Cancerul Colorectal

Epidemiologie
Cancerul colorectal este a treia cauza de cancer in lume si a doua cauza de cancer la femei, justificand 10% din toate cancerele. Cancerul de colon este mai frecvent decat cancerul rectal, raportul colon/rect in tarile industrializate este de 2/1. In Europa sunt diagnosticate in jur de 250.000 de cazuri noi justificind 10% din toate malignitatile. Rata mortalitatii in UE variaza intre 15-20 la 100.000 de locuitori.
In Romania incidenta(ASR) estimata pentru cancerul colorectal in anul 2012 a fost de 26,4/100.000 populatie, reprezentand 13% din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul colorectal pentru anul 2012 a fost de 13,4/100.000 populatie, reprezentand 11,8% din toate decesele de cancer.
Factori de risc:
Aproximativ 20% din cazurile de cancer de colon se aglomereaza  familial si rudele de gradul intai al pacientilor nou diagnosticati sunt la un risc crescut pentru cancerul colorectal. Susceptibilitatea genetică la cancerul colorectal include sindroame mostenite bine definite, cum ar fi sindromul Lynch(cancer colorectal nonpolipozic ereditar) si polipoză adenomatoasă familială.
De aceea, se recomandă ca toti pacientii cu cancer de colon sa fie interogati cu privire la istoricul lor de familie si luati în considerare pentru evaluarea riscului.
Cancerul colorectal cel mai frecvent apare sporadic si este mostenit in doar 5% din cazuri. Studiile imigrantilor indica ca atunci cand populatia se misca de la o zona cu risc scazut(Japonia) catre o zona cu risc crescut(SUA), incidenta cancerului colorectal creste rapid in prima generatie de imigranti japonezi.
1.Varsta este considerata un factor major de risc nemodificabil pentru cancerul de colon sporadic: aproape 70% dintre pacientii cu cancer de colon sunt peste 65 de ani, iar această boală este rară înainte de 40 de ani, chiar dacă datele din SEER si registrele de Vest arată o incidentă crescută între  40-44 ani si o scădere la grupele mai in varsta.
2. Dieta este cel mai important factor exogen identificat pina acum.
Riscul creste cu cresterea consumului de carne(carne rosie, carne procesata) si a grasimilor si scade cu cresterea consumului de fibre, fructe si vegetale. Studiile au aratat un risc crescut de cancer colonic la cei cu activitate fizica scazuta.
3.Consumul de alcool(mai mult de 30 grame/zi) pare sa creasca riscul de cancer rectal. Prezenta pe termen lung a unui tesut rectal nefunctional(de exemplu, colostoma de deviere permanenta cu creerea ileostomei) este un factor de risc independent pentru aparitia unui cancer rectal(in rectul restant) sau cancerul stomei, la multi ani dupa chirurgia initiala. Alti factori de risc includ obezitatea, grasimea corporeala, grasimea abdominaa si numararul mic de sarcini. Drogurile antiinflamatorii nonsteroidale ar reduce acest risc.
4. Alimentele care contin fibre alimentare, usturoiul, laptele si calciu protejeaza impotriva acestui cancer. Exista dovezi limitate ca legumele fara amidon(salate si verdeturi proaspete, seminte, germeni, ierburi, mirodenii, condimente, ulei de masline, nuci si cocos, alge) fructele,  alimentele care contin folati, vitamina D, seleniu, pestele protejeaza impotriva cancerului colorectal si de asemenea ca brinza, alimentele care contin grasime animala si zaharul sunt cauze de cancer colorectal.
5. Factori nonalimentari
Factorii de risc nonalimentari ai cancerului de colon includ fumatul, utilizarea cronica de droguri antiinflamatorii nonsteroidali si aspirina. Fumatul a fost pozitiv asociat cu adenoamele colorectale, care sunt leziuni precursoare pentru cancerul colorectal. Astfel expunerea la tutun poate fi un factor initiator al carcinogenezei colorectale. In SUA 1 din 5 cazuri de cancer colorectal poate fi atribuit utilizarii tutunului. Aspirina reduce semnificativ recidiva polipilor adenomatosi sporadici.
Boala Crohn’s si colita ulcerativa cresc riscul cancerului de colon. Pacientii care au avut o tumora maligna anterioara sunt de asemenea la un risc crescut de a dezvolta un cancer colorectal. Utilizarea de estrogen si progesteron a scazut incidenta cancerului colorectal.
6. Factorii genetici
– un istoric personal de adenom, cancer de colon, boli inflamatorii intestinale (boala Crohn  si colita ulcerativă),
-istoric familial  semnificativ de cancer coloreactal sau polipi,
-un sindrom mostenit (5-10% din toate cancerele de colon), cum ar polipoză familiala adenomatoasă colonica si variantele sale(1%),  sindromul Lynch[cancerul de colon nonpolipozic ereditar (3-5%)], sindroame polipozice asociate(Turcot, Peutz-Jeghers).
Toti acesti indivizi sunt considerati cu risc crescut de cancer de colon si trebuie să fie în mod activ cercetati si în cazurile de sindroame mostenite se vor timite la consiliere genetica.
Sindromul Lynch
Sindromul Lynch este cea mai comună formă de predispozitie determinata genetic
pentru cancerul de colon, reprezentând 2% – 4% din toate cazurile de cancer colorectal. Acest sindrom ereditar rezulta din mutatiile in linia germinala a  genelor de reparare neadecvata a ADN(dMMR), genele (MLH1, MSH2, MSH6 si PMS2). Desi identificarea unei mutatii germline într-o genă MMR prin secventiere este definitivă pentru sindromul Lynch, pacientii de obicei sunt selectati prin luarea în considerare a istoricului familial si  efectuarea unui test initial pe tesutul tumoral înainte de secventiere. Unul din urmatoarele două teste initiale, diferite, pot fi efectuate pe esantioanele de cancer colorectal pentru a identifica persoanele care ar putea avea sindrom Lynch:
1) Analiza imunohistochimică pentru expresia proteinei MMR, care este adesea diminuata datorită mutaţiei; sau 2) analiza de instabilitate microsatelita (MSI), care rezulta din deficitul de MMR si este detectata ca modificari în lungimea elementelor ADN repetitive din tesutul tumoral, cauzate de insertia sau stergerea unitătii repetate.

Testarea genei BRAF pentru mutatie este indicata atunci când imunohistochimia arată că expresia proteinei MLH1 este absenta in tumora. Prezenta unei mutatii BRAF
indică faptul că expresia genelor MLH1 este scazuta, prin metilarea somatică a regiunii promotor a genei si nu prin mutatie germline.
Clasificarea histologica a tumorilor maligne colorectale

I. Tumorile epiteliale maligne
1.   Adenocarcinom 80-85%
2.   Adenocarcinom mucinos 10-15%
3.   Carcinom cu celule în inel cu pecete 1-2%
4.   Carcinom cu celule scuamoase 2-3%
5.   Carcinom adenoscuamos 2-3%
6.   Carcinom nediferentiat 1%
7.   Carcinom cu celule mici (neuroendocrin) 1%
8.   Carcinom neclasificat

II. Tumori carcinoide

III. Tumori nonepiteliale:
o   leiomiosarcom
o   hemangiosarcom

IV. Limfoame

V. Tumori metastatice

Localizare:
– cec plus ascendent 24%,
– transvers 12%,
– descendent 6%,
– rectosigmoidian 34%,
– rect 19%.

