Factorii de crestere mieloizi in tratamentul neutropeniei postchimioterapie
Factorii de crestere mieloizi(MGFs) sunt o clasa de agenti biologici care regleaza proliferarea, diferentierea, supravietuirea si activarea celulelor din linia mieloida. La pacientii cu cancer ce primesc chimioterapie mielosupresiva, factorii de crestere mieloizi se utilizeaza in scopul reducerii incidentei neutropeniei.
Neutropenia este definita printr-un numar absolut de neutrofile(ANC) < 500/mcl sau un  numar absolut de neutrofile < 1000/mcl si o predictie de declin al neutrofilelor in urmatorele 48 de ore la  ≤ 500/mcl. Neutropenia poate progresa la neutropenie febrila (ANC <500/mcl, temperatura orala ≥ 38,30C sau ≥ 380C timp de ora) care este toxicitate limitatoare de doza a chimioterapiei si care adesea necesita spitalizare si tratament  antibiotic cu spectru larg.  Aproximativ 25%-40% din pacientii care nu au mai facut tratament chimioterapic dezvolta neutropenie febrila cu regimurile de chimioterapie obisnuita.
Studiile au demonstrat ca utilizarea profilactica a CSF poate reduce riscul, severitatea si durata neutropeniei febrile, dar costurile mari au impiedicat utilizarea de rutina la toti pacientii ce primesc chimioterapie mielosupresiva.
Doi factori de crestere au aratat utilitate in practica:
               -factorul stimulator de colonii granulocitare(G-CSF) si
-factorul stimulator de colonii granulo-macrofabice(GM-CSF).
 In SUA sunt aprobate de FDA in prevenirea neutropeniei induse de chimioterapie 3 produse, filgrastim, tbo-filgrastim si pegfilgrastim. TBO-filgrastim si pegfilgrastim sunt folosite numai la pacientii cu malignitati non–mieloide ce primesc chimioterapie mielosupresiva. Filgrastim este aprobat atat pentru malignitatile nonmieloide cat si pentru LAM ce primesc chimioterapia de inductie sau consolidare, pacientii ce primesc transplant medular, pacientii la care se recolteaza celule stem si la pacientii cu neutropenii severe.
Singurul factor de crestere granulo-monocita(GM-CSF) aprobat de FDA este sargramostin. Molgramostin un alt GM-CSF nu este aprobat de FDA datorita efectelor adverse comparativ cu sargramostimul. Utilizarea sargramostimului este in LAM, in timpul terapiei de inductie si in transplantul medular.
Beneficiile si riscurile utilizarii CSFs
CSFs sunt utilizati:
-in tratamentul profilactic sau curativ al neutropeniei febrile
-in transplantul medular pentru mobilizarea celulelor stem sau terapie de sustinere.
-tratamentul neutropeniei severe
Tratamentul profilactic cu CSFs a redus incidenta, lungimea si severitatea neutropeniei secundare chimioterapiei in SCLC, cancer de san, sarcom, tumori solide, NSCLC si LMNH. Efectul benefic a fost demonstrat si in malignitatile mieloide. CSFs a ameliorat administrarea unei chimioterapii cu doze complete conform schemei, desi nu s-a aratat sa conduca la un raspuns mai bun sau la o supravietuire generala mai buna. Totusi la pacientele cu cancer de san cu ganglioni pozitivi si LMNH, regimurile de chimioterapie intensificate  sustinute de CSFs au determinat o supravietuire fara semne de boala si supravietuire generala mai buna decat terapia cu doze conventionale.
Toxicitatea cea mai frecvent observata asociata cu terapia cu G-CSF este durerea osoasa usoara sau moderata care apare la 10%-30% din pacienti care se controleaza prin analgezice non narcotice.
Au fost raportate cateva cazuri de ruptura splenica prin utilizarea G-CSF in cazurile de transplant medular atat la pacienti cat si la donorii sanatosi de maduva.Reactii alergice tegumentare, respiratorii sau cardiovasculare au aparut la unii pacienti.(la pacientii tratati cu filgrastim)
Au fost raportate efecte adverse si dupa utilizarea GM-CSFs in 20-30 % desi nu au fost severe. Aceste reactii au constat in mialgii, flush facial, febra, cefaleee, greturi, dispnee.
