie la pacienții care prezintă progresia bolii după tratamentul cu terapiile standard. Acești agenți nu au fost dovediti a fi eficienti în această situatie. În plus, nici un raspuns obiectiv nu a fost observat atunci când capecitabina in monoterapie a fost administrată la pacienti cu cancer colorectal rezistent la 5-FU.
Cele mai recomandate optiuni de terapie după prima progresia bolii la pacienții care au primit tratament cu capecitabina, 5-FU/LV sunt dependente de regimul de tratament initial.
A doua linie de chimioterapie ar trebui sa fie oferita pacientilor cu stare generală bună si functie
corespunzătoare a organelor. La pacientii refractari la un regim pe baza de irinotecan, a doua linie de tratament trebuie să fie o combinatie care contine oxaliplatină (FOLFOX și CAPEOX). În cazul pacientilor refractari la FOLFOX sau CAPEOX, un regim pe bază de irinotecan este propus ca a doua linie de tratament: optiunile sunt monoterapie cu irinotecan (350 mg/m2 la 3 săptămâni) si FOLFIRI. Există dovezi că FOLFIRI are un index terapeutic mai bun în linia a doua, comparativ cu irinotecan în monoterapie; de asemenea, există avantaje clare de sigurantă al FOLFIRI comparativ cu irinotecan la 3 săptămâni.
 
Cetuximab și Panitumumab în terapia ulterioara
Pentru pacienții cu KRAS/NRAS de tip sălbatic care au avut progresie pe terapiile care nu au conținut un inhibitor EGFR, se recomanda:
-cetuximab sau panitumumab, plus irinotecan,
-cetuximab sau panitumumab, plus FOLFIRI, sau
cetuximab sau panitumumab in monoterapie.
Pentru pacienții cu KRAS/NRAS de tip sălbatic care progreseaza pe terapii ce conțin un inhibitor EGFR, administrarea unui inhibitor EGFR nu este recomandat în liniile ulterioare de tratament. Nu există date care sa sustina trecerea la cetuximab sau panitumumab după eșecul unuia dintre ele.
Panitumumab a fost studiat ca agent singur în situatia de cancer colorectal metastatic pentru pacientii cu progresia bolii pe chimioterapie pe baza de oxaliplatină/irinotecan.
La pacienți cu status KRAS exon 2 cunoscute, beneficiul panitumumab față de cel mai bun tratament de susținere a fost la pacienții cu tumori KRAS exon 2 tip sălbatic.
Panitumumab a fost studiat, de asemenea, în terapia combinata, în cancer colorectal metastatic care progreseaza.  La pacienții cu tumori KRAS exon 2 tip salbatic la care s-a comparat FOLFIRI in monoterapie cu FOLFIRI plus panitumumab ca a doua linie de tratament pentru cancerul colorectal metastatic, adăugarea de Panitumumab a fost asociata cu o ameliorare a SFP mediană.
Cetuximab a fost studiat atat in monoterapie cat si in asociere cu irinotecan la pacienții cu boala metastatică care prezintă boală progresiva la terapia inițială care nu conține cetuximab sau panitumumab. S-a constatat o ameliorare semnificativă a ratei de răspuns și în SFP medie cu irinotecan și cetuximab, comparativ cu irinotecan singur.
Foarte important, statusul KRAS nu a fost determinat în acest studiu și toxicitatea a fost mai mare în brațul care conținea cetuximab (de exemplu, erupții cutanate, diaree, dezechilibre electrolitice).
La pacienti cu status tumoral KRAS exon 2 cunoscut care primesc cetuximab in monoterapie ca a doua linie de terapie, beneficiul cetuximab, față de cel mai bun tratament de susținere a fost dovedit la pacienții cu tumori KRAS exon 2 tip sălbatic.
Un studiu recent ASPECCT a comparat cetuximab in monoterappie cu panitumumab in monoterapie in
tratamentul cancerului metastatic refractar. Eficacitatea si efectele adverse au fost similare. Incidența evenimentelor adverse a fost similară între grupuri.
 
Bevacizumab în terapia ulterioara
În studiul TML (ML18147), pacienții cu cancer colorectal metastatic care au progresat pe regimuri conținând bevacizumab au primit a doua linie de terapie constând dintr-un regim de chimioterapie diferit, cu sau fără bevacizumab. Analizele de subgrup de la acest studiu a constatat că efectele acestui tratament au fost independente de statusul KRAS exon 2.
La pacienți cu progresia bolii după terapia bazată pe oxaliplatina, s-a administrat a doua linie de tratament cu FOLFIRI plus bevacizumab, fie 5mg/kg, fie 10 mg/kg. Nici o diferenta nu a fost observat in SFP sau timpul pana la progresia bolii(TTP) între brațe, indicând faptul că 5 mg/kg de bevacizumab este o doză adecvată în tratamentul de linia a doua a cancerului colorectal metastatic.
