Definitia neutropeniei febrile
Neutropenia febrilă (NF) este definită ca fiind o temperatură orală > 38.50 C sau două citiri consecutive ale temperaturii > 38.00 C pentru 2 ore si un număr absolut de neutrofile < 500/ μl, sau este de asteptat ca neutrofilele sa scadă sub 500 /μl.
Riscul general de infectie la pacientii cu cancer
1. Risc Scazut: – dupa regimuri standard de chimioterapie pentru cele mai multe tumori solide
                   – neutropenia anticipata este mai mica de 7 zile
Incidenta neutropeniei febrile este scazuta.
Profilaxie antimicrobiana: – bacteriana – Nu este cazul
                                               – fungica – Nu este cazul
                                               – virala – nimic daca nu a existat un episod anterior de  infectie cu HSV
2.Risc  Intermediar:
– dupa TCSH autolog
– in Limfomul
– in Mielom multiplu
– in LLC
               – dupa terapie cu analogi de purină (adică, fludarabină, clofarabina, nelarabine, cladribina)
– neutropenie anticipata  este de 7-10 zile
Incidenta neutropeniei febrile este  de obicei mare, poate exista variabilitate semnificativă
Profilaxie:- