Terapia Tinta (pentru medici)

Definitie
Terapia tintita a cancerului este reprezentata de droguri sau substante care interfera cu molecule specifice implicate in cresterea si supravietuirea celulelor canceroase.
Drogurile chimioterapice traditionale spre deosebire de terapia tintita actioneaza impotriva tuturor celulelor active care se divid. Terapia anticanceroasa tintita care a fost aprobata pentru utilizare in cancere include agenti care impiedica semnalizarea cresterii celulare, agenti care interfereaza cu dezvoltarea vaselor sanguine tumorale, promoveaza decesul celulelor canceroase, stimuleaza sistemul imun pentru a distruge celulele canceroase, si elibereaza drogurile toxice in celulele canceroase.
Terapiile tintite anticanceroase sunt droguri sau alte substante care blocheaza cresterea si diseminarea cancerului prin interferarea cu molecule specifice(“tinte moleculare”) care sunt implicate in cresterea, progresia si diseminarea cancerului. Terapiile tintitite anticanceroase mai sunt denumite si droguri cu tinta moleculara.
Terapia tintita actioneaza pe tinte moleculare specifice ce sunt asociate cu cancerul, in timp ce majoritatea chimioterapicelor standard actioneaza pe toate celulele normale in diviziune cat si pe celulele canceroase. Terapia tintita este adesea citostatica(adica blocheza proliferarea celulelor tumorale, in timp ce majoritatea chimioterapicelor standard sunt citotoxice(distug celulele tumorale). Terapia tintita este temelia medicinei de precizie(medicina personalizata) o forma de medicina care utilizeaza informatii despre genele si proteinele persoanei respective pentru a preveni, diagnostica si tratra boala.
Identificarea terapiilor tintite anticancer.  
Aparitia terapiilor tintite necesita identificarea unor tinte adecvate  adica tinte care joaca un rol cheie in cresterea si supravietuirea celuleor canceroase. O modalitate de a identifica tinte potentiale este de a compara cantitatile de proteine individuale din celulele canceroase cu cele din celulele normale. Proteinele care sunt prezente in celulele canceroase dar nu in celulele normale sau care sunt mai abundente in celulele cancerooase ar putrea fi tinte potentiale in special daca ele sunt cunoscute ca sunt implicate in cresterea si supravietuirea celulelor canceroase. Un exemplu de o aastfel de tinta exprimata diferential este receptorul factorului de crestere epidermal (HER-2) . Her-2 este exprimat la niveluri mari pe suprafata unor celulelor canceroase. Cateva terapii tintite sunt indreptate impotriva HER-2, incluzind trastuzumabul(Hercep-tin) care este aprobat pentru tratamentul cancerului de san si stomac cu  supraexpresia HER-2.
O alta modalitate de a identifica tintele potentiale este de a determina daca celulele canceroase produc proteine mutante(modificate) care declanseaza progresia cancerului. De exemplu proteina de semnalizare a cresterii celulare BRAF este intr-o forma alterata cunoscuta ca BRAF V600E. In multe melanoame, Vemurafenib(Zelboraf) tinteste aceasta forma mutanta a proteinei BRAF si este aprobata pentru tratamentul pacientilor cu melanom inoperabil sau metastatic ce contine forma mutanta a BRAF(BRAF V600E).
Cerecetarea anomaliilor cromozomiale care sunt prezente in celulele canceroase dar nu in celulele normale este o alta modalitate de a identifica tintele potentiale.  Uneori aceste anomalii cromozomiale determina aparitia unei gene de fuziune(o gena care incorporeaza parti din cele doua gene diferite) al carui produs denumit proteina de fuziune poate declansa aparitia cancerului. Astfel de proteine de fuziune sunt tinte potentiale pentru terapiile tintite anticancer. De exemplu Imatinibe mesilate(Glivec) tinteste proteina de fuziune BCR-ABL, care este  compusa din piese a doua gene ce s-au alaturat in unele celule leucemice si promoveaza cresterea celulelor leucemice.