Continuarea bevacizumab în urma progresiei pe bevacizumab de asemenea, a fost studiata. Continuarea cu Bevacizumab dincolo de progresie a fost asociata cu o OS mai lunga și o OS postprogresie mai lunga.
În general, aceste date arată că continuarea blocării VEGF în a doua linie de terapie ofera un beneficiu pe OS foarte modest, dar semnificativ statistic.
Se recunoaște lipsa de date care sugerează un beneficiu de la bevacizumab cu irinotecan singur în această
situatie, dar se consideră că opțiunea este acceptabilă, în special la pacienții a caror boala a progresat la 5-FU sau regim pe baza de capecitabina.
Atunci când un agent angiogenic este utilizat in a doua linie de terapie, bevacizumab este preferat fata de Ziv-aflibercept și ramucirumab (discutat mai jos), datorita toxicitatii și/sau costului.
De asemenea, este necesar să se ia în considerare adăugarea de bevacizumab la chimioterapie, dupa progresia bolii metastatice în cazul în care nu a fost folosit în terapia inițială.
La pacienții care au prezentat progresie la primă linie de terapie, care nu a continut bevacizumab, s-a arătat că adăugarea bevacizumab la a doua linie FOLFOX a imbunatatit modest supravietuirea.
Utilizarea de bevacizumab singur nu este recomandată, deoarece s-a dovedit a avea eficacitate inferioară comparativ cu FOLFOX sau FOLFOX plus bevacizumab.
Cetuximab sau Panitumumabul vs Bevacizumab în a doua linie
Un studiu randomizat, multicentric a randomizat pacienții cu tumori KRAS de tip sălbatic a caror boala a progresat la prima linie de terapie pe baza de oxaliplatin plus bevacizumab la FOLFIRI plus bevacizumab sau FOLFIRI plus panitumumab.
Nu a fost observata nici o diferență in PFS între brațe FOLFIRI plus panitumumab vs FOLFIRI plus bevacizumab.
 
Ziv-Aflibercept
Ziv-aflibercept este o proteină recombinantă, care are o parte a receptoriilor VEGF 1 și 2 fuzionati la porțiunea Fc a IgG1 umane. Acesta este proiectat sa funcționeze ca o capcană a VEGF, pentru a preveni activarea receptorilor VEGF și astfel inhibă angiogeneza.
Ziv-aflibercept(zaltrap), o proteină de fuziune recombinantă, care blochează activitatea VEGF-A, VEGF-B si a factorului de crestere al placentei, îmbunătăteste supravietuirea, PFS și RR atunci când este asociat în linia a doua cu FOLFIRI la pacientii pretratati cu oxaliplatină în prima linie de tratament. Aflibercept are un model similar de toxicitate legat de VEGF comparabil cu bevacizumab, dar el creste evenimentele adverse legate de chimioterapie: diaree, neutropenie, astenie si stomatită.
Evenimentele adverse asociate cu tratamentul Ziv-aflibercept a dus la întreruperea tratamentului la 26,6% dintre pacienți, comparativ cu 12,1% în grupul placebo.
Cele mai commune cauze pentru întreruperea tratamentului au fost: astenie/oboseală, infecții, diaree,
hipertensiune arterială și evenimente tromboembolice venoase.
Ziv-aflibercept a arătat o activitate numai atunci când este administrat în asociere cu FOLFIRI la pacienții care nu au primit FOLFIRI. Nu există date sa sugereaze o activitate a terapiei cu FOLFIRI plus Ziv-aflibercept la pacienții care au progresat pe FOLFIRI plus bevacizumab sau vice-versa, și nu există date sugerează o activitate a Ziv-aflibercept in monoterapie. Mai mult, adăugarea de Ziv-aflibercept la FOLFIRI în terapia de prima linie a pacientilor cu cancer colorectal metastatic nu a avut niciun beneficiu și a crescut toxicitatea.
Astfel, se recomanda Ziv-aflibercept ca opțiune de tratament in a doua linie în asociere cu FOLFIRI sau irinotecan numai după progresia bolii pe terapia care nu conținea irinotecan.
Cu toate acestea, se prefera Bevacizumab fata de Ziv-aflibercept și Ramucirumab în aceasta situatie, pe baza toxicității și/sau a costurilor.
Ramucirumab
Un alt agent anti-angiogenic, ramucirumab, este un anticorp monoclonal uman care țintește domeniul extracelular al receptorului VEGF 2 pentru a bloca semnalizarea VEGF.
Rata de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse în studiul RAISE au fost 11,5% în brațul ramucirumab și 4,5% în grupul tratat cu placebo. Cel mai comune efecte adverse de gradul 3 sau mai mare au fost neutropenie, hipertensiune arteriala, diaree si oboseala.