Un „polip malign” este un polip cu cancer care invadeaza prin muscularis mucosae in submucoasa(pT1). pTis nu este considerat polip malign.
Caracteristicile histologice favorabile sunt reprezentate de: grading histologic 1 sau 2, nu exista invazie angiolimfatica si marginea de rezectie este negativa.
Nu exista consens in ceea ce priveste marginea de rezectie pozitiva. Marginea de rezectie pozitiva a fost definita:
1). Tumora la < de 1mm de marginea de rezectie
2). Tumora la < de 2 mm de marginea de rezectie
3). Celule tumorale prezente in marginea de rezectie.
Caracteristicile histologice nefavorabile sunt reprezentate de: grading histologic 3-4, invazie angiolimfatica, margine de rezectie pozitiva.
Exista controverse in ceea ce priveste inlaturarea ploipilor maligni cu aspect sesil pe cale endoscopica. Literatura pare sa indice ca inlaturarea endoscopica a polipilor sesili se insoteste de o incidenta semnificativ mai crescuta de consecinte adverse(boala reziduala, recidiva locala, mortalitate, metastaze hematogene dar nu se asociaza cu metastaze ganglionare) decat polipii maligni polipoizi. Totusi configuratia prin ea insasi nu constituie un factor prognostic prost si inlaturarea polipilor cu grading 1-2, fara invazie angiolimfatica si margini de rezectie negative poate fi efectuata cu succes prin polipectomie endoscopica.
Pentru stadializare patologica urmatoare date trebuie raportate:
– gradingul histologic
– profunzimea penetratei(pT)
– numarul ganglionilor evaluati si numarul ganglionilor invadati(pN)
– statusul marginilor proximale, distale si radiale.
– Invazie limphovascular
– Invazie perineurală (PNI)
– depozitele tumorale extranodale
evaluarea marginilor radiale (circumferentiale)- Suprafata seroasa (peritoneală) nu constituie o margine chirurgicala. În cazul cancerului de colon marginile circumferentiale (radiale) reprezinta tesutul moale adventicial cel mai apropiat de cea mai adâncă penetrare a tumorii si este creat chirurgical de disectia boanta sau ascutita a fatetei retroperitoneale. Marginile radiale trebuie să fie evaluate în toate segmentele colonului cu suprafete non-peritonealizate. Marginea circumferentială corespunde la orice fateta a colonului, care nu este acoperit de o seroasa cu celule mezoteliale si trebuie să fie disecata de retroperitoneu pentru a elimina viscerele. La o examinare patologica este dificil de apreciat demarcatia dintre o suprafată peritonealizata si o suprafată non-peritonealizata. Prin urmare, chirurgul este încurajat să marcheze zona non peritonealizata cu o clamă sau sutura. Rezectia marginii mezenterice este singura margine relevanta circumferentiala din segmentele complet invelite de peritoneu.
invazia perineurala(PNI) – Prezenta PNI este asociata cu un prognostic semnificativ mai prost. In analiza multivariată, PNI s-a dovedit a fi un factor de prognostic independent pentru Supravietuirea generala fara semne de boala si supravietuirea specifica de cancer. Pentru carcinomul stadiul II, cei cu PNI au o supravietuire fara semne de boala la 5 ani semnificativ mai proasta comparativ cu cei fara PNI.
Depozite tumorale extraganglionare – depozite tumorale discrete in tesutul pericolic sau perirectal departe de marginea tumorii si care nu prezintă semne de tesut ganglionar limfatic rezidual, dar în lungul drenajul limfatic al carcinomului primar, sunt  considerate  depozite peritumorale sau noduli sateliti si nu sunt considerate ganglioni limfatici învadati tumoral. Majoritatea cazurilor se datorează invaziei limphovasculare sau, mai rar, invaziei perineurale(PNI). Deoarece aceste depozite tumorale sunt asociate cu supravietuirea globala si fara semne de boala reduse, numărul lor ar trebui să fie înregistrat în raportul patologic. Acest rezultat mai prost a fost remarcat, de asemenea, la pacientii cu carcinom stadiul III.
Evaluarea ganglionilor limfatici
AJCC si Colegiul Patologilor Americani recomanda examinarea a minim 12 ganglioni limfatici pentru a identifica corect cancerul colorectal stadiul II. Numarul ganglionilor limfatici obtinuti variaza in functie de varsta, sex, gradingul tumoral si sediul tumoral. Pentru cancerul colonic stadiul II este necesar sa se obtina 12 ganglioni limfatici. Daca nu se obtine acest numar de ganglioni, patologul trebuie sa ceara mai mult material tisular cu posibili ganglioni limfatici. S-a aratat ca numarul ganglionilor negativi este un factor prognostic independent pentru pacientii cu cancer colonic stadiul IIIB si IIIC.
Ganglionul limfatic sentinela si detectarea micrometastazelor prin imunohistochimie
Examinarea ganglionului sentinelea admite o investigatie intensa histologica H-E(hematoxilina-eozina) si/sau imunohistochimica pentru a detecta prezenta carcinomului metastatic. Studiile raportate din literatura au utilizat sectiuni multiple de H-E sau studiul imunohistochimic pentru detectarea celulelor pozitive pentru citocheratina. Nu exista unanimitate in ceea ce priveste definirea carcinomului metastatic real. Confuziile au luat nastere cand celule tumorale izolate(ITC) au fost cosiderate boala micrometastatica in contradictie cu boala micrometastatica reala care presupune agregate tumorale > de 0,2mm dar < de 2 mm. Unii investigatori cred ca marimea nu trebuie sa afecteze diagnosticul de cancer metastatic. In prezent utilizarea ganglionului sentinela si detectarea celuleor tumorale numai prin imunohistochimie trebuie cosiderata investigationala si rezultatele utilizate cu grija in decizia terapeutica.
Instabilitatea microsatelita(MSI)
Dovezile arată că instabilitatea microsatelita(MSI) este un marker pentru un rezultat mai favorabil si un predictor pentru un beneficiu scăzut (eventual un impact negativ) de la tratamentul adjuvant cu fluoropirimidine in monoterapie la pacientii cu cancer colonic stadiul II
Mutatia genelor MMR sau modificări ale acestor gene (de exemplu, metilare) poate duce la deficit de proteine ​​MMR si instabilitate microsatelita(MSI).
Mutatiile germline ale genelor MMR, genele MLH1, MSH2, MSH6 si / sau PMS2 sau MACEp se găsesc la persoanele cu sindrom Lynch, care este responsabil pentru 2% la 4% din cazurile de cancer de colon.
Deficiente  somatice MMR au fost raportate ca apar la aproximativ 19% din tumorile colorectale în timp ce altii au raportat hipermetilarea somatică a promotorului genei MLH1, care este asociata cu inactivarea genei MLH1 in mai mult de 52% din tumorile de colon.  Tumorile care prezinta MSI sunt clasificate fie ca MSI-H(High) sau MSI Low(MSI-L), în functie de gradul de instabilitate în markerii testati, în timp ce
tumorile fara aceasta caracteristica sunt clasificate ca microsatelit-stabile(MSS).
Pacientii care au un status MMR (dMMR) deficient sunt biologic aceeasi populatie ca cea cu status MSI-H.
S-a arătat că specimenele tumorale caracterizate ca MSI-H sunt mai frecvente în stadiul II decât în stadiul III (22% fată de 12%). Intr-u alt studiu procentul de tumori stadiul IV caracterizat ca MSI-H a fost de numai 3,5%.
Aceste rezultate sugerează că tumorile cu MSI-H (de exemplu dMMR deficienta) au o probabilitate mai scăzută la metastaze.
De fapt  există dovezi care arată că la pacientii cu boală stadiul II, un deficit in expresia  proteinei ​​MMR sau un status tumoral MSI-H este un marker prognostic pentru un rezultat mai favorabil.  În schimb influenta favorabilă a deficientei  MMR pe rezultate pare sa fie limitata pentru cancerul de colon stadiul III.si poate varia în functie de localizarea tumorii primare.
Unele dintre aceste aceleasi studii arata de asemenea, ca o deficienta in expresia proteinei ​​MMR sau statusul tumoral MSI-H poate fi un marker predictiv pentru un beneficiu scazut (eventual un impact negativ) de la tratamentul adjuvant cu fluoropirimidine in monoterapie la pacientii cu boala stadiul  II.
Deoarece pacientii cu stadiul II de boala, cu tumori MSI-H pot avea un prognostic bun si nu beneficiază de tratament adjuvant, panelul NCCN recomandă ca testarea MMR sau MSI sa fie efectuata la toti pacientii cu stadiul II de boala si terapia adjuvantă nu trebuie administrata pacientilor cu stadiul  II cu risc scazut si tumori MSI-H. Trebuie remarcat faptul că histologia slab diferentiată nu este considerata o caracteristică de mare risc pentru pacientii cu stadiul II, ale caror tumori sunt MSI-H. In plus, testele MMR trebuie efectuate la toti pacientii cu cancerul colorectal diagnosticat la varsta mai mică sau egală cu 70 de ani, plus pacientii diagnosticati la vârste mai mari, care respectă ghidurile Bethesda pentru a evalua posibilitatea unui sindrom Lynch.
Evaluarea multigenica
Oncotype DX este un test de evaluare multigenica a cancerului de colon care cuantifică
expresia a 7 gene cu risc de recurentă si 5 gene de referintă ca un clasificator prognostic de recurenta joasa, intermediara sau înaltă.
Studiile au aratat ca scorurile de recurenta sunt prognostice pentru recidiva, DFS si OS în cancerul de colon stadiul II si III, dar nu sunt predictive de beneficiu dupa tratamentul adjuvant. Pentru grupurile cu risc scăzut, intermediar si ridicat de recurenta, recidivele la 3 ani au fost de 12%, 18% si  respectiv 22%. Analiza multivariata a evidentiat că scorurile de recurentă au fost legate de recidiva, independent de stadiul TNM, statusul MMR, gradul tumorii si numărul de ganglioni evaluati atât în stadiul II cat si in stadiul III.
ColoPrint (Agendia) cuantifică expresia a 18 gene ca un clasificator prognostic de risc scăzut fata de un risc crescut de recurentă.
Ca si în cazul Oncotype DX  riscul de recurentă determinat de ColoPrint este independent de alti factori de risc, incluzand stadiul T, perforatia, numărul de ganglioni evaluati si gradul tumorii.
ColDx(Almac) este un test de evaluare multigenică care utilizează 634 de probe pentru a identifica pacientii cu risc crescut de recurenta cu cancer de colon stadiul II. Ca si în celelalte doua teste descrise, riscul de recurentă determinat prin ColDx este independent de alti factori de risc.
In concluzie, datele acestor teste pot informa riscul recurentei fata de alti factori de risc, însă valoarea care se adauga prin aceste teste este pusa sub semnul intrebarii.
Panelul NCCN este de părere că nu există suficiente date pentru a recomanda utilizarea evaluarii multigenice pentru a determina necesitatea tratamentului adjuvant.
Rolul KRAS, NRAS si statusul BRAF
Receptorul pentru EGFR a fost raportat ca fiind supraexprimat la 49%- 82% din tumorile colorectale. Testarea EGFR a celulelor tumorale colorectale nu are nici o valoare predictivă dovedita in determinarea probabilitatii de raspuns la cetuximab sau panitumumab.
Prin urmare, testarea de rutină a EGFR nu este recomandată si nici un pacient nu
ar trebui să fie luat în considerare, pentru sau excludere de la terapia cu cetuximab sau
panitumumab pe baza rezultatelor testelor EGFR.
Cetuximab si panitumumab sunt anticorpi monoclonali îndreptati împotriva EGFR care inhibă căile sale de semnalizare din aval, dar statusul EGFR evaluat folosind IHC nu este predictiv pentru  eficacitatea tratamentului. Mai mult decât atât, cetuximab si panitumumab sunt eficiente doar la aproximativ 10% – 20% dintre pacientii cu cancer colorectal.  Calea RAS / RAF / MAPK este în aval de EGFR;
S-a arătat că tumorile cu o mutatie în codonul 12 sau 13 a exonului 2 din gena KRAS
sunt insensibile la terapia cu cetuximab sau panitumumab.
Mai multe dovezi recente arată ca mutatii in gena KRAS, in afara de exonul 2 si mutatii în gena NRAS sunt predictive pentru o lipsa de beneficiu de la terpia cu cetuximab si panitumumab. Prin urmare, panelul NCCN recomandă genotiparea KRAS /NRAS a tesutului tumoral (tumori primare sau metastaze) la toti pacientii cu cancer colorectal metastatic.
Pacientii cu mutatii cunoscute ale KRAS sau NRAS nu trebuie să fie tratati cu cetuximab sau panitumumab, fie singur fie în combinatie cu alti agenti anticancerosi, pentru că ei practic nu au niciun beneficiu si expunerea la toxicitate si cheltuieli nu poate fi justificata. Terapia cu cetuximab si panitumumab se recomanda numai la pacientii cu boala caracterizata prin gene KRAS / NRAS de tip sălbatic(WT).
Cu toate ca genotiparea BRAF poate fi luata în considerare pentru pacientii cu tumori cu gene de tip sălbatic KRAS / NRAS, această testare este în prezent optionala si nu este parte necesară a procesului decizional în ceea ce priveste utilizarea de agenti anti-EGFR.
Se recomandă genotiparea tesutului tumoral (fie a tumorii primare sau a metastazelor) la toti pacientii cu cancer colorectal metastatic pentru genele RAS(KRAS exonul 2 si non-exon 2; NRAS) si BRAF la diagnosticarea cancerului colorectal stadiul IV de boala.
Deoarece agenti anti-EGFR nu au nici un rol în tratamentul stadiului I, II, III de boala,
genotiparea KRAS / NRAS in cancer colorectal in aceste stadii anterioare stadiului IV nu este recomandată.
Mutatiile KRAS sunt evenimente timpurii in formarea cancerului colorectal si prin urmare, există o corelatie foarte strânsă între statusul mutational in tumora primara si metastaze. Se recomandă ca genotiparea KRAS, NRAS si BRAF sa fie efectuata numai în laboratoare care sunt certificate în conformitate cu Clinical  Laboratory Improvement Amendments din 1988(CLIA-88)
Mutatiile exonului 2 KRAS
Aproximativ 40% din cazurile de cancer colorectal sunt caracterizate prin mutatii in codonii 12 si 13 din exonul 2 al regiunii de  codificare a genei KRAS. S-a arătat ca aceste mutatii ale exonului 2 KRAS sunt predictive pentru lipsa de răspuns la terapia cu cetuximab sau panitumumab.
Un studiu retrospectiv (De Roock et all) a  ridicat posibilitatea ca mutatii in codonul 13 (G13D) din gena KRAS poate să nu fie absolut predictiva de non-răspuns. Un alt studiu retrospectiv a aratat rezultate similare
În prezent, utilizarea de agenti anti-EGFR la pacientii ale căror tumori au mutatii G13D  rămâne experimentala si nu este aprobata in practica de rutina.
Testarea genelor RAS poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina.
Mutatiile NRAS si alte mutatii KRAS  Studiile au aratat ca 10% -17% din pacientii cu gena KRAS exon 2 tip sălbatic(KRAS WT) au avut mutatii în exonii 3 sau 4 ai genei KRAS sau în exonii 2, 3 si 4 ai genei NRAS. Pacientii cu orice mutatie in gena KRAS sau NRAS nu beneficiaza de tratamentul cu panitumumab si poate avea chiar un efect negativ la acesti pacienti.
Studiile au aratat că cetuximab are probabil are un efect negativ la pacientii cu mutatii KRAS sau NRAS.
Indicatia FDA pentru panitumumab a fost actualizata recenta si s-a afirmat că Vectibix(panitumumab) nu este indicat pentru tratamentul pacientilor cu mutatii KRAS sau NRAS in asociere cu chimioterapie pe baza de oxaliplatin.
Se consideră că statusul mutional non-exon 2 KRAS si statusul mutational NRAS trebuie să fie determinat la diagnosticarea cancerului colonic stadiul IV. Pacientii cu orice mutatie cunoscută KRAS(exonul 2 sau non-exon 2) sau NRAS nu trebuie să fie tratati cu cetuximab sau panitumumab.
Mutatiile BRAF V600E:
Aproximativ 5% la 9% din cazurile de cancer colorectal sunt caracterizate printr-o mutatie specifica în cadrul genei BRAF (V600E). Mutatiile BRAF sunt, pentru scopuri practice, limitate la tumorile care nu au mutatii in exonul 2 al genei KRAS(KRAS WT).
În liniile ulterioare de tratament(linia II , III), dovezile retrospective sugereaza ca mutatii in gena BRAF este un indicator de rezistentă la terapia anti-EGFR a bolii metastatice.
Mutatiile BRAF au conferit o rata de raspuns semnificativ mai mica la cetuximab sau paitumumab comparativ cu tumori BRAF WT.
În ciuda incertitudinii cu privire la rolul său ca un marker predictiv, este clar că mutatii ale BRAF sunt un marker  prognostic puternic de evolutie proasta.
O analiză prospectivă a tesuturilor de la pacienti cu stadiul II și III de cancer de colon
au arătat că mutatia BRAF este de prognostica prost pentru OS la pacientii cu tumori MSI-L sau MSS. Mai mult decât atât, studiul CRYSTAL a aratat ca pacientii cu tumori colorectale metastatic care au o mutatie BRAF au un prognostic mai rău decât cei cu gena de tip sălbatic.
În general, panelul NCCN este de părere că există dovezi care sugerează că mutatia BRAF V600E  face ca răspunsul la panitumumab sau cetuximab, ca agenti singulari sau în combinatie cu chimioterapia citotoxică,  sa fie extrem de improbabil. Se recomandă genotiparea BRAF a tesutului tumoral(fie tumora primara sau metastaze) la diagnosticarea bolii in stadiul IV.
Testarea pentru mutatia BRAF V600E poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina si este de obicei realizata prin amplificare PCR si secventierea directă a ADN. PCR specific pentru alela este o altă metodă acceptabilă pentru detectarea aceastei mutatii.
 Markeri tumorali
Antigenul carcinoembrionar (ACE). Persoanele sanatoase care nu fumeaza au valori mai mici de 5ng/ml în 99% din cazuri.
ACE este crescut la 60-94% din pacientii cu cancer colorectal avansat, metastatic. Valori fals negative au fost gasite la 24% din pacienti. Exista corelatie între concentratia serica preoperatorie a ACE si masa tumorala, iar dupa rezectia curativa nivelul ACE revine la normal în 6 saptamani. ACE este util în supravegherea pacientilor si detectarea recidivelor si a metastazelor. Nivelul scazut al ACE este indicator de terapie eficienta, iar cresterea nivelului ACE indica prezenta bolii.
Screening
Se utilizeaza urmatoarele teste: tuseul rectal, testul hemoragiilor oculte (THO), sigmoidoscopia flexibila, colonoscopia si irigografia.I. La pacientii cu risc scazut(pacientii cu varsta intre 50-74 ani) se recomanda:
1.   Tuseul rectal anual începand de la 50 ani
2.   Testul hemoragiilor oculte anual
3.   Sigmoidoscopie flexibila la 5 ani
4.   Irigografia cu dublu contrast la 5-10 ani
5.   Colonoscopia la 10 aniII. La pacientii cu risc crescut se recomanda:
1. Polipoza familiala adenomatoasa (FAP). Se face anual sigmoidoscopie începand de la varsta de 10-12 ani pana la 24 ani, de la 24 ani pana la 34 ani, sigmoidoscopia se face la 2 ani, iar dupa 34 ani sigmoidoscopia se face la 5 ani.
2. Cancerul colonic nonpolipoid ereditar (HNPCC). Membrilor familiilor cu istoric de HNPCC li se efectueaza anual THO si colonoscopia la 2 ani începand de la 24 ani pana la 35 ani, iar dupa 35 de ani se face anual.
3. Istoric familial de cancer colorectal sau polipi adenomatosi. Screening-ul se începe de la 35-40 de ani cu THO anual si colonoscopie completa sau irigografie cu dublu contrast la 5 ani.
4. Istoric personal de cancer colorectal sau polipi adenomatosi.
Screening-ul se face prin colonoscopie la 1 an dupa rezectie si daca este normal, examinarile ulterioare se fac la 3 ani.
5. Boala intestinala inflamatorie
Colonoscopia de supraveghere trebuie sa înceapa dupa 8 ani de la diagnosticul bolii la pacientii cu pancolita si dupa 15 ani la cei cu colita ce implica colonul stang. Se face colonoscopie la 1-2 ani.
Semne si simptome: rectoragie, melena, durere abdominala, tulburari de tranzit, diaree, constipatie, alternanta diaree-constipatie, ocluzie intestinala partiala sau completa, perforatie, tumora abdominala. În stadii avansate apar: anorexie, febra, anemie, scadere ponderala, metastaze hepatice, metastaze ganglionare.
Cancerul de colon poate aparea sub forma de cancere multiple sau sincron (2,5%) cu un patern histologic identic sau diferit si stadii de boala identice sau diferite.