Aparita terapiilor tintite
Odata ce a fost identificat un candidat tinta, treapta urmatoare este de a dezvolta o terapie care afecteaza tinta in asa fel incat altereaza capacitea ei de a promova cresterea si supravietuirea celuleor canceroase. De exemplu o terapie tintita ar putea reduce activitatea tintei sau previne legarea ei de un receptor care o activeaza in mod normal.
Majoritatea terapiilor tintite sunt fie molecule mici fie anticorpi monoclonali. Moleculele mici se dezvolta pentru tinte localizate in interiorul celulei deoarece acesti agenti sunt capabili de a intra in celule destul de usor. Anticorpii monoclonali sunt relativ mari si in general nu pot intra in celule, asa ca anticorpii monoclonali sunt utilizati numai pentru tinte care sunt in afara celulelor sau pe suprafata celulelor.
Candidatii pentru molecule mici sunt depistate prin examinarea efectelor a mii de compusi test pe o proteina tinta specifica. Compusii care afecteaza tinta(uneori denumiti compusi principali) sunt apoi modificati chimic pentru a produce numeroase versiuni strins inrudite ale compusului principal. Acesti compusi inruditi sunt apoi testati pentru a determina care sunt mai eficienti si au cele mai putine efecte pe celulele nontinta.
Anticorpii monoclonali se dezvolta prin injectarea animalelor(deobicei soareci) cu proteine tinta specifice, determinind animalul sa produca mai multe tipuri diferite de anticorpi fata de tinta. Acesti anticorpi sunt apoi  testati pentru a gasi unul care se leaga cel mai bine de tinta fara a se lega de proteinele nontinta.
Inainte de a fi utilizati pe oameni, anticorpii monoclonali sunt “umanizati” prin inlocuirea a cat mai multe molecule animale din anticorp cu portiuni corespunzatoare de anticorpi umani. Umanizarea este necesara pentru a preveni recunoasterea anticorpului monoclonal ca “strain” de catre sistemul imun uman care ar duce la distrugerea lui inainte de a se lega de proteina tinta. Umanizarea nu este o problema pentru compusi cu molecule mici deoarece ele in mod normal nu sunt recunoscute de organism ca straine.
Tipuri de terapii tintite
Terapia hormonala  incetineste sau  stopeaza cresterea tumorilor sensibile hormonal, care necesita anumiti hormoni pentru crestere. Terapia hormonala actioneaza prin blocarea organismului de a produce hormoni sau prin interferarea cu actiunea hormonilor. Terapia hormonala a fost aprobata pentru cancerul de san si de prostata.
Inhibitori ai transductiei semnalului blocheaza activitatile moleculelor care participa in transductia semnalului, proces prin care o celula raspunde la semnalelele din micromediul ei inconjurator. In timpul acestui proces, odata ce celula a primit un semnal specific semnalul este retransmis in celula printr-o serie de reactii biochimice care in cele din urma produce raspunsul adecvat. In unele cancere celulele maligne sunt  stimulate sa se divida continuu fara a fi stimulate prin factori de crestere externi. Inhibitia transductiei semnalului interfereaza cu aceasta semnalizare inadecvata.
Modulatori ai expresiei genice modifica functia proteinelor care joaca un rol in controlul expresiei genice.
Inductori ai apoptozei determina celulele canceroase sa sufere un proces de moarte celulara controlata, proces denumit apoptoza. Apoptoza este o metoda pe care organismul o foloseste pentru a scapa de celulele inutile sau anormale, desi celulele canceroase au strategii pentru a evita apoptoza. Inductorii de apoptoza pot actiona in jurul acestor strategii pentru a determina moartea celulelor canceroase.
Inhibitorii angiogenezei blocheaza cresterea de noi vase sanguine la nivelul tumorii(proces denumit angiogeneza tumorala). Aprovizionarea cu sange este necesara tumorilor sa creasca peste o anumita marime deorece sangele furnizeaza oxigen si substante nutritive de care tumora are nevoie pentru cresterea continua. Tratamentele care interfera cu angiogeneza pot bloca cresterea tumorala. Unele terapii tintite care inhiba angiogeneza interfereaza cu actiunea factorului de crestere vasculoendotelial(VEGF), o substanta care stimuleaza formarea vaselor sanguine noi. Alti inhibitori de angiogeneza tintesc alte molecule care stimuleaza cresterea vaselor sanguine noi.