Ramucirumab se recomanda ca opțiune de tratament de linia a doua in combinatie cu FOLFIRI sau irinotecan dupa progresia pe terapie care nu conținea irinotecan. Ca și în cazul Ziv-aflibercept, nu există date sa sugereaze o activitate a terapiei FOLFIRI plus ramucirumab la pacientii care au progresat pe FOLFIRI plus bevacizumab sau vice-versa  și nu există date sa sugereaze o activitate a ramucirumab in monoterapie.
Atunci când un agent angiogenic este utilizat în această situatie, se preferă bevacizumab fata de Ziv-aflibercept și ramucirumab, din cauza toxicității și/sau a costurilor.
Regorafenib
Regorafenib este un inhibitor cu molecula mica a mai multor kinase (incluzand receptorii VEGF, receptorii factorului de creștere al fibroblastelor [FGF], receptorii factorului de creștere derivat din plachete [PDGF], BRAF, KIT și RET) care sunt implicati in diverse procese inclusiv creșterea tumorii și angiogeneza.
Regorafenib a demonstrat activitate numai la pacientii care au progresat pe toate terapiile standard. Prin urmare, regorafenib se recomanda ca linie suplimentara de tratament pentru pacientii cu cancer colorectal metastatic refractar la chimioterapie.
Regorafenib(stivarga) a demonstrat o imbunătătire semnificativa a supravietuirii si a PFS la pacientii refractari la toate citotoxicele disponibile, la bevacizumab si la anticorpii anti EGFR. Acesta poate fi propus ca un tratament standard în ultima linie de tratament la pacientii adecvati si motivati cu CCR  metastatic.
Acesta poate fi administrat înainte sau după trifluridine-tipiracil; nu există date privind ordinea in care pot fi administrate aceste terapii.
Cele mai comune efecte adverse de gradul ≥ 3 in bratul cu regorafenib au fost reacție cutanată mână-picior (17%), oboseala (10%), hipertensiunea (7%), diaree (7%) și erupțiile cutanate/descuamare
(6%).
Toxicitate hepatică severă și fatală a apărut la 0,3% din 1100 pacienți tratati cu regorafenib în toate studiile.
 
Trifluridină-Tipiracil
Trifluridină-tipiracil este o combinatie de medicamente cu administrare orală, constând dintr-un citotoxic
analog de timidina, trifluridina și un inhibitor de timidin fosforilaza, clorhidrat de tipiracil, care împiedică degradarea trifluridinei.
La pacienți cu cancer colorectal metastatic, care au progresat la cel putin 2 regimuri anterioare, Trifluridină-Tipiracil a imbunatatit OS si PFS. Cele mai frecvente evenimente adverse asociate cu trifluridină-tipiracil au fost neutropenie (38%), leucopenia (21%) și neutropenie febrilă (4%) si un deces legat de drog.
Se recomanda trifluridină-tipiracil ca o opțiune suplimentară de tratament pentru pacientii care au progresat la terapiile standard. Poate fi avut în vedere înainte sau după regorafenib; nu există date care sa indice care este cea buna ordine a acestor terapii. Pacienți care au avut o expunere anterioara la regorafenib au obținut beneficii pe OS similare de la trifluridină-tipiracil ca si pacienții care nu au nu au fost expusi la regorafenib.
Pembrolizumab și Nivolumab
Procentul de tumori colorectale stadiul IV caracterizat ca MSI-H(deficienta in repararea neadecvata, dMMR) a variat de la 3,5% la 6,5% în studiile clinice. Tumorile dMMR contin mii de mutatii, care pot codifica proteine ​​mutante cu potențial de a fi recunoscute și vizate de sistemul imunitar. Cu toate acestea, liganzii mortii programate 1 si 2(PD-L1 și PD-L2) de pe celulele tumorale pot suprima răspunsul imun prin legarea la receptorul proteinei 1 al mortii celulare programate(PD-1) de pe celulele T-efectoare.
Multe tumori supraregleaza PD-L1 și astfel se sustrag sistemului imunitar.
A fost emisa ipoteza ca tumorile dMMR pot fi sensibile la inhibitorii PD-1.
Pembrolizumab este un anticorp umanizat, IgG4 monoclonal care se leagă la PD-1 cu afinitate ridicată, prevenind interacțiunea cu PD-L1 și PD-L2 și permițând astfel recunoașterea și răspunsul imun.
Un studiu recent a evaluat activitatea pembrolizumab la pacientii cu cancer colorectal metastatic progresiv cu dMMR, pacienți cu cancer colorectal MMR competent  și pacienți cu carcinoame non-colorectale cu dMMR.
Toți pacienții au avut boală metastatică progresivă. Ratele de răspuns obiectiv aferente au fost de 40% în grupul cu cancer colorectal cu dMMR, 0% în grupul de cancer colorectal cu MMR-competent  și 71% în grupul non-colorectal cu dMMR. Ratele PFS legata de imunitate la 20 de saptamani au fost de 78%, 11% si 67%. Aceste rezultate indică faptul că MSI este un marker predictiv pentru eficacitatea pembrolizumab la diferitele tipuri de tumori.