Pacientii cu tumori primare sincrone au aceleasi prognostic ca si pacientii cu cancer de colon cu un singur sediu.
Tumorile primare metacrone apar până la 3% în primii 5 ani după operatie, iar incidenta creste pana la 9% după cateva decenii la supravietuitori pe termen lung.
Stadializare
Odată ce un cancer de colon este diagnosticat, examenul clinic, teste de laborator si de depistare instrumentală ar trebui să fie efectuate în scopul de a detecta sau a exclude boala metastatică.
– istoric, examen clinic; examinarea clinica poate arăta visceromegalie (hepatomegalie sau limfadenopatie), ascită si / sau tumori sincrone(la femei: ovarian, endometrial si cancer de san).
– hemoleucograma completa, teste biochimice; enzimele hepatice sunt obtinute în general preoperator, chiar dacă acestea pot fi normale în prezenta metastazelor.
– tuseu rectal,
– sigmoidoscopie flexibila,
– irigografie,
– colonoscopie cu biopsie,
Avantajele oferite de endoscopie sunt multe, de exemplu, determinarea localizarii exactă si biopsia leziunii, detectarea (in plus) a leziunilor precanceroase sincron sau leziunilor canceroase si îndepărtarea polipilor. Înainte de interventia chirurgicală, în cazul în care o colonoscopie completa nu poate fi realizată din orice motiv, restul colonului ar trebui să fie vizualizat prin combinarea colonoscopiei limitate stangi cu clisma baritata, în scopul de a studia colonul proximal.
In orice caz, dacă nu este efectuata înainte, o colonoscopie completă ar trebui să fie efectuată în termen de 3-6 luni după interventia chirurgicală.
– ultrasonografie; ecografia ficatului si abdomenului poate fi utilă, dar un CT este, de obicei, mai adecvat, în scopul de a detecta o diseminare metastatica extinsa la ficat sau complicatii legate de tumora (perforare, fistula, obstructie). Cu toate acestea, sensibilitatea scanării CT în detectarea implanturilor peritoneale este relativ slabă (si influentata de mărimea leziunii).
– radiografie pulmonara,
– MRI;  imagistică prin rezonantă magnetică ar putea fi utila pentru tumorile avansate local si ar putea fi, de asemenea  investigatia de prima linie pentru evaluarea metastazelor ficatului la pacientii care nu au fost supusi în prealabil terapiei. Beneficiul clinic al scanarii de rutina prin CT toracic este controversat si utilizarea sa nu este recomandată, în general.
În mod similar, utilizarea de rutină a tomografiei cu emisie de pozitroni (PET-CT) cu analogul de glucoză 18-Fluoro-2-deoxi-D-glucoză(FDG-PET) nu este recomandată la momentul diagnosticului initial, deoarece nu modifică abordarea de tratament la marea majoritate a pacientilor.
– Evaluarea preoperatorie a markerului seric antigenul carcinoembrionar (CEA) este utila pentru urmarirea postoperatorie  a pacientilor cu CCR (sau pentru a fi utilizata în tratamentul bolii metastatice), în timp ce are o valoare predictivă scăzută pentru
diagnostic la pacientii asimptomatici, datorită sensibilitatii si specificitatii relativ scazute. Nivelul CEA poate avea o valoare prognostica in situatie preoperatorie (> 5 ng / dl sugerează un prognostic mai rau). O valoare preoperatorie crescuta care nu s-a
normalizat după 1 lună de la rezectia chirurgicala poate indica o boala persistenta.
– laparotomie exploratorie cu explorare chirurgicala,
– evaluarea patologica a specimenului rezecat.
Este necesar sa fie analizati cel putin 12 ganglioni, iar pentru categoria N0 toti trebuie sa fie negativi.
Stadializarea chirurgicală include o evaluare a metastazelor hepatice, diseminarea ganglionara a bolii si extinderea tumorii prin peretele intestinului si in structurile adiacente. Pentru stadializarea adecvata a pN cel putin 12 ganglioni trebuie să fie examinati. Aceasta este deosebit de important pentru determinarea stadiului  II de boala, deoarece s-a demonstrat că prognosticul pacientului este mult mai bun, dacă cel putin
14 ganglioni fără boala au fost examinati. Nu este în întregime clar, totusi, daca acest lucru este o problema chirurgicala (rezectia mai multor ganglioni ) sau una patologica (găsirea mai multor ganglioni si prevenirea clasificarii inexate de stadiul II.
Ultrasunografia intraoperatorie este o evaluare mai precisă pentru metastazele hepatice: metastazele hepatice oculte pot fi găsite la 15% dintre pacienti; la 5% acestea sunt solitare si ar putea fi usor rezecat.
Suspiciunea clinică sau biochimică de boala metastatica ar trebui să fie întotdeauna confirmata prin imagistica radiologica adecvata(de obicei CT sau alternativ RMN sau ultrasonografie. FDG-PET poate fi utila in determinarea caracteristicilor maligne a leziunilor tumorale in special cand se combina cu CT sau in caz de ACE crescut fara indicatie de localizare a recidivei pe CT in urmarirea cancerului corecatal.
O scanare FDG-PET este deosebit de utila pentru a caracteriza extensia  bolii metastatice si să caute metastaze extrahepatice(sau metastaze extrapulmonare), atunci când  metastazele sunt potential resecabile.
Histologia tumorii primare sau a metastazelor este necesara intotdeuna, înainte sa fie inceputa chimioterapia. Pentru metastazele metacrone, confirmarea  histopatologica sau citologica ar trebui să fie obtinută, în cazul în care prezentarea clinica sau radiologica
este atipica sau foarte târdiva(de exemplu la mai mult de 3 ani) după diagnosticul initial al tumorii primare. Metastazele rezecabile nu au nevoie de confirmare histologica sau citologica înainte de rezectie.
 Stadializarea TNM pentru carcinomul colorectalTumora primara (T)
Tx – tumora primara nu poate fi evaluata
T0 – nu exista nici o dovada de tumora primara
Tis – carcinom in situ: intraepitelial sau invazia laminei propria
T1 – tumora invadeaza submucoasa
T2 – tumora invadeaza musculara
T3 – tumora a depasit musculara atingand subseroasa sau tesutul pericolic neperitonealizat sau perirectal
T4a – tumora perforeaza peritoneul visceral.
T4b – tumora invadeaza direct organe sau este aderenta la organe si structuri

Ganglioni limfatici regionali(N)
Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluati
N0 – nu exista metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 – metastaze în 1-3 ganglioni limfatici regionali

N1a – metastaze în 1 ganglion limfatic regional
N1b – metastaze în 2-3 ganglioni limfatici regionali
N1c – depozite tumorale satellite in subseroasa sau in tesutul nonpertonealizat
N2- metastaze în 4 sau mai multi ganglioni limfatici regionali
N2- metastaze în 4 -6 ganglioni limfatici regionali
N2- metastaze în  ≥ 7 ganglioni limfatici regionali
Metastaze la distanta(M)
Mx – metastazele la distanta nu pot fi evaluate
M0 – nu exista metastaze la distanta
M1 – prezente metastaze la distanta
M1a – metastaze la distanta limitate la un organ sau sediu

M1b – prezente metastaze in mai mult de un organ/sediu sau peritoneu

Stadii:                                                                                   Dukes

Std.0                Tis                   N0                  M0                    A
Std.I                 T1                     N0                  M0                    A
T2                    N0                   M0                    A
Std.II A           T3                    N0                    M0                   B
Std.II B           T4a                  N0                    M0                   B
Std.II C           T4b                   N0                   M0                    B
Std.IIIa          T1-T2              N1/N1c            M0                    C
T1                    N2                    M0                    C

Std.IIIb            T3-T4a            N1/N1c            M0                  C
T2-T3              N2a                   M0                 C
T1-T2              N2b                   M0                  C

Std.IIIc           T4a                  N2a                    M0                   C
T3-T4a            N2b                    M0                  C
T4b                N1-N2                M0                   C
Std.IVA         orice T          orice N                 M1a

Std.IVB         orice T           orice N               M1b

 