Imunoterapia  declanseaza sistemul imun sa distruga celulele canceroase. Unele imunoterapice sunt anticorpi monoclonali care recunosc molecule specifice de pe suprafata celulelor canceroase. Legarea anticorpilor monoclonali la moleculele tinta determina distrugerea imuna a celulelor care exprima molecula tinta. Alti anticorpi monoclonali se leaga la anumite celule imune pentru a ajuta aceste celule sa distruga mai bine celulele canceroase.
Anticorpi monoclonali ce elibereaza molecule toxice pot determina specific moartea celulelor canceroase. Odata ce anticorpul monoclonal s-a legat de celula  tinta , molecula toxica care este legata la anticorp-de pilda o substanta radioactiva sau o substanta toxica chimica-este preluata de celula determinind distrugerea celulei. Toxina nu va afecta celulele carora le lipseste tinta pentru anticorpi, adica vasta majoritate a celulelor din organism.
Alegerea pacientilor pentru terapia tintita
Pentru unele tipuri de cancer , majoritatea pacientilor cu cancer vor avea o tinta adecvata pentru o terapie tintita particulara. Leucemia mieloida cronica(LMC) este un exemplu: majoritatea pacientilor au gena de fuziune BCR-ABL. Pentru alte tipuri de cancere tesutul tumoral trebuie testat pentru a determina daca exista sau nu o tinta adecvata. Utilizarea terapiei tintite trebuie restrictionata la pacientii a caror tumora are o mutatie genica specifica care codifica tinta. Pacientii care nu au mutatia nu sunt candidati deoarece terappia nu va avea nicio tinta.
Limitele terapiei tintite
O limita este ca celulele canceroase pot fi rezistente la terapia tintita. Rezistenta poate apare in 2 feluri: tinta se modifica prin mutatii asa incat terapia tintita nu mai interreactioneaza bine cu tinta si/sau tumora gaseste o noua cale de obtine crestere  tumorala care nu depinde de tinta. Din acest motiv terapiile tintite lucreaza foarte bine in combinatie. De exemplu un studiu recent a constatat ca utilizarea a doua terapii care tintesc parti diferita ale caii de semnalizare ce este alterata in melanom prin mutatia BRAF V600E, a incetinit dezvoltarea rezistentei si progresiei boliii intr-un mai mare grad decat utilizarea numai a unei terapii tintite.
O alta modalitate este de a utiliza terapia tintita in combinatie cu unul sau mai multe droguri chimioterapice traditionale. De exemplu terapia tintita trastuzumab(hercep-tin) a fost utilizata in combinatie cu docetaxel pentru a trata femeile cu cancer de san metastatic care supraexprima proteina her 2 neu.
O alta limitare a terapiei tintite in prezent este ca drogurile pentru unele tinte identificate sunt dificil de dezvoltat deorece structura tintei si/sau calea ei de functionare este reglata in celula. . Un exemplu este Ras, o proteina de semnalizare care este mutanta in 25% din toate cancerele(si in majoritatea anumitor tipuri de cancer, de pilda cancerul pancreatic). Pina in prezent nu a fost posibila dezvoltarea inhibitorilor ai semnalizarii ras cu actualele tehnici.
Efecte secundare ale terapiei tintite
Se astepta ca terapia tintita sa fie mai putin toxica decat chimioterapia traditionala deoarece celulele canceroase sunt mai dependente de tinte decat sunt celulele normale. Totusi terapia tintita poate avea efecte secundare substantiale.
Cele mai frecvente efecte observate cu terapia tintita sunt diareea si problemele hepatice de pilda hepatite si cresterea enzimelor.