Nivolumab este un alt anticorp umanizat de blocare IgG4 PD-1, cu indicatii FDA in melanomul si cancerul pulmonar cu celule non-mici.
Nivolumab a fost studiat cu sau fără ipilimumab la pacienții cu cancer colorectal metastatic.
Pe baza datelor actuale se recomandă pembrolizumab sau nivolumab ca opțiuni de tratament la pacientii cu cancer colorectal metastatic dMMR deficient în terapiile de linia a doua sau a treia linie. Pacienţii care progreseaza pe oricare dintre aceste medicamente nu ar trebui să li se ofere celalalt medicament.
Desi inhibitori punctului de control imunitar PD-1 sunt in general bine tolerati, reactii adverse grave, multe mediate imun apar la 21%-41% din pacienti. Cele mai commune efecte secundare mediate imun sunt la tegument, ficat, rinichi, tractului gastro-intestinal, plămâni și sistemul endocrin.
Pneumonita, care apar la aproximativ 3%-7% dintre pacienții tratați cu pembrolizumab sau nivolumab, este unul dintre efectele secundare cele mai grave ale inhibitorilor PD-1.
 
Rezumat
Terapia de linia a II a  cu agenti directionati
– Pacienții care nu au primit bevacizumab ar trebui să fie luati în considerare pentru tratamentul cu un agent  antiangiogenic(bevacizumab sau aflibercept) ca a doua linie de terapie. Utilizarea aflibercept trebuie să fie limitată la asociere cu FOLFIRI pentru pacienții care evoluează pe un regim care a conținut oxaliplatină.
– Pacienții care au primit in prima linie bevacizumab ar trebui să fie luati în considerare pentru tratamentul cu:
Bevacizumab strategia continuare-post progresie.
Aflibercept sau Ramucirumab (în asociere cu FOLFIRI) când sunt tratați în prima linie cu oxaliplatin.
– anticorpi anti EGFR in asociere cu FOLFIRI sau Irinotecan pentru pacienții cu tumori cu RAS de tip sălbatic (BRAF de tip sălbatic) daca nu au fost folositi anterior.
– Pacienții care progreseaza rapid pe prima line de terapie sistemica ce contine bevacizumab ar trebui sa fie luati in considerare pentru tratamentul cu aflibercept sau ramucirumab(numai în combinație cu FOLFIRI) și – în cazul pacienților cu RAS wild type si nici un pretratament cu anticorpi anti-EGFR – terapia cu anticorpi anti EGFR(cetuximab, panitumumab), de preferință în combinație cu chimioterapie.
-Trifluridină-Tipiracil la pacientii care au progresat la terapiile standard: fluoropirimidine, oxaliplatina, irinotecan, bevacizumab și cu anticorpi anti EGFR la pacientii cu RAS de tip sălbatic.
-Nivolumab sau pembrolizumab la pacientii cu tumori cu dMMR/MSI-H. Pacienţii care progreseaza pe oricare dintre aceste medicamente nu ar trebui să li se ofere celalalt medicament.
Terapie in linia a III a cu agenti directionati
La pacienții cu tumori RAS de tip sălbatic si BRAF de tip sălbatic și netratati anterior cu anticorpi anti EGFR, terapia cu cetuximab sau panitumumab trebuie luată în considerare
– Cetuximab și panitumumab sunt la fel de active ca agenti unici
– Asocierea cetuximab cu irinotecan este mai activ decât cetuximab în monoterapie, la pacienții refractari la irinotecan.
– Nu există nici o dovadă pentru a administra un anticorp anti EGFR alternativ, în cazul în care un pacient este refractar la unul din anticorpii anti EGFR(cetuximab in locul panitumumab si invers).
– Regorafenib se recomandă la pacienții tratați anterior cu fluoropirimidine, oxaliplatina, irinotecan, și bevacizumab si anticorpi anti EGFR la pacientii cu RAS de tip sălbatic.
– Regorafenib este superior față de placebo în ceea ce privește OS, deși există preocupări legate de toxicitate la pacienții fragili.
trifluridină/tipiracil este recomandat pentru pacienții tratați anterior cu fluoropirimidine, oxaliplatina, irinotecan, bevacizumab și cu anticorpi anti EGFR la pacientii cu RAS de tip sălbatic.
Nivolumab sau pembrolizumab la pacientii cu tumori cu dMMR/MSI-H
Pacienţii care progreseaza pe oricare dintre aceste medicamente (Nivolumab sau pembrolizumab) nu ar trebui să li se ofere celalalt medicament.