TRATAMENT
Indicatie terapeutica
Tratamentul chirurgical este baza tratamentului pentru cancerul colorectal.Cancerul colonicTis, T1, No, Mo
       T2, No, MoPentru aceste categorii TNM nu se recomnda tratament adjuvantT3, No, MOPentru aceasta categorie se ia in considerare 3 optiuni:
– capecitabina sau 5 FUR/Leucovorin
– trial clinic
– observatieT3, No, Mo cu risc crescut de recidiva sistemicaRisc crescut de recidiva includ grading histologic 3-4, invazie limfatica/vasculara, obstructie intestinala, < de 12 ganglioni limfatici examinati, invazie perineurala , margini pozitive, apropiate sau nedeterminate, perforatie localizata)T4, No, MO
Pentru aceste categorii TNM exista 3 optiuni:
– 5 FUR/Leucovorin/Oxaliplatin sau capecitabina sau 5 FUR/Leucovorin,
– trial clinic
– observatieT1-4, N1-2, Mo
Pentru aceata categorie se recomanda:
– 5 FUR/Leucovorin/Oxaliplatin sau
– 5 FUR/Leucovorin sau
– capecitabinaOrice T, orice N, M1 Adenocarcinom colonic cu metastaza sincrona suspecta sau dovedita
A).Metastaze pulmonare izolate sau metastaze hepatice izolate rezecabile.
a).Se recomanda colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor. Dupa interventie se recomanda fie chimioterapie fie observatie, fie cura scurta de chimioterapie daca pacientul a primit chimioterapie neoadjuvanta anterior.
b) chimioterapie neoadjuvanta timp de 2-3 luni urmata de colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor.
c) Colectomie urmata de chimioterapie 2-3 luni si ulterior rezectia stadiala a metastazelor.
Metastaze pulmonare izolate si/ sau metastaze hepatice izolate nerezecabile
a) Chimioterapie sistemica plus/minus bevacizumab sau cetuximab sau panitumab(la cei cu KRAS WT).
b) se considera rezectie colonica numai in caz de singerare iminenta sau ocluzie intestinala iminenta.
Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor. Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza fie ca este rezecabil fie ca nu este rezecabil.
B). Metastaze abdominale/peritoneale sincrone cu cancerul colonic
– daca cancerul colonic nu este obstructiv se recomanda chimioterapie adjuvanta adecvata pentru stadiile avansate de boala.
– daca cancerul colonic este asociat cu ocluzie intestinala se recomanda:
– rezectie colonica
– colostoma de deviere
– bypass sau stent intestinal
Ulterior se recomanda chimioterapie adecvata pentru cancerul colonic metastatic.Cancer colonic recidivat
a) Cresterea CEA seriata. In acest caz se recomanda :
-examen clinic
-CT torace/abdomino/pelvis
-se considera PET –CT
Daca datele obtinute sunt negative se repeta examen clinic si CT torace/abdomino/pelvis la 3 luni .
Daca se descopera recidiva se recomanda rezectia chirurgicala daca este posibil si tratament sistemic adjuvant. Daca nu este rezecabila se recomanda tratament sistemic. Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza rezectia metastazelor. Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza ulterior.
b). Metastaza metacrona depistata prin CT, MRI si/sau biopsie.
Se recomanda rezectia chirurgicala daca este posibil si tratament sistemic adjuvant. Daca nu este rezecabila se recomanda tratament sistemic. Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza rezectia metastazelor. Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza ulterior.
 Indicatie terapeutica
A.Tratamentul polipilor maligni
Polipectomia endoscopică completă ar trebui să fie efectuată ori de câte ori structura morfologică a polipului permite.
Prezenta carcinomului invaziv într-o polip necesita o revizuire temeinică  de catre anatomopatologului a caracteristicilor histologice care sunt asociate cu un prognostic prost. Luarea deciziei de a efectua rezectia chirurgicala pentru un polip neoplazic care contine carcinom invaziv implică incertitudinile legate de echilibrul intre rezultatul advers al bolii si riscul operator.
Datele histologice nefavorabile includ invazia limfatica sau venoasa, grad 3 de diferentiere, nivelul 4 de invazie (invadează submucoasa peretelui intestinului sub polip) sau margini de excizie afectate de boala. Desi nivelul 4 de invazie si marginile de excizie implicate sunt doi dintre cei mai importanti factori prognostici, absenta lor nu exclude în mod necesar un rezultat advers. Mai multe sisteme de stadializare pentru stratificarea agresivitatii polipilor malignizati au fost propuse, precum implicarea submucoasei
(sm1, sm2, sm3: implică 1/3 superficiala, medie si profunda a submucoazei), invazia tulpinei polipului, grosimea absoluta a invaziei tumorale dincolo de muscularis mucosae.
Cand caracteristicile histologicile nefavorabile sunt prezente intr-un polip de la un pacient cu un risc operator mediu se recomanda rezectia.  Polipul pedunculat cu carcinom invaziv limitat la capul polipului, fara alti factori nefavorabili are un risc minim pentru un rezultat advers. Consensul este că polipectomia endoscopica este un tratament adecvat
cu o urmarire adecvata. Invazia  tulpinii polipului  dar cu margini de excizie libere de boala si caracteristici histologice favorabile pot fi tratate prin polipectomie endoscopica cu un risc similar ca la nivelul 2 de invazie (invadează muscularis mucosae dar se limitează la nivelul capului si gâtului tulpinii). Carcinoamele polipoide penduculate pot fi tratate folosind aceleasi criterii ca si la alti polipi pedunculati cu carcinom invaziv. Carcinomul invaziv într-un polip sesil ar trebui să fie, de obicei, interpretat ca având nivelul 4 de invazie. În consecintă, rezectia chirurgicala este standardul si se recomandă la pacientii cu risc operator mediu.
B. Stadiul I (T1, T2), stadiul II (T3 risc scazut, N0)
Se recomanda excizie chirurgicala a tumorii primare asociata cu disectia ganglionilor limfatici regionali.
Nu se recomanda tratament adjuvant, chimioterapie sau radioterapie.
C. Cancer colonic stadiul II (T3 risc crescut, T4N0M0) si stadiul III
Se recomanda rezectie chirurgicala extinsa asociata cu disectia ganglionilor limfatici. Postoperator se recomanda chimioterapie adjuvanta pentru stadiul III(N1), T3 cu risc crescut si T4 complicat cu obstructie sau perforatie.
Risc crescut de recidiva (caracteristici  de prognostic prost): histologie slab diferentiata(G3) (excluzand pe cei care sunt MSI-H), invazie limfatică/vasculara, obstructie intestinala, perforatie localizată; invazie perineurala, margini pozitive, apropiate sau nedeterminate, numărul de ganglioni limfatici analizati după o interventie chirurgicală <12 .
Principiile evaluării riscului pentru stadiul II de cancer colonic
– trebuie avuta o discutie cu pacientul cu privire la riscurile potentiale ale tratamentului, comparativ cu beneficiile potentiale, incluzand prognosticul. Acest lucru ar trebui sa includa o discutie a dovezilor ce sustin  tratamentul, presupunerile beneficiului din dovezi indirecte, morbiditatea asociată cu tratamentul, caracteristicile histologice de mare risc si preferintele pacientului.
– Cand se determina dacă terapia adjuvantă trebuie administrata, trebuie luate în considerare următoarele:
– Numărul de ganglioni limfatici analizati după o interventie chirurgicală <12.
-caracteristici  de prognostic prost: histologie slab diferentiata(G3) (excluzand pe cei care sunt MSI-H), invazie limfatică/vasculara, obstructie intestinala, perforatie localizată; invazie perineurala, margini pozitive, apropiate sau nedeterminate.
– Evaluarea altor comorbidităti si speranta de viată anticipata.
– Beneficiul chimioterapiei adjuvantă nu îmbunătăteste supravietuirea cu mai mult de 5%.
-testarea pentru Instabilitatea microsatelita (MSI) sau repararea neadecvata a ADN(MMR) pentru sindromul Lynch
– screening pentru tumori asociate sindromului Lynch( IHC pentru MMR sau PCR pentru MSI)  trebuie efectuate la toti pacientii cu cancer colorectal diagnosticati la vârsta  ≤ 70 ani  si de asemenea, la cei > 70 ani care îndeplinesc recomandarile Bethesda.
– testarea MMR sau MSI ar trebui sa fie efectuată la toti pacientii cu boală stadiul II,  deoarece pacientii cu stadiul II MSI-H pot avea un prognostic bun si nu beneficiază de tratament adjuvant cu  5-FU.
Radioterapia neoadjuvanta sau adjuvanta concomitent cu 5 FUR  se recomanda pentru tumorile colonice T4 care penetreaza  la structurile fixate sau pentru pacientii cu boala recidivata.
Terapia neoadjuvanta pentru cancer de colon rezecabil
Din 2016 exista si optiunea de tratament neoadjuvant pentru pacientii cu tumora de colon rezecabila T4b clinic(NCCN 2016). Terapia sistemica include orice optiune de prima linie pentru pacientii cu boala avansata sau metastatica. Tumorile T4 au fost repartizate aleatoriu la 3 cicluri de tratament citostatic preoperator (5-FU / LV / oxaliplatin), chirurgie si 9 cicluri suplimentare de aceeasi terapie sau la tratament chirurgical chirurgical urmat de 12 cicluri de chimioterapie postoperator. Terapia preoperatorie a dus la un downstaging semnificativ comparativ cu terapia postoperatorie, cu toxicitate acceptabilă.
Cancerul Rectal cT1, N0:se recomanda excizie transanala
Cancerul Rectal cT1, T2 N0:se recomanda rezectie transabdominala
Cancerul Rectal cT3 N0, T1-4 N1-2 :   – CHT apoi CHTplus Radioterapie
                                                                – ulterior rezectie transabdominala
Se recomanda terapie combinata. Daca se considera leziunea inoperabila se începe tratamentul cu chimioradioterapie. Chmioterapia preoperatorie utilizeaza de obicei FOLFOX sau CapeOX. Pe perioada radioterapiei se asociaza Capecitabina/RT sau 5FUR/RT sau 5 FUR/leucovorin/RT. La 8 saptamani de la terminarea radioterapiei se efectueaza rezectia chirurgicala. La 4 saptamani de la interventia chirurgicala se reinîncepe chimioterapie tip FOLFOX sau CAPEOX. Durata chimioterapiei perioperatorii este de 6 luni(preoperator si postoperator).
D. Cancerul colorectal stadiul IV
Strategia optima de tratament pentru pacientii cu cancer colorectal metastatic (CmCR) ar trebui să fie discutata într-o echipă multidisciplinară de experti.
În scopul de a identifica strategia optima de tratament pentru pacientii cu CmCR, stadializarea trebuie să includă cel putin examenul clinic, hemoleucograma,  testele functionale fepatice si renale, CEA si  CT al abdomenului si toracelui(sau alternativ, RMN). Evaluarea stării generale, functia organelor si bolile concomitente nonmaligne determină strategia terapeutica pentru pacientii cu CmCR. Starea generală si statusul de performanta al pacientului sunt factori de prognostic si predictie puternici.
Factorii prognostici de laborator cunoscuti sunt numărul de leucocite, nivelul fosfatazei alcaline, lactat dehidrogenaza, bilirubina serica si albumina.
O scanare FDG-PET poate da informatii suplimentare in cazul leziunilor echivoce înaintea rezectiei bolii metastatice sau poate identifica noi leziuni în cazul rezectiei planificate a bolii metastatice.
Aproximativ 25% de pacienti se prezintă cu metastaze la momentul diagnosticului initial si aproape 50% dintre pacientii cu CCR vor dezvolta metastaze, contribuind
la ratele ridicate de mortalitate raportate pentru CRC.
Aproximativ 50%-60% dintre pacientii diagnosticati cu cancer colorectal vor dezvolta dezvolta metastaze si 80% – 90% dintre acesti pacienti au  boală hepatică metastatica inoperabila. Boala metastatica cel mai frecvent se dezvolta metacron după tratamentul pentru cancerul colorectal locoregional, ficatul fiind cele mai frecvent sediu de afectare metastatica.
Cu toate acestea, 20% la 34% dintre pacientii cu cancer colorectal se prezinta cu  metastaze hepatice sincrone. Unele dovezi indică faptul că boala metastatica hepatica sincrona este asociata cu o stare de boală mai difuza si un prognostic mai prost  decât boala metastatica hepatica care se dezvoltă metacron. S-a estimat ca mai mult de jumatate din pacientii care mor de cancer colorectal au metastaze hepatice la autopsie, metastazele hepatice fiind cauza de deces la majoritatea pacientilor.
Rapoartele de autopsie de la pacienti care au murit de cancer colorectal au aratat ca ficatul a fost singurul sediu de boala metastatic la o treime din pacienti.
Rata de supravietuire la 5 ani a fost scăzută la pacientii cu metastaze hepatice inoperabile. Anumiti factori clinicopatologici, cum ar fi prezenta metastazelor extrahepatice, prezenta a > 3 tumori si un interval fără semne de boală mai mic de 12 luni au fost asociate cu un prognostic prost la pacientii cu cancer colorectal.
Cancerul colorectal potential rezecabil
Majoritatea pacientilor au boala metastatica care initial nu este potrivita pentru rezectie potential curativa. Este totusi important de a selecta pacientii la care metastazele sunt potrivite pentru rezectie de cei cu boala metastatica initial inoperabila, la care
metastazele pot deveni adecvate  pentru rezectie după ce a fost obtinut un raspuns major prin chimioterapie. Scopul tratamentului în ultimul grup de pacienti, prin urmare, ar putea fi conversia bolii initial inoperabile la boala rezecabilă.
Cancerul colorectal inoperabil.
Tratamentul pacientilor ar trebui să fie văzut ca un continuum de ingrijire in care determinarea obiectivelor tratamentului este importantă: prelungirea supravietuirii, vindecarea, ameliorarea simptomelor legate de tumora, stoparea progresiei tumorale si / sau mentinerea calitătii vietii.
Cu toate acestea, există dovezi crescande ca alte tehnici ablative pot fi metode utile de control al bolii oligometastatice, chiar si după câteva săptămâni de tratament sistemic initial si in cazul terapiei cu intentie non curativa. Prin urmare este recomandata re-evaluarea  pacientilor în timpul tratamentului într-o echipă multidisciplinară, incluzand radiologi interventionisti si oncologi radiologi (ablatie prin radiofrecventa, radioterapie stereotactica corpeareala (SBRT) si metode ablative infuzionale).