Alte sefecte secundare includ:
            -probleme cutante(rash acneiform, tegument uscat, modificari ale unghiilor, depigmentarea parului)
            -tulburari de coagulare,  probleme cu vindecarea plagilor
            – hipertensiune arteriala
            – perforatie gastrointestinala
Unele efecte secundare au fost legate de evolutia mai buna a pacientului. De exemplu pacientii care dezvolta rash acneiform in timpul tratamentului cu Tarceva sau Gefitinib, ambele avand ca tinta receptorul factorului de crestere epidermal, au avut tendinta de a raspunde mai bine la aceste droguri decat pacientii care nu dezvolta rash. Similar pacientii care dezvolta HTA dupa tratamentul cu inhibitor de angiogeneza, Bervacizumab in general au avut evolutie mai buna.
Cateva terapii tintite care sunt aprobate pentru utilizare la copii pot avea efecte secundare diferite la copii fata de adulti, incluzind imunosupresia si productie scazuta de de sperma.
Terapii tintite in functie de tipul de cancer
Adenocarcinom de stomac sau jonctiune esogastricahercep-tin(trastuzumab), ramucirumab(cyramza)
Carcinom bazocelular: Vismodegib(erivedge)
Cancer cerebral: Bevacizumab(avastin), everolimus(Afinitor)
Cancer mamar: Hercep-tin(trastuzumab)lapatinib(tykerb), pertuzumab(perjeta), ado-trastuzumab emtansine(kadcyla), tamoxifen, toremifene, fulvestrant, letrozole, anastrozol, exemestane.
Cancer col uterin: bevacizumab(avastin)
Dermatofibrosarcom protuberans: imatinib mesilate(Glivec)
Tumori neuroendocrine: Lanreotide acetate(somatuline depot)
Cancer sfera ORL: cetuximab(erbitux)
Tumori gastrointestinale: glivec(imatinib), sutent(sunitinib), regrafenib(stivarga)
Tumori cu celule gigante a osului: denosumab(xgeva)
Sarcom Kaposi: Alitretinoin(Panretin)
Cancer Vezical:  durvalumab(imfinzi)
Leucemie: Tretinoin(Vesanoid), glivec(imatinib), dasatinb(sprycel), nilotinib(tasigna), bosutinib(Bosulif),  alemtuzumab(campath), ofatumumab(arzerra), mabtera(rituximab), obinutuzumab(Gazyva), ibrutinib(imbruvica), Indelalisib(Zydelig)blinatumomab(Blincyto)
Cancer hepatic: nexavar(sorafenib)
Cancer pulmonar: bevacizumab(avastin), crizotinib(xalkori)tarceva(erlotinib), gefitinib(iressa), afatinib(gilotrif), ceritinib(LDK 378/Zykadia), ramucirumab(Cyramza).
Lymfom malign: Ibritumomab tiuxetan (Zevalin), denileukin diftitox (Ontak), brentuximab vedotin (Adcetris), mabtera(rituximab), vorinostat (Zolinza), romidepsin (Istodax), bexarotene (Targretin), velcade(bortezomib), pralatrexate (Folotyn), lenalidomide(revlimide), ibrutinib (Imbruvica), siltuximab (Sylvant), idelalisib (Zydelig), belinostat (Beleodaq)
Melanom: yervoy(ipilimumab), zelboraf(vemurafenib), trametinib (Mekinist), dabrafenib (Tafinlar), pembrolizumab (Keytruda), nivolumab(opdivo)
Myelom Multiplu: velcade(bortezomib), carfilzomib (Kyprolis), lenalidomide(revlimide),pomalidomide (Pomalyst)
Sindroame mieloproliferative cronice/sindroame mielodisplazice: glivec(imatinib), ruxolitinib(jakafi)
Cancer Ovarian epithelial/cancer peritoneal primar/cancer tubar: bevacizumab(avastin)Lynparza(olaparib)
Cancer Pancreatic: tarceva(erlotinib), everolimus (Afinitor), sunitinib (Sutent)
Sarcom de tesuturi moi: pazopanib(votrient)
Mastocitoza Systemica : Imatinib mesylate (Gleevec)
Cancer Tiroidian: Cabozantinib (Cometriq), vandetanib (Caprelsa), sorafenib (Nexavar)