Terapia sistemica pentru CCRM sau avansat
Pacient adecvat pentru terapie intensiva
Linia I a
-FOLFOX ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS) sau
-CAPEOX ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau
-FOLFOX + CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT si tumori colon stang) sau
-FOLFIRI ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau
-FOLFIRI + CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT si tumori colon stang) sau
-FOLFOXFIRI ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau
-5FU/LEUCOVORIN(in perfuzie)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)   sau
-CAPECITABINA)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)
Progresie dupa terapie pe baza de Oxaliplatin
Linia a II a
-FOLFOXFIRI ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)-preferata sau ZIF-AFLIBERCEPT sau RAMUCIRUMAB sau
-IRINOTECAN± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)-preferata sau ZIF-AFLIBERCEPT sau RAMUCIRUMAB
Sau
-FOLFIRI + CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT si tumori colon stang) sau
-IRINOTECAN+ CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT si tumori colon) stang)
Sau
-NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB(numai in dMMR/MSI-H)
Progresie dupa terapie pe baza de IRINOTECAN
linia a II a
-FOLFOX ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS) sau
-CAPEOX ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau
 
Sau
 
-IRINOTECAN+ CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT)
Sau
-NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB(numai in dMMR/MSI-H)
Progresie dupa terapie FOLFOXIRI
Linia a II a
-IRINOTECAN+ CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT) SAU
-REGORAFENIB sau
-TRIFLURIDINE+TIPIRACIL sau
-NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB(numai in dMMR/MSI-H)
Progresie dupa linia a II a
 Linia a III a
-IRINOTECAN+ CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT) sau
-REGORAFENIB sau
-TRIFLURIDINE+TIPIRACIL sau
-NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB(numai in dMMR/MSI-H)
Pacient inadecvat pentru terapie intensiva
Linia I a
– 5FU/LEUCOVORIN(in perfuzie)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)   sau
– CAPECITABINA)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS) sau
– CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT si tumori colon stang) sau
– NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB(numai in dMMR/MSI-H)
Daca apare ameliorare in statusul de performanta se continua terapia ca pentru pacientii adecvati
Daca nu apare ameliorare in statusul de performanta se recomanda best suportive care
Regimuri de chimioterapie pentru cancerul colorectal avansat sau metastatic
FOLFOX
m FOLFOX6
Oxaliplatin 85 mg/m2 IVP in 2 h, ziua 1,
Leucovorin 200 mg/m2 IVP in 2 h ziua 1,
5 FUR 400mg/m2 IV in bolus ziua 1, apoi 1200 mg/m2 /zi x 2 zile IVP timp de 48 ore
Repeta la 2 saptamini
Cape Ox
Oxaliplatin 130 mg/m2 ziua 1,
Capecitabina 800-1000 mg/m2x2/zi timp de 14 zile
Repeta la 3 saptamini
FOLFIRI
Irinotecan 180 mg/m2 IVP timp de 30-90 min, ziua 1,
Leucovorin 200 mg/m2 IVP in 30-90 min ziua 1,
5 FUR 400mg/m2 IV in bolus ziua 1, apoi 1200 mg/m2 /zi x 2 zile IVP
Repeta la 2 saptamini
Regimuri pe baza de Bevacizumab-avastin
Bevacizumab 5 mg/kg IV(in 10 minute) la fiecare 2 saptamini +
5 FUR si Leucovorin sau
FOLFOX sau
FOLFIRI
Bevacizumab 7,5mg/kg IV(in 10 minute) la fiecare 3 saptamini+ Cape Ox
Bevacizumab poate fi administrat la un ritm de 0,5 mg/kg/min(5 mg/kg in 10 min si 7mg/kg in 15 min)
Regimuri pe baza de Cetuximab-Erbitux
1.FOLFOX + Cetuximab (numai in caz de KRAS/NRAS WT)
Cetuximab 400 mg/m2  IV in 2 ore prima infuzie, apoi 250 mg/m2  IV in 60 minute saptamanal
sau  Cetuximab 500 mg/m2  IV in 2 ore, ziua 1, la 2 saptamini
2.FOLFIRI + Cetuximab (numai in caz de KRAS/NRAS WT)
Cetuximab 400 mg/m2  IV in 2 ore prima infuzie, apoi 250 mg/m2  IV in 60 minute saptamanal
sau  Cetuximab 500 mg/m2  IV in 2 ore, ziua 1, la 2 saptamini
3.Cetuximab 400 mg/m2  IV in 2 ore prima infuzie, apoi 250 mg/m2  IV in 60 minute saptamanal
sau  Cetuximab 500 mg/m2  IV in 2 ore, ziua 1, la 2 saptamini
Regimuri pe baza de Panitumumab(vectibix)
1.FOLFOX + Panitumumab(numai in caz de KRAS/NRAS WT)
Panitumumab 6 mg/kg IV in 60 minute, ziua 1
Repeta la  2 saptamini
2.FOLFIRI  + Panitumumab(numai in caz de KRAS/NRAS WT )
Panitumumab 6 mg/kg IV over 60 minute, ziua 1
Repeta la 2 saptamini
 3.Panitumumab (in caz de KRAS/NRASWT )
Panitumumab 6 mg/kg IV in 60 minute la 2 saptamini
4.Regim pe baza de Ziv-aflibercept(zaltrap)
FOLFIRI + ziv-aflibercept
Ziv-aflibercept 4 mg/kg IV in 60 minute, ziua 1
Repeta la  2 saptamini
FOLFIRI + ramucirumab
Ramucirumab 8 mg/kg in 60 minute, ziua 1
Repeta la 2 saptamini
Regorafenib 160 mg PO zilnic, zilele 1-21
Repeta la 28 zile
 
6.Trifluridine + tipiracil
Trifluridine + tipiracil 35 mg/m2 pana la doza maxima de 80 mg/doza(trifluridine)
PO de 2 X/zi, zilele 1–5 and 8–12
Repeta la 28 de zile
 