Rezultatul pacientilor cu CCR metastatic s-a îmbunătătit în mod clar în ultimii ani, cu o mediana de supravietuire care acum ajunge (aproape) la 30 luni în studiile clinice.
Modalitati terapeutice
Tratamentul chirurgical Rezectia radicala cu intentie curativa este adecvata pentru 80%-90% din pacientii cu cancer colorectal. Tratamentul chirurgical trebuie sa includa evaluarea metastazelor hepatice. Metastazele hepatice pot apare la 13-21% din pacientii negativi la ultrasonografia intraoperatorie. Marginile libere de tumora de obicei sunt obtinute prin rezectia a cel putin 5 cm de intestin normal distal si proximal de tumora. Se asociaza disectia ganglionilor limfatici regionali fiind necesara evidentierea a cel putin 12 ganglioni. Organele adiacente invadate trebuie rezecate împreuna cu colonul si tumora primara.
Se recomanda ligatura vasculara anterior mobilizarii tumorii pentru a preveni dezvoltarea ulterioara de metastaze la distanta datorita însamantarii. În cazul prezentei de metastaze ovariene, acestea trebuie înlaturate prin ooforectomie.
La femeile în post menopauza se recomanda ooforectomie profilactica datorita riscului ulterior de metastazare de 1-7%. La pacientii la ca care s-a practicat rezectia curativa rata de supravietuire generala variaza între 55-75%.
Colectomia  laparoscopica poate fi efectuată în conditii de sigurantă pentru cancerul de colon, în special cancerul rectosigmoidian. Pentru cancerul colonic ascendent si cec beneficiul este mai putin evident deoarece suturile trebuie efectuate manual. Rezultatele oncologice pe termen lung al colectomiei laparoscopice sunt similare cu cele ale abordarii cvonventionale.
Avantajele laparoscopiei fata de abordarea conventională sunt durerea redusă, durata redusa de spitalizare si durata  redusa a ileusului. Este recunoscut faptul că o ca o abordare laparoscopica ar trebui efectuată numai dacă următoarele criterii sunt
întâlnite:
-chirurgi cu experientă mare,
– lipsa de aderente abdominale serioase datorită chirurgiei abdominale majore anterioare,
– nu exista boala local avansat si / sau obstructie sau perforatie  intestinala acuta.
Cancerele colorectale obstructive pot fi tratate în una sau două etape. Procedura în două etape poate include colostoma, urmată de rezectie colonică sau procedura Hartmann, urmată de sutura colostomei si anastomoza. O alternativă este procedura intr-o etapa fie cu colectomie subtotală si anastomoza ileorectala sau în anumite cazuri, rezectia segmentară după lavaj intraoperator. Stentarea endoscopica poate fi utilizata pentru a ameliora obstructia produsa de cancerul rectosigmoidian si permit rezectia ulterioara intr-o etapa. Cancerele obstructive de partea dreapta(cec, ascendent) pot fi tratate prin rezectie colonica si anastomoza imediata.
Rezectia bolii metastatice
Rezectia chirurgicala a metastazelor hepatice colorectale R0-rezecabile este
un tratament potential curativ, cu rate raportate de supravietuire la 5 ani de 20% -45%. Criteriile pentru rezecabilitate R0 a metastazelor hepatice nu sunt standardizate și variază, în functie de experienta echipei multidisciplinara de experti. Rezecabilitatea nu este limitata de numărul, mărimea sau implicarea bilobara. Decizia asupra rezecabilitatii tehnice se bazează pe mai multi factori, printre care aspectele mai degrabă „tehnice”, cum ar fi posibilitatea de a efectua rezectie R0 cu suficient ficat restant( > 30%), incluzand manevre chirurgicale variate si prezenta bolii extrahepatice rezecabile si a comorbiditatiilor pacientului.
Până la 75% din acesti pacienti vor suferi o recidiva dupa rezectia acestor metastaze hepatice si majoritatea apar în ficat. Nu există nici un rol pentru rezectia paliativă partială a metastazelor.
Alte tehnici ablative, cum ar fi ablatie prin radiofrecventa sau radioterapia stereotactica corporeala (SBRT), se pot adăuga la interventia chirurgicală pentru a obtine rezectia R0 sau pot fi o alternativă pentru rezectie, în caz de localizare anatomica neadecvata pentru rezectie, în scopul de a păstra suficient ficat restant.
Rezectia metastazelor pulmonare rezecabile oferă, de asemenea rate de supravietuire la 5 ani de 25-35% la pacientii atent selectionati. Desi rezectia metastazelor pulmonare este mai putin bine studiata, rezectia R0 a metastazelor pulmonare poate fi, de asemenea, recomandata în analogie cu rezectia metastazelor hepatice.
Există două strategii potentiale de tratament (neo)adjuvant la pacientii cu metastaze hepatice rezecabile: chimioterapia adjuvanta postoperator cu FOLFOX timp de 6 luni sau chimioterapie perioperatorie (3 luni înainte si 3 luni după rezectia metastazelor). La pacientii cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapie perioperatorie  cu un regim FOLFOX îmbunătăteste PFS cu 7% -8% după 3 ani, cu toate că supravietuirea nu este in mod semnificativ modificata.
Nu există nici o dovadă că adăugarea unui produs biologic tintit la un dublet citotoxic îmbunătăteste rezultatul în metastazele rezecabile, comparativ cu un dublet citotoxic în asociat cu rezectia metastazelor. Date recente sugerează că  adăugarea cetuximab la FOLFOX poate fi dăunătoare pentru pacientii cu metastaze rezecabile.
Metastazele hepatice initial inoperabile  pot deveni rezecabile după reducerea prin chimioterapie a tumorilor (conversia la boala resecabila) si în caz afirmativ, rezectia (± tehnici ablative) ar trebui să fie luata în considerare.
Chirurgia poate fi efectuată în conditii de sigurantă după 3-4 săptămâni de la ultimul
ciclu de chimioterapie ± cetuximab, sau 6 săptămâni după chimioterapie plus bevacizumab.
Rezectia metastazelor trebuie efectuată cât mai repede posibil , deoarece administrarea prelungită de chimioterapie poate duce la cresterea toxicitatii hepatice si a morbiditataii postoperatorii.
Morbiditatea postoperatorie este mult mai legata de durata administrarii chimioterapiei decât de tipul de chimioterapie desi oxaliplatinul si irinotecanul pot provoca modificări histologice diferite în parenchimul hepatic: oxaliplatina este legata de leziunile hepatice sinusoidale si irinotecanul de steatohepatita.
La pacientii cu cancer colonic si boala metastatica hepatica rezecabila ambele sedii trebuiesc tratate cu intentie curativa. Acestea pot fi rezecate intr-o singura operatie sau ca o modalitate stadiala depinzind de complexitatea hepatectomiei sau a colectomiei, bolile comorbide, expunerea chirurgicala si indemnarea chirurgului.
Rezectia hepatica este tratamentul de ales in cancerul colonic cu metastaze hepatice rezecabile. Re-rezectia trebuie utilizata la pacienti selectati. Embolizarea intraarteriala si radioterapia externa conformala trebuie utilizata in cazuri selectate.
– rezectia hepatică este tratamentul de alegere pentru metastazele hepatice rezecabile.
– rezectia completă trebuie să fie fezabilă pe motive anatomice si gradul de extensie al boli; este necesara mentinerea normala a functiei hepatice.
– tumora primară trebuie să fi fost rezecata in scop curativ (R0). Nu trebuie să existe sedii extrahepatice inoperabile ale bolii.
O rezectie debulking (mai putin decat o rezecție R0) nu este recomandata.
– Pacientii cu boala metastatica resecabila si tumora primară neextirpata ar trebui să aibă ambele sedii rezecate in scop curativ. Acestea pot fi rezecate într-o singură operatie sau ca o abordare stadiala în etape, în functie de complexitatea hepatectomiei sau colectomiei, comorbidităti, expunerea chirurgicala si expertiza chirurgului.
-Când boala metastatica hepatică nu este optim rezecabilă tinand cont de volumul de ficat restant insuficient, pot fi considerate abordari utilizând embolizarea preoperatorie a venei porte sau rezectia hepatica stadiala.
Tehnicile ablative pot fi considerate ca atare sau în combinatie cu rezectia. Toate sediile originale ale bolii trebuie să fie supuse la ablatie sau rezectie.
– Unele institutii folosesc terapia embolica arteriala directa (categoria 3) la pacienti selectati rezistenti la chimioterapie/boala refractara, fără boală sistemică evidentă, cu
metastaze predominant hepatice.
Radioterapia conformala externa(categoria 3) poate fi considerata în cazuri extrem de selectate sau in situatia unui studiu clinic si nu trebuie utilizata fără discriminare la pacientii care sunt potential rezecabili chirurgical.
– Re-rezectia poate fi luată în considerare la anumiti pacienti.
La pacientii cu metastaze pulmonare se recomanda rezectia metastazelor pulmonare cu conditia ca tumora primara sa fi fost rezecata cu intentie curativa. Pacientii cu boala metastica pulmonara sincrona pot fi operati sincron sau utilizind o modalitate stadiala.
Reevaluarea pentru rezectie trebuie efectuata la 2 luni dupa chimioteraia preoperatorie si la fiecare 2 luni dupa aceea.
– rezectia tebuie sa fie completă în functie de locatia anatomica si gradul de extensie al bolii cu mentinerea unei functii adecvate.
– tumora primară trebuie să fi fost rezecata curativ (R0).
– metastazele extrapulmonare rezecabile nu exclud rezecţia.
– re-rezectia poate fi luată în considerare la anumiti pacienti.
– Tehnicile ablative pote fi luate în considerare in caz de tumori inoperabile si
adecvate  pentru ablatie completa
– Pacientii cu metastaze sincrone rezecabile pot fi rezecati sincron sau folosind o abordare în etape.
– radioterapia conformala  externa poate fi luata în considerare în cazuri foarte selectate sau in situatia unui studiu clinic si nu ar trebui să fie utilizata fără discriminare la pacientii care sunt potential chirurgical rezecabili (categoria 3).
Evaluare pentru Conversia la boala rezecabilă
Re-evaluarea pentru rezectie ar trebui să fie luata în considerare la
pacientii inoperabili după 2 luni de chimioterapie preoperatorie si la fiecare 2 luni după aceea.
-Boala cu o probabilitate mai mare de a fi convertita la rezecabilitate au cei cu boala initial convertibila distribuita în  sedii limitate.
– Atunci când se analizează dacă boala a fost convertita la rezecabilitate toate sediile originale trebuie să fie adecvate pentru rezectie.
-schemele de chimioterapie preoperatorii cu rate ridicate de raspuns trebuie luate în considerare pentru pacientii cu boala potential convertibila.
Terapii hepatice diectionate arterial
Standardul de tratament pentru pacientii cu boala metastatica rezecabilă este
rezectia chirurgicala. În cazul în care rezectia nu este posibila, ablatia ghidata imagistic  sau radioterapia corporeala stereotactica(SBRT; de asemenea, numita stereotactic
ablative radiotherapy[SABR]) sunt optiuni rezonabile. Multi pacienti nu sunt
candidati chirurgicali sau au o boală care nu poate fi ablatiata cu margini clare sau tratata în conditii de sigurantă prin SBRT. La pacienti selectati cu afectare hepatica dominanta sau numai hepatica, care nu poate fi rezecata sau ablatiata, pot fi oferite terapii hepatice directionate  arterial. Rolul terapiilor hepatice directionate non-extirpative în tratamentul metastazelor hepatice colorectale este controversat.
Infuzia arteriala hepatica
Plasarea unui cateter in artera hepatica sau a unei pompe implantabile în timpul interventiei  chirurgicale pentru rezectia hepatică, cu infuzie ulterioară a unui chimioterapic directionat către metastazele hepatice (adica infuzie arterială hepatică [HAI]) este o optiune (categoria 2B). Un studiu randomizat a aratat ca la pacientii care au suferit rezectie hepatică, administrarea de floxuridină cu dexametazona prin HAI  si 5-FU intravenos, cu sau fără LV s-a dovedit a fi superioara unui regim asemănător de chimioterapie pe cale sistemică în ceea ce priveste supravietuirea fara semne de boala hepatica la 2 ani.
O serie de alte studii clinice au aratat ameliorari semnificative ale răspunsului sau a PFS  atunci când terapia HAI a fost comparata cu chimioterapia sistemică, cu toate că cele mai multe nu au demonstrat un beneficiu de supravietuire prin terapia HAI.
Limitări cu privire la utilizarea terapiei HAI includ potentialul de toxicitate biliară si
necesitatea de expertiza tehnică specifică. Terapia HAI ar trebui luată în considerare selectiv si numai în institutiile cu o vastă experientă în aspectele oncologice chirurgicale si medicale ale procedurii.
Terapia embolica directionata arterial
Chemoembolizarea transarteriala (TACE- Transarterial chemoembolization) implică cateterizarea arterei hepatice pentru a provoca ocluzie vasului cu eliberarea de chimioterapie la nivel local. Cateva studii recente care au utilizat HAI pentru a livra perle încărcate cu irinotecan (DEBIRI) au raportat un beneficiu pe OS si ameliorari in rata de raspuns.
Au fost de asemenea studiate administrarea de perle cu doxorubicina. Nu exista consens  pentru utilizarea TACE in metastazele hepatice de la un cancer colorectal decât ca parte a unui studiu clinic. Prin urmare, acest tratament este listat ca o recomandare de categoria 3 pentru metastazele hepatice inoperabile de la un cancer colorectal.
Radiatii directionate hepatic
Radioterapia dirijata hepatic include radioembolizarea arteriala cu microsfere
si EBRT conformala (stereotactică)
EBRT la sediul metastatic poate fi considerată, în cazuri extrem de selectate
în care pacientul are un număr limitat de metastaze hepatice sau pulmonare sau pacientul este simptomatic (categoria 3 de recomandare) sau în situatia unui studiu clinic. Acesta ar trebui să fie livrata într-o maniera conformala si nu trebuie utilizata în locul rezectiei chirurgicale. Tehnicile posibile includ radioterapia conformala tridimensionala(CRT), SBRT si IMRT, care utilizează imagistica computerizata  pentru a concentra radiatii la sediul tumorii si a scădea toxicitatea la tesutul normal.
Radioembolizarea
Un studiu prospectiv, randomizat, de faza III, a aratat ca radioembolizarea combinata cu chimioterapia poate prelungi timpul pana la progresia bolii la pacientii cu cancer colorectal metastatic limitat la ficat.
Mai multe studii care au folosit in tratamentul metastazelor hepatice radioembolizare cu ytriu-90, la pacientii cu cancer colorectal metastatic refractar, au aratat ca tehnica pare sa fie sigura si cu oarece beneficiu clinic.
Desi toxicitatea prin radioembolizare este relativ scăzuta, date in sprijinirea eficacitatii sale sunt limitate, cu foarte putine date care care sa arate un impactul asupra supravietuirii pacientilor.
Utilitatea radioembolizari pentru metastazele hepatice prin cancer colorectal lipseste si  rămâne o recomandare de categoria 3.
Ablatia tumorala
Desi rezectia este abordarea standard pentru tratamentul local al bolii metastatice rezecabile, pacientii cu oligometastaze hepatice pot fi considerati pentru terpia ablativa tumorala.  Tehnicile ablative includ ablatia prin radiofrecventă (RFA),  ablatia prin  microunde, crioablatia, injectare de etanol percutanata si electro-coagularea. Sunt in crestere dovezile privind utilitatea RFA ca optiune terapeutica rezonabila pentru candidatii non-chirurgicali si cei cu boala recurenta după hepatectomie, cu metastaze hepatice mici, care pot fi tratati cu margini clare. Datele referitoare la alte tehnici ablative, altele decât RFA sunt extrem de limitate.
Rezectia sau ablatia (fie singure, fie în combinatie cu rezectia) ar trebui sa fie rezervate pentru pacientii cu boala care este complet adecvata la terapia locala cu margini adecvate. Nu este recomandată utilizarea chirurgiei, ablatiei, sau combinatia lor, cu scopul unei rezectii/ablatii incomplete a tuturor sediilor cunoscute de boală..
Carcinomatoza peritoneală
Aproximativ 17% dintre pacientii cu cancer colorectal metastatic au carcinomatoza peritoneala si  la 2% peritoneul este singurul sediu de metastaze. Pacientii cu metastaze peritoneale au în general un PFS mai scurt si o SG  mai scurta  decât cei fără implicarea peritoneală.
Scopul tratamentului pentru metastazele abdominale/peritoneale este paliativ,
mai degrabă decât curativ si în primul rînd consta în terapie sistemică cu interventie chirurgicala paliativă sau stentare, dacă este necesar, pentru obstructie sau obstructie iminentă. Dacă o rezectie R0 poate fi realizată totusi, rezectia chirurgicala a bolii peritoneale izolate pot fi luata în considerare in centrele cu experientă.
Utilizarea bevacizumab la pacientii cu stenturi colonice sau rectale este asociata cu un risc crescut de perforare a intestinului.
Chirurgia citoreductiva cu chimioterapie hipertermica intraperitoneala(HIPEC)