Desi au fost sugestii de un risc crescut de LAM/SMD prin administrarea de G-CSF acesta nu s-a vazut in trialurile randomizate.
Utilizarea profilactica a G-CSF
Evaluarea riscului pentru inducerea neutropeniei febrile induse de chimioterapie se face anterior de administrarea primului ciclu. In evaluare se tine cont de tipul bolii, regimul de chimioterapie(doza standard, high dose or dense dose), factorii de risc ce tin de pacient si intentia de tratament(paliativ, adjuvant).
Factori de risc ce tin de pacient:
-Pacientii in varsta ≥ 65 ani
-Chimioterapie sau radioterapie anterioara
-Neutropenie preexistenta sau invazia medulara cu tumora
-Conditii preexistente:
Neutropenie
Infectii/plagi deschise
Chirurgie recenta
-Status prost de performanta
-Functie renala proasta
-Disfunctie hepatica, in special cresterea bilirubinei
-Pacienti infectati cu HIV
In functie de regimul de chimioterapie, factorii legati de pacient si intentia de tratament(curativ vs. paliativ) pacientul este incadrat in unul din urmatoarele grupe de risc pentru neutropenie febila:
1. Risc inalt(>20%)- se recomanda G-CSF
2. Risc intermediar(10%-20%)-se ia in considerare G-CSF
3. Risc scazut(<10%)-nu se recomanda administrarea de G-CSF
Doza si administrare
Pentru profilaxia neutropeniei febrile si mentinerea dozelor recomandate de chimioterapie se recomanda utilizarea de filgrastim, tbo-filgrastim, pegfilgrastim si sargramostin, administrate s.c. Se recomanda utilizarea de filgrastim, tbo-filgrastim si pegfilgrastim la pacientii cu tumori solide si sargramostin la pacientii cu LAM in timpul inductiei si in cazurile de transplant medular. Nu se recomanda utilizarea profilactica a antibioticelor in aceasta situatie.
1. Filgrastim sau tbo-filgrastim(categoria 1)
Doza este de 5 mg/kg/zi. Se incepe in prima zi dupa tratament, pina la 3-4 zile de la terminarea chimioterpiei si se mentine pana la recuperarea numarului absolutr de neutrofile.
2. Pegfilgrastin(categoria 1, numai pentru utilizare profilactica)
Doza recomandata este de 6 mg pe ciclu de tratament
3.Sargramostin
Doza recomandata este de 250 mcg/m2/zi
Se incepe in prima  zi dupa tratament de tratament pina 3-4 zile de la terminarea tratamentului si pina la recuperarea numarului absolut de neutrofile.
Utilizarea terpeutica a CFS
NCCN recomanda ca pacientii cu neutropenie febrila care au primit profilactic filgrastim sau sargramostin trebuie sa continue cu CSF. Totusi deorece pegfilgrastimul este cu actiune lunga, cei care au primit pegfilgrastim profilactic nu trebuie sa fie tratati cu CSF aditional.
In scop terapeutic se foloseste numai filgrastimul sau sargramostinul. Pentru pacientii care nu au primit profilactic CSF, NCCN recomanda o evaluare a factorilor de risc pentru complicatii secundare infectiei sau rezultat clinic prost.
 Acesti factori de risc includ:
-pacienti in varsta > 65 ani,
-sindrom septic,
-neutropenie severa(ANC < 1000/mcL) sau neutropenie anticipata prelungita(> 10 zile),
-pneumonie,
-spitalizare,
-infectii fungice severe sau alte infectii clinice documentate si
            -alte episoade de neutropenie febrila.
Daca factorii de risc sunt prezenti atunci trebuie luat in considerare CSF
Daza recomandata pentru Filgrastim este de 5 mg/kg/zi, iar pentru Sargramostin este de 250 mcg/m2/zi . Tratamentul continua pina  la recuperarea numarului absolut de neutrofile.