Pembrolizumab 2 mg/kg IV la 3 saptamani
Nivolumab 3 mg/kg la  2 saptamani sau Nivolumab 240 mg IV la 2 saptamani
Prognostic
1. Stadiul TNM al bolii este cel mai important factor prognostic.
Supravietuirea la 5 ani pentru:
stadiul. 0 este de 100%,
stadiul I -90-95%;
stadiul II-75-80%;
stadiul III (N1 -72%, N2-60%, N3-40%),
stadiul IV -5%
2. Localizarea tumorii. Tumorile localizate în colonul transvers si descendent au un prognostic mai prost ca cele din colonul ascendent si sigmoid iar cele rectale au un prognostic mai prost ca cele colonice.
3. Tumorile ce se prezinta cu obstructie si perforatie au un prognostic mai grav ca tumorile fara aceste complicatii.
4. Markeri histologici.
a) Carcinoamele bine diferentiate (G1, G2) au un prognostic mai bun ca cele slab diferentiate (G3, G4)
b) Carcinoamele mucoide au un prognostic nefavorabil
c) Invazia vasculara, limfatica si perineurala constituie factori prognostici nefavorabili.
d) Invazia ganglionilor limfatici constituie factori prognostici nefavorabili.
5. Markeri moleculari cu prognostic nefavorabil
– deletia alelica a cromozomului 18 q
– mutatia genei p 53
– aneuploidia
– supraexpresia timidilat sintetazei.
Factori prognostici asociați cu stadializarea
Prognoza pacientului este o funcție a stadiului clinic și histopatologic al cancerului de colon la diagnosticare. În plus față de semnificația bine stabilită a caracteristicilor patologice standard cum ar fi adâncimea penetrării peretelui intestinal (T), numărul de ganglioni limfatici locoregionali implicați (N) și prezența metastazelor extracolonice (M), s-au dovedit si alți factori să fie de importanță. Acestea include numărul de ganglioni limfatici recoltați și procesați, gradul histologic și evidențierea invaziei limfovasculare și perineurale.
Caracteristicile care s-au dovedit a fi asociate cu prognostic mai rău include următoarele:
-Obstrucția intestinului la diagnosticare
-Modelul de creștere ulcerativă
-Perforare
-Nivelul CEA preoperator crescut
Factorii prognostici moleculari care nu sunt încorporați în practica clinică standard:
-P53
-Pierderea heterozygozității pentru 18q
-Mutațiile în gena cancerului de colon (DCC)
-Efectul amplificării genei receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR)
-Mutațiile KRAS, care sunt prezente în aproximativ 40% din adenocarcinoamele de colon, afectează sensibilitatea la tratamentul cu agenți biologici îndreptati împotriva receptorului factorului de creștere epitelial (EGFR).
Reparara inadecvata a ADN deficient(dMMR) si instabilitatea microsatelita de înaltă frecvență (H-MSI) sunt asociate cu un rezultat clinic mai bun pentru pacienții cu cancer de colon. În plus, pacienții cu dMMR (H-MSI) nu par să beneficieze de terapia adjuvantă pe bază de fluorouracil.
Testarea pentru dMMR cu H-MSI poate deveni utilă pentru prognoza și planificarea tratamentului la pacienții cu cancer de colon(terapia cu Pembrolizumab si Nivolumab).
Rata de supraviețuire la 5 ani pentru pacienții cu cancer colorectal din Statele Unite (toate stadiile incluse) este de 65%.
Supraviețuirea este invers proporțională cu stadiul: o rată de supraviețuire la 5 ani este de 95% pentru pacienții cu boală în stadiul I, 60% pentru cei cu boală în stadiul III și 10% pentru cei cu stadiul IV (metastatic).
S-a constatat că aproximativ unul din trei pacienți care au suferit o rezecție pentru metastaze hepatice colorectale devin supraviețuitori efectivi la 5 ani. Din aceștia, aproximativ jumătate supraviețuiesc 10 ani și sunt vindecați de metastaze hepatice colorectale.