Mai multe serii chirurgicale si analize retrospective au abordat rolul chirurgiei citoreductive (de exemplu, chirurgia de stripping peritoneal) în combinatie cu chimioterapia intraperitoneală hiperthermica perioperatorie(HIPEC) pentru tratamentul carcinomatozei peritoneale.  În singurul studiu clinic contralat randomizat al acestei abordări, Verwaal et all. a  randomizat 105 pacientii fie cu terapia standard (5-FU / LV, cu sau fără interventii chirurgicale paliative) fie prin chirurgie citoreductiva agresiva si HIPEC cu mitomicina C; postoperator s-a administrat 5-FU / LV.  OS a fost de 12,6 luni în bratul standard si 22,3 luni în bratul cu HIPEC. Cu toate acestea, morbiditataea legată de tratament a fost ridicată si mortalitatea a fost de 8% în grupul HIPEC, legata în special de scurgerile intestinule.
În plus, supravietuirea pe termen lung nu pare a fi îmbunătătită prin acest tratament.
Se consideră în prezent ca tratamentul carcinomatozei diseminate  cu chirurgie citoreductiva si HIPEC a fi experimental si nu se recomanda această terapie în afara unei studiu clinic. Este necesar studii clinice randomizate care se va adresa riscurilor si beneficiilor asociate cu fiecare dintre aceste modalităti.
Radioterapia
Se utilizeaza   tehnici de iradiere moderne cu accelerator liniar cu megavoltaj (> 6 MV) cu 3 sau 4 campuri tratate zilnic. Iradierea se face zilnic 5 zile/ saptamana cu o fractionare zilnica de 1,8 Gy/zi pana la o doza totala de 45-50 Gy. Campurile de radoterapie trebuie sa includa patul tumoral, care trebuie definit prin imagistica preoperatorie si/sau clipsuri chirurgicale. In caz de margini pozitive sau apropiate se considera o suplimentare a dozei(boost). Doza pentru intestinul subtire trebuie sa fie limitata la 45 Gy. Chimioterapia pe baza de 5 FU trebuie sa fie eliberata concomitent cu radioterapia.
Dacă nu va fi utilizata radioterapie, radioterapia externă conformala ar trebui să fie utilizata de rutină si radioterapia cu modularea intensitatii (IMRT) ar trebui să fie rezervata numai pentru situatii clinice unice, cum ar fi re-iradierea pacientilor tratati anterior cu boli recurente sau situatii anatomice unice.
– radioterapia intraoperatorie (IORT), în cazul în care este disponibila, trebuie luată în considerare pentru pacientii cu T4 sau cancer recurent, ca o suplimentare de doza.
Radioterapie preoperatorie cu chimioterapie concomitentă cu 5-FU este considerata pentru acesti pacienti pentru a ajuta rezecabilitatea. În cazul în care IORT nu este
disponibila, o suplimentare a dozei de 10-20 Gy de radioterapie externa si / sau brahiterapie, poate fi considerata la un volum limitat.
– Unele institutii folosesc embolizarea arteriala directa folosind microsfere cu ytriu-90 la anumiti pacientii cu boala refractara /rezitenti la chimioterapie, fără boală sistemică evidenta si cu metastaze predominant hepatice(categoria 3).
La pacientii cu un număr limitat de metatstaze hepatice sau pulmonare, radioterapia poate fi considerată, în cazuri foarte selectate sau în situatia unui studiu clinic. Radioterapia nu trebuie utilizata în locul rezectiei chirurgicale.  Radioterapia ar trebui să fie eliberata într-o maniera conformala. Tehnicile pot include radioterapie conformala 3-D, IMRT, sau radioterapia corporeala stereotactica (SBRT) (categoria 3).
Radioterapie adjuvanta
Se recomanda în:   
– cancerul rectal pT3-4 N0, M0(CHT plus Radioterapie)
– cancerul rectal pT1-4 N1-2, M0(CHT plus Radioterapie)
– cancerul colonic pT4
– cancerul colonic recurentRadioterapie preoperatorie se utilizeaza în tratamentul cancerului rectal local avansat. Se administreaza între 2500 – 4500 cGy, administrate între 5 zile si 4 saptamani pentru a nu întarzia actul operator.
– cancerul rectal pT3-4 N0, M0(CHT plus Radioterapie)
– cancerul rectal pT1-4 N1-2, M0(CHT plus Radioterapie)
Radioterapie primara pentru tumorile nerezecabile
Se recomanda la tumorile cu mobilitate redusa sau absenta. Doza totala este de 4500 – 6000 cGy în doze fractionate de 1,8 Gy/zi în 5-7 saptamani.
Radioterapia preoperatorie si postoperatorie se pot utiliza singure sau în asociere cu chimioterapia.
Chimioterapia sistemica
Chimioterapia adjuvanta
Capecitabina pare sa fie echivalenta cu 5 Fur/Leucovorin la pacientii cu cancer colonic std III. FOLFOX este superior terapiei cu fluoropirimidine in monoterapie la pacientii cu cancer colonic stadiul III. FOLFOX este o terapie rezonabila pentru pacientii cu cancer colonic std. II cu risc  inalt si nu este indicata la pacientii cu risc bun. FLOX este o alternativa la FOLFOX.
5FUR/Leucovorin/Irinotecan(FOLFIRI) in bolus nu trebuie utilizat ca terapie adjuvanta si 5 FUR/Leucovorin/Irinotecan(FOLFIRI) infuzional nu s-a dovedit superior la 5 FUR/Leucovorin. Nu sunt disponibile date despre regimurile care contin capecitabina.
Bevacizumab, cetuximab, panitumab sau irinotecan nu trebuie utilizat in situatie adjuvanta pentru pacientii cu cancer colonic std II sau III cu exceptia situatiilor unui trial clinic.
Chimioterapia adjuvanta la pacientii vârstnici
Utilitatea chimioterapiei adjuvante scade odată cu vârsta pacientului.
Întrebărilor cu privire la siguranta si eficacitatea chimioterapiei la pacientii in varsta a fost dificil să se răspundă, deoarece pacientii mai în vârstă sunt slab reprezentati în studiile clinice. Studiile populationale au descoperit ca tratamentul adjuvant este benefic la pacientii în vârstă. O analiză retrospectivă a găsit un beneficiu pe supravietuire prin utilizarea 5FU / LV la pacientii ≥ 65 de ani cu stadiul III.
În general, beneficiile si fenomenele toxice ale tratamentului adjuvant cu  5-FU / LV
par să fie similare la pacientii vârstnici si pacientii mai tineri. Cu toate acestea, un beneficiu prin adăugarea de oxaliplatin la 5-FU / LV la pacienti cu vârsta ≥ 70 de ani nu a fost dovedit în stadiul II sau stadiul III de cancer de colon.
Momentul administrarii Terapiei adjuvante
O analiza sistematica care a implicat mai mult mult de 15.000 de pacienti a examinat efectul momentului administrarii tratamentului adjuvant dupa rezectie. Aceste analize au arătat că fiecare 4 săptămâni de întârziere în administrarea chimioterapiei determina  o scădere de 14% în OS , indicand faptul că după rezectie, tratamentul adjuvant trebuie administrat imediat ce pacientul este medical capabil sa o suporte. In plus, un studiu retrospectiv pe 6620 de pacienti cu stadiul III de colon a constatat că începerea terapiei adjuvante după 8 săptămâni de la rezectie rezectie a fost asociată cu o supravietuire mai proasta.
Dezavantajul leucovorinulu(V)
Un dezavantaj al LV a existat recent în Statele Unite ale Americii. Nu există date specifice pentru a ghida managementul în aceste conditii si toate strategiile propuse sunt empirice. Panelul NCCN recomandă mai multe optiuni posibile pentru a ajuta la atenuarea problemelor asociate cu acest dezavantaj.
a. Una este utilizarea levoleucovorinului, care este frecvent utilizat în Europa. O doză de 200 mg / m2  de levoleucovorin este echivalent cu 400 mg / m2 de LV standard.
b. O altă optiune este sa se foloseasca doze mai mici de LV pentru toate dozele la toti pacientii, deoarece se consideră că doze mai mici pot fi la fel de eficace ca dozele mai mari. Studiul QUASAR a constatat ca 175 mg de LV a fost asociat cu rate similare de recurenta si de supravietuire la 3 ani ca si prin utilizarea de 25 de mg de LV, când se administrează împreună cu 5-FU in bolus, ca tratament adjuvant pentru pacienti după rezectii R0 pentru cancerul colorectal.
Un alt studiu a aratat ca nu exista nicio diferentă în rata de răspuns sau de supravietuire la pacientii cu cancer colorectal metastatic care au  primit in  bolus 5-FU, fie cu doze mari (500 mg/m2 ) de LV fie cu doze mici de LV(20 mg / m2)
Mai mult decât atât, Clinica Mayo si North Central Cancer Tratamentul Group (NCCTG) au stabilit că nu a fost observata nicio diferenta terapeutica între utilizarea de doze mari (200mg /m2) si doze mai mici(20 mg/m2) de  LV cu 5-FU in bolus  în tratamentul
cancerul colorectal avansat, cu toate că dozele de 5-FU au fost diferite în bratele de tratament.
c. In cazul în care nici una dintre optiunile de mai sus nu sunt disponibile, tratamentul fără LV ar fi rezonabil. Pentru pacientii care tolereaza aceasta fara toxicitate gradul II sau mai mare, o crestere modestă a dozei de 5-FU (in intervalul de 10%) poate fi luată în considerare.
Chimioterapia in boala metastatica
In boala metastatica prima linie de chimioterapie paliativa constă dintr-o fluoropyrimidina (FP) intravenos(i.v.), 5 Fluorouracil (5-FU) sau oral,  capecitabina în diverse combinatii.
Regimurile perfuzabile  5-FU / leucovorin (LV) sunt mai putin toxice decât regimurile in  bolus si sunt preferate. Capecitabina orală  este o alternativă la calea intravenoasă 5-FU / LV.
Chimioterapia cu 5-FU / LV / oxaliplatin (FOLFOX) sau 5-FU / LV /irinotecan (FOLFIRI) oferă rate de raspuns mai mari (RRS), supravietuire fara progresia bolii (SFP)  mai mare si o mai bună supravietuire decât  cu 5FU / LV.
FOLFOX si FOLFIRI au activitate similară si sunt ambele partenere pentru terapiile biologice, dar au o toxicitate diferita: alopecie si diaree mai severa pentru irinotecan si polineuropatie pentru oxaliplatin. Doza de oxaliplatin în combinatie cu regimuri terapeutice tip 5-FU / LV este între 85 și 130 mg /m2  la 2 săptămâni;  nu există nici o dovadă că o doza mai mare este mai activa. De aceea, o doză de 85 mg/m2 este de obicei propusă. Patru studii randomizate au aratat ca polichimioterapia nu a fost superioara terapiei secventiale în ceea ce priveste supravietuirea globală (OS) si prin urmare, terapia secventiala cu 5 fluorouracil/LV ramane o optiune valida la pacientii fragili, in varsta.
Cu toate acestea, polichimioterapia rămâne optiunea preferată, deoarece permite un control mai bun al cresterii tumorale plus posibilitatea de a de-escalada la monoterapia cu  FP. Se estimează că în prezent 15% dintre pacienti sunt tratati initial numai cu 5 fluorouracil/Lv.
Expunerea la toate cele trei citotoxice (Fluoruracil, oxaliplatina si irinotecan) în diverse secvente poate conduce la cea mai lunga supravietuire.
Combinatia de capecitabina plus oxaliplatin (CAPOX; capecitabina 2000 mg / m2 / zi; zilele 1-14 la 3 săptămâni si oxaliplatină 130 mg / m2 ziua 1 la 3  săptămâni) este o alternativă la combinatia  5-FU / LV si oxaliplatina . Cea mai mare parte a datelor privind siguranta si eficacitatea pentru acest regim au fost dezvoltate în Europa, unde o doză capecitabină initială de 1000 mg / m2 două ori pe zi 14 zile, care se repetă la fiecare 21 de zile, este standard. Dovezile sugerează că pacientii nord americani pot prezenta o toxicitate mai ridicată cu capecitabina (precum si cu alte fluoropirimidine) decât pacientii europeni, si ar putea necesita o mai mică doza de capecitabină(800 mg/m2). Eficacitatea relativă a CapOx cu doze initiale mai mici de capecitabina nu a fost abordată în studii randomizate de mari dimensiuni.
Regimul initial capecitabina / irinotecan pare a fi mai toxic decât 5-FU / LV / irinotecan.
Acest regim terapeutic este, prin urmare, mai putin bine stabilit si mai putin utilizat. Un regim cu doza redusă pare să fie mai putin toxic, mentinând în acelasi timp activitatea (capecitabina 1600 mg / m2 / zi timp de 2 săptămâni si irinotecan 200 mg / m2 ziua 1 la 3 săptămâni).
A doua linie de chimioterapie ar trebui sa fie oferita pacientilor cu stare generală bună si functie corespunzătoare a organelor. La pacientii refractari la un regim pe baza de irinotecan, a doua linie de tratament trebuie să fie o combinatie care contine oxaliplatină (FOLFOX și CAPOX). În cazul pacientilor refractari la FOLFOX sau CAPOX, un regim pe bază de irinotecan este propus ca a doua linie de tratament: optiunile sunt monoterapie cu irinotecan (350 mg / m2 la 3 săptămâni) si FOLFIRI. Există dovezi că FOLFIRI are un index terapeutic mai bun în linia a doua, comparativ cu irinotecan în monoterapie; de asemenea, există avantaje clare de sigurantă al FOLFIRI comparativ cu irinotecan la 3 săptămâni.
Terapia biologica tintita
Anticorpii monoclonali (bevacizumab) sau proteine (aflibercept) impotriva factorului de crestere vasculoendotelial(VEGF) si împotriva receptorul factorului de crestere epidermic (EGFR) in asociere cu chimioterapia trebuie luati în considerare la pacientii cu cancer colorectal metastatic deoarece acestia pot îmbunătăti rezultatele. Numai studiile
care au utilizat o combinatie de citotoxice si terapie biologică tintita au raportat în mod constant o supravietuire mediana de peste 24 luni.
Terapie anti VEGF
Bevacizumab(avastin), un anticorp care se leagă de VEGF-A circulant, creste activitatea oricărui regim citotoxic activ. Bevacizumab a dovedit ca creste Supravietuirea, PFS si RR în tratamentul de  prima linie in asociere cu 5-FU / LV / Irinotecan si in asociere cu 5-FU / LV sau Capecitabina singura. S-a  demonstrat ca Bevacizumabul a imbunatatit PFS în combinatie cu un FOLFOX în prima linie de tratament in CCR metastatic.
Bevacizumab este de obicei continuat în combinatie cu un agent citotoxic pana la progresia bolii sau toxicitate.
Bevacizumab de asemenea, îmbunătăteste supravietuirea si PFS în asociere cu FOLFOX în doua linie de tratament. De asemenea s-a demonstrat că continuarea cu bevacizumab în timp ce se schimba chimioterapicul de baza, în a doua linie dupa progresia boli îmbunătăteste rezultatele (supravietuirea si PFS).
Bevacizumab are  efecte secundare legate de clasă: hipertensiune arterială,
proteinurie, tromboză arterială, hemoragii la nivelul mucoaselor, perforare gastro-intestinala si intarzie vindecarea rănilor,  dar nu creste efectele secundare legate de chimioterapie.
ziv-aflibercept(zaltrap), o proteină de fuziune recombinantă, care blochează activitatea
VEGF-A, VEGF-B si factorului de crestere al placentei, îmbunătăteste supravietuirea,
PFS și RR atunci când este asociat în linia a doua cu FOLFIRI la pacientii pretratati cu oxaliplatină, indiferent daca pacientii au fost pre-tratati sau nu cu bevacizumab, în prima linie de tratament. Aflibercept are un model similar de toxicitate legat de VEGF comparabil cu bevacizumab, dar el creste evenimentele adverse legate de chimioterapie:
diaree, neutropenie, astenie si stomatită.
Regorafenib(stivarga) este un inhibitor oral de tirozin kinaza multitinta care a demonstrat o imbunătătire semnificativa a supravietuirii si a PFS la pacientii refractari la toate citotoxicele disponibile, la bevacizumab si la anticorpii anti EGFR. Acesta poate fi propus ca un tratament standard în ultima linie de tratament la pacientii adecvati si motivati cu CCR  metastatic.
Tratamentul anti-EGFR si testarea moleculară a statusului RAS.
Anticorpii anti-EGFR cetuximab(erbitux) si panitumumab(vectibix) sunt activi în diferite linii de tratament si în diverse combinatii. S-a demonstrat faptul că beneficiul(potential) al anticorpilor anti-EGFR, in toate liniile de tratament fie ca singur agent sau în combinatie cu orice regim de chimioterapie este limitat la pacientii la care este exclusa o mutatie RAS.
Disponibilitatea unui status RAS extins(exon 3-4 KRAS si exoni 2-4 NRAS) este o conditie necesara pentru utilizarea oricarui anticorp anti-EGFR. Conform Agentiei Europeane pentru Medicamente (EMA), anticorpii anti-EGFR(cetuximab, panitumumab) se folosesc numai la pacientii cu tumori RAS WT(fara mutatii).
Atât cetuximab cat si panitumumab cresc activitatea unui dublet citotoxic în prima linie de tratament la pacientii K(RAS) WT. Beneficiu pe supravietuire, PFS si RR a fost demonstrat pentru combinatia FOLFIRI/cetuximab comparat cu FOLFIRI in prima linie de tratament la pacientii K(RAS) WT . O imbunatatire a RR si PFS, prin asocierea FOLFOX si cetuximab la pacientii K(RAS) WT, a fost raportata in prima linie de tratament dar nu in asociere cu FLOX sau CAPOX.
Panitumumab de asemenea, creste RR (ORR), PFS si OS atunci când este asociat
cu FOLFOX în prima linie de tratament la pacientii cu CCR metatstatic RAS WT.
Anticorpii anti-EGFR induc o eruptie acneiformă la majoritate pacientilor tratati. Hipomagneziemia este un alt efect secundar care necesită monitorizare. Cetuximab este un anticorp himeric care dă reactii alergice putin mai frecvente decât panitumumab care este un anticorp monoclonal uman.
In linia a doua, anticorpii anti-EGFR au îmbunătătit RR și PFS cand sunt combinati cu un regim pe bază de irinotecan desi nici un avantaj de supravietuire nu a fost demonstrat, probabil, din cauza cross-overului la anticorpi anti EGFR in liniile ulterioare.
Activitatea anticorpilor anti-EGFR este la fel de relevanta în liniile de tratament initiale ca si tardive ale tratamentului CCR metastatic.
Cetuximab si panitumumab sunt activi ca agenti unici in CCR metastatic refractar la chimioterapie
S-a demonstrat că cetuximab îmbunătăteste supravietuirea la pacientii chimiorefractari comparativ cu BSC(best suportive care). Panitumumab amelioreaza PFS comparativ cu BSC la pacientii cu CCR metastatic RAS WT.