La pacienți care au suferit o rezecție curativă potențială a metastazelor hepatice s-au identificat cinci factori ca predictori independenți ai rezultatelor mai proaste:
-Dimensiune mai mare de 5 cm
-Interval fără boală mai puțin de un an
-Mai mult de o tumora
-Ganglioni limfatici pozitivi
-Valoarea antigenului carcinoembrionar (CEA) este mai mare de 200 ng/ml
S-a constatat că celulele tumorale circulante măsurate initial, după inițierea terapiei noi la pacienții cu cancer colorectal metastatic, au prezis în mod independent supraviețuirea. La pacienții cu o valoare inițială a antigenului carcinoembrionic (CEA) de 25 ng/ml sau mai mare, cei cu niveluri de baza scăzute ale celulelor tumorale circulante (<3) au avut o supraviețuire mai lungă. Atât numărul de celule tumorale  circulante, cât și nivelul CEA măsurat la 6-12 săptămâni au prezis în mod independent supraviețuirea. Cercetările sugerează un rol al răspunsului imun intra-tumoral ca predictor al rezultatelor clinice la pacienții cu cancer colorectal, în plus față de markerii patologici și moleculari tradiționali. S-a raportat că la pacienții cu metastaze hepatice colorectale, un număr mare de celule T de reglare in raport cu celulele T CD4 sau CD8 prezic rezultate slabe.
Pacienții negrii cu cancer de colon în stadiul II si III au avut o supraviețuire generală și supravietuire fără recidivă mai mica în comparație cu pacienții albi care au suferit aceeași terapie. Rata supraviețuirii globale la 5 ani a fost de 68,2% pentru negri și 72,8% pentru albi. Supraviețuirea fără recurență la trei ani a fost de 68,4% la negri și 72,1% la albi.
Un studiu a constatat că indicele de masă corporală prediagnostică (IMC) este un predictor important al supraviețuirii în rândul pacienților cu cancer colorectal nonmetastatic. Creșterea activității fizice recreaționale la pacienții cu carcinom colorectal reduce mortalitatea.
Mai multe studii au constatat că administrarea de aspirină a redus moartea cauzată de cancer, inclusiv cancer colorectal.
S-a constatat că fumatul este, de asemenea, asociat cu creșterea mortalității după diagnosticarea cancerului colorectal, în special la pacienții cu cancer care au instabilitate microsatelită ridicată.
Supravietuirea la 5 ani a pacientilor operati în functie de stadiu:
Std.I                90%
Std.II               74%
Std.III N1        48%
Std.III N2        34%
Std.IV              9%
Urmarirea  pacientilor operati se face prin istoric, examen clinic (inclusiv tuseu rectal), THO, hemoleucograma, teste hepatice, markeri tumorali (ACE), ecografie abdominala efectuate la 3 luni timp de 2 ani si la 6 luni urmatorii 3 ani. Se recomanda colonoscopie in primul an dupa tratamentul chirurgical sau in primele 6 luni dupa operatie daca nu a fost efectuata anterior operatiei. Daca este normala  se repeta la 3 ani si apoi la 5 ani. CT abdominal si toracic se recomanda la 6-12 in primii 5 ani si apoi în functie de simptomatologie. CT toracic la < 12 luni are recomandare de categoria 2b
 Stadiul I
Colonoscopie la 1 an
-daca este adenom avansat se repeta la 1 an
-daca nu este adenom avansat se repeta la 3 ani si apoi la 5 ani
Se considera adenom avansat: polip vilos, polip > 1cm, displazie high grade.
Stadiul II si III
-Istoric și examen fizic la fiecare 3-6 luni pentru 2 ani, apoi la fiecare 6 luni pentru un total de 5 ani
-CEA la fiecare 3-6 luni pentru 2 ani, apoi la fiecare 6 luni pentru un total de 5 ani
-CT torace/abdomen/pelvis cu contrast IV sau oral, la fiecare 6-12 luni(categoria 2B pentru frecvență <12 luni) pentru un total de 5 ani.
-Colonoscopia la 1 an; în cazul în care nu exista colonoscopie preoperatorie din cauza unei leziuni obstructive, se recomanda colonoscopie la 3-6 luni.
– dacă exista adenom avansat, se repetă la 1 an
– dacă nu exista adenom avansat, se repeta la 3 ani si apoi la 5 ani
– scanare PET/CT nu este recomandată
Stadiul IV
-Istoric și examen fizic la fiecare 3-6 luni pentru 2 ani, apoi la fiecare 6 luni pentru un total de 5 ani
-CEA la fiecare 3-6 luni pentru 2 ani, apoi la fiecare 6 luni pentru un total de 3-5 ani
-CT torace /abdomen/pelvis cu contrast IV sau Oral, la fiecare 3-6 luni(categoria 2B pentru frecvență < 6 luni) pentru un total de 2 ani, apoi la 6-12 luni pentru un total de 5 ani.
-Colonoscopia la 1 an; în cazul în care nu exista colonoscopie preoperatorie din cauza unei leziuni obstructive, se recomanda colonoscopie la 3-6 luni.