Anticorpii anti-EGFR nu trebuie combinati cu bevacizumab.

Managementulunei cresteri a nivelului  CEA
Gestionarea pacientiilor cu un nivel ridicat al CEA după rezectie ar include colonoscopie; CT torace, abdomen si pelvis, examen fizic si considerarea scanarii PET/CT. În cazul în care rezultatele studiului imagistic sunt normale în cazul unui cresteri a CEA , se repetă CT la fiecare 3 luni, până ce boala fie este identificata fie nivelul CEA se stabilizează sau scade.
Într-un studiu recent retrospectiv la Memorial Sloan Kettering Cancer Center, aproximativ jumătate din cresterile nivelurilor CEA după rezectia R0 a cancerului colorectal locoregional au fost fals pozitive, majoritatea fiind citiri unice mari sau citiri repetate în intervalul de 5 până la 15 ng/ml.  In acest studiu, rezultatele fals-pozitive mai mare de 15 ng/ml au fost rare si toate rezultatele mai mari de 35 ng/ml au reprezentat rezultate pozitive adevărate.
Cu privire la utilitatea scanarii PET/CT în acest scenariu al unui CEA crescut, cu un CT, de bună calitate negativ parerile sunt impartite (de exemplu, unii au favorizat utilizarea de PET/CT în acest scenariu în timp ce altii au remarcat faptul că probabilitatea PET/CT de identificare a bolii chirurgical curabile in situatia unui CT negativ de bună calitate este extrem de mic). Nu se recomandă o asa-numita laparotomie oarba sau laparotomie sau laparoscopie dirijata in functie de nivelul CEA pentru pacientii la care workup-ul pentru un CEA crescut este negativ si nu se recomandă nici utilizarea scintigrafiei radioactive anti-CEA.