– dacă exista adenoma avansat, se repetă la 1 an
– dacă nu exista adenom avansat, se repeta la 3 ani si apoi la 5 ani
– scanare PET/CT nu este recomandată
Managementul unei cresteri a nivelului  CEA 
Gestionarea pacientiilor cu un nivel ridicat al CEA după rezectie ar include colonoscopie, CT torace, abdomen si pelvis, examen fizic si considerarea scanarii PET/CT. În cazul în care rezultatele studiului imagistic sunt normale în cazul unui cresteri a CEA, se repetă CT la fiecare 3 luni, până ce boala fie este identificata fie nivelul CEA se stabilizează sau scade.
Într-un studiu recent retrospectiv la Memorial Sloan Kettering Cancer Center, aproximativ jumătate din cresterile nivelurilor CEA după rezectia R0 a cancerului colorectal locoregional au fost fals pozitive, majoritatea fiind citiri unice mari sau citiri repetate în intervalul de 5 până la 15 ng/ml.  In acest studiu, rezultatele fals-pozitive mai mari de 15 ng/ml au fost rare si toate rezultatele mai mari de 35 ng/ml au reprezentat rezultate pozitive adevărate.
Cu privire la utilitatea scanarii PET/CT în acest scenariu al unui CEA crescut, cu un CT de bună calitate negativ, parerile sunt impartite (de exemplu, unii au favorizat utilizarea de PET/CT în acest scenariu în timp ce altii au remarcat faptul că probabilitatea PET/CT de identificare a bolii chirurgical curabile in situatia unui CT negativ de bună calitate este extrem de mica). Nu se recomandă o asa-numita laparotomie oarba sau laparotomie sau laparoscopie dirijata in functie de nivelul CEA pentru pacientii la care workup-ul pentru un CEA crescut este negativ si nu se recomandă nici utilizarea scintigrafiei radioactive anti-CEA.
Supraviețuirea
Managementul sechelelor tardive ale bolii sau tratamentului:
Pentru diaree cronică sau incontinență
-se ia în considerare agenți anti-diareici, manipularea dietei, reabilitarea planseului pelvin și lenjerie intima de protectie.
-Pentru neuropatie indusă de oxaliplatin
-se ia în considerare duloxetine numai pentru neuropatie dureroasă, nu este eficienta pentru amorțeală, furnicături sau sensibilitate la rece.
-Pentru oboseală
-incurajarea activitatii fizice, măsuri de conservare a energiei.
Modul de viață sănătos pentru supravietuitorii de cancer colorectal
Dovezile indică că anumite caracteristici ale stilului de viata, cum ar fi renunțarea la fumat, menținerea unui IMC sănătos, efectuarea în mod regulat de exerciții fizice și anumite alegeri dietetice sunt asociate cu imbunatatirea rezultatelor si a calitatii vietii dupa un tratament pentru cancerul de colon.
Prin urmare, supravietuitorii de cancer colorectal ar trebui să fie încurajati:
-să mentina o greutate corporala sanatoasa pe tot parcursul vieții;
-să adopte un stil de viață activ fizic (cel puțin 30 de minute de activitate fizica de intensitate moderata in cele mai multe zile ale săptămânii);
-sa consume o dieta sanatoasa, cu accent pe surse vegetale;
-limitarea consumului de alcool și
-renunțarea la fumat.
O dieta constând din mai multe fructe, legume, carne de pasăre, pește și mai puțin carne roșie, mai multe cereale integrale, mai putine cereale rafinate boabe și dulciuri concentrate, s-a asociat cu un rezultat îmbunătățit în ceea ce priveste recurența cancerului sau decesul.
Există, de asemenea, unele dovezi că postdiagnostic, aportul mai mare de lapte total și calciu poate fi asociat cu un risc mai mic de deces la pacienții cu cancer colorectal stadiul I, II sau III.
O analiza recenta a găsit ca incarcatura glicemica mai mare in dieta a fost, de asemenea, asociata cu un risc  crescut de recidiva si mortalitate la pacientii cu stadiul III de boala.
O altă analiză a găsit o asociație între consumul ridicat de băuturi îndulcite cu zahăr și un risc crescut de recurență și deces la pacienții cu cancer de colon stadiul III.
Legătura dintre carnea roșie și prelucrata și mortalitate la supraviețuitorii de cancer colorectal non-metastatic a fost susținută în continuare de date recente, care arata ca supraviețuitorii cu aport constant ridicat au avut un risc mai mare de mortalitate prin cancer decat cei cu aport scăzut.
Chemopreventia secundara pentru cancer colorectal
Date multiple arată că terapia cu doze mici de aspirina, dupa un diagnostic de cancer colorectal, scade riscul de recurență și de deces.
Se considera că supraviețuitorii de cancer colorectal pot lua în considerare doze mici de aspirina pentru a reduce riscul de recurență și moarte. Foarte important, aspirina poate creste riscul de hemoragie gastro-intestinală și accident vascular cerebral hemoragic, iar aceste riscuri ar trebui să fie discutate cu supravietuitorii de cancer colorectal.
Ultima actualizare: 23 04 2017