În scop adjuvant pentru cancerul colonic se poate utiliza:
1. Leucovorin  250mg/m2, IVP de 2 h, repetat saptaminal x 6 saptamini
5 FUR          500mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin, repetat saptaminal x 6 saptamini.
Pauza 2 saptamini x 4 cicluri
2. Leucovorin 200mg/m2, IVP de 2 h, ziua 1
5 FUR         400mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin si apoi 1200mg/m2 x 2 zile(in total 2400mg/m2)
Se repeta la 2 saptamini x 24 saptamini
3. Capecitabina 800-1250mg/m2 x2/zi zilele 1-14, pauza 1 saptamina
Repeta in ziua 21 x 24 saptamini
4.FLOX(categoria 2B)
Leucovorin 250mg/m2, IVP de 2 h, repetat saptaminal x 6 saptamini
5 FUR        500mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin, repetat saptaminal x 6 saptamini.
Oxaliplatin 85mg/m2 in saptaminile 1,3,5 ale fiecarui ciclu
Pauza 2 saptamini x 3 cicluri
5. m FOLFOX6
Oxaliplatin 85mg/m2 IVP in 2 h ziua1
Leucovorin 200mg/m2, IVP de 2 h, ziua 1
5 FUR         400mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin si apoi 1200mg/m2 x 2 zile(in total 2400mg/m2)
Se repeta la 2 saptamini x 24 saptamini
Chimioterapia în cancerul colorectal avansat sau metastatic
A. Pacient adecvat pentru chimioterapie intensiva

1. Terapia initiala

a). FOLFOX ± bevacizumab sau Cape/ox ± Bevacizumab
b). FOLFOX ± cetuximab sau panitumumab(la pacientii fara mutatie genica RAS-(RAS WT)

Terapia dupa prima progresie

a). FOLFIRI sau Irinotecan
b). FOLFIRI +cetuximab sau panitumumab la pacientii fara mutatie genica RAS-(RAS WT)

c). Cetuximab(la pacientii fara mutatie RAS-RAS WT) + irinotecan(categoria 2b).

2). Terapia initiala
a).FOLFIRI + bevacizumab
b). FOLFIRI ± cetuximab sau panitumumab(la pacientii fara mutatie RAS).

Terapia dupa prima progresie
a). FOLFOX sau CapeOX
b). Cetuximab(la pacientii fara mutatie RAS)+ irinotecan
c). Cetuximab sau panitumumab la pacientii care nu suporta combinatia( la pacientii fara mutatie RAS).

3. Terapia initiala
a). 5FUR/Leucovorin+ bevacizumab
b). FOLFOXIRI(categoria 2b)

Terapia dupa prima progresie
a). FOLFOX sau CapeOx
b). Irinitecan
c). FOLFIRI

B). Pacient neadecvat pentru terapie intensiva
a). Capecitabina ± bevacizumab
b). 5FUR +Leucovorin ± Bevacizumab
c). Cetuximab( la pacientii fara mutatie RAS)
d). Panitumumab( la pacientii fara mutatie RAS)

Regimuri de chimioterapie pentru cancerul colorectal avansat sau metastatic

FOLFOX
m FOLFOX6
Oxaliplatin 85 mg/m2 IVP in 2 h, ziua 1,
Leucovorin 200 mg/m2 IVP in 2 h ziua 1,
5 FUR 400mg/m2 IV in bolus ziua 1, apoi 1200 mg/m2 /zi x 2 zile IVP timp de 48 ore
Repeta la 2 saptamini

Cape Ox
Oxaliplatin 130 mg/m2 ziua 1,
Capecitabina 800-1000 mg/m2x2/zi timp de 14 zile
Repeta la 3 saptamini

FOLFIRI

Irinotecan 180 mg/m2 IVP timp de 30-90 min, ziua 1,
Leucovorin 200 mg/m2 IVP in 30-90 min ziua 1,
5 FUR 400mg/m2 IV in bolus ziua 1, apoi 1200 mg/m2 /zi x 2 zile IVP
Repeta la 2 saptaminiRegimuri pe baza de Bevacizumab
Bevacizumab 5 mg/kg IV(in 10 minute) la fiecare 2 saptamini +
5 FUR si Leucovorin sau
FOLFOX sau
FOLFIRI
Bevacizumab 7,5mg/kg IV(in 10 minute) la fiecare 3 saptamini+ Cape OxBevacizumab poate fi administrat la un ritm de 0,5 mg/kg/min(5 mg/kg in 10 min si 7mg/kg in 15 min)
Regimuri pe baza de Cetuximab
1.FOLFOX + Cetuximab (numai in caz de KRAS/NRAS WT)
Cetuximab 400 mg/m2  IV in 2 ore prima infuzie, apoi 250 mg/m2  IV in 60 minute saptamanal
sau  Cetuximab 500 mg/m2  IV in 2 ore, ziua 1, la 2 saptamini
2.FOLFIRI + Cetuximab (numai in caz de KRAS/NRAS WT)
Cetuximab 400 mg/m2  IV in 2 ore prima infuzie, apoi 250 mg/m2  IV in 60 minute saptamanal
sau  Cetuximab 500 mg/m2  IV in 2 ore, ziua 1, la 2 saptamini
3.Cetuximab 400 mg/m2  IV in 2 ore prima infuzie, apoi 250 mg/m2  IV in 60 minute saptamanal
sau  Cetuximab 500 mg/m2  IV in 2 ore, ziua 1, la 2 saptamini
Regimuri pe baza de Panitumumab
1.FOLFOX + Panitumumab(numai in caz de KRAS/NRAS WT)
Panitumumab 6 mg/kg IV in 60 minute, ziua 1
Repeta la  2 saptamini
2.FOLFIRI  + Panitumumab(numai in caz de KRAS/NRAS WT )
Panitumumab 6 mg/kg IV over 60 minute, ziua 1
Repeta la 2 saptamini
3. Panitumumab (in caz de KRAS/NRAS WT )
Panitumumab 6 mg/kg IV in 60 minute la 2 saptamini
ziv-aflibercept
FOLFIRI + ziv-aflibercept
Ziv-aflibercept 4 mg/kg IV in 60 minute, ziua 1
Repeta la  2 saptamini
FOLFIRI + ramucirumab
Ramucirumab 8 mg/kg in 60 minute, ziua 1
Repeta la 2 saptamini
Regorafenib
Regorafenib 160 mg PO zilnic, zilele 1-21
Repeta la 28 zile
 
Prognostic
1. Stadiul TNM al bolii este cel mai important factor prognostic. Supravietuirea la 5 ani pentru std. 0 este de 100%, std.I -90-95%; std.II-75-80%; std.III (N1 -72%, N2-60%, N3-40%), std.IV -5%
2. Localizarea tumorii. Tumorile localizate în colonul transvers si descendent au un prognostic mai prost ca cele din colonul ascendent si sigmoid iar cele rectale au un prognostic mai prost ca cele colonice.
3. Tumorile ce se prezinta cu obstructie si perforatie au un prognostic mai grav ca tumorile fara aceste complicatii.
4. Markeri histologici.
a) Carcinoamele bine diferentiate (G1, G2) au un prognostic mai bun ca cele slab diferentiate (G3, G4)
b) Carcinoamele mucoide au un prognostic nefavorabil
c) Invazia vasculara limfatica si perineurala constituie factori prognostici nefavorabili.
d) Invazia ganglionilor limfatici constituie factori prognostici nefavorabili.
5. Markeri moleculari cu prognostic nefavorabil
– deletia alelica a cromozomului 18 q
– mutatia genei p 53
– aneuploidia
– supraexpresia timidilat sintetazei.
Supravietuirea la 5 ani a pacientilor operati în functie de stadiu:
Std.I                90%
Std.II               74%
Std.III N1        48%
Std.III N2        34%
Std.IV              9%Urmarirea  pacientilor operati se face prin istoric, examen clinic (inclusiv tuseu rectal), THO, hemoleucograma, teste hepatice, markeri tumorali (ACE), echografie abdominala efectuate la 3 luni timp de 2 ani si la 6 luni urmatorii 3 ani. Se recomanda colonoscopie in primul an dupa tratamentul chirurgical sau in primele 6 luni dupa operatie daca nu a fost efectuata anterior operatiei. Daca este normala  se repeta la 3 ani si apoi la 5 ani. CT abdominal si toracic se recomanda anual in primii 5 ani si apoi în functie de simptomatologie. CT abdominal si toracic la < 12 luni(la 6 luni) are recomandare de categoria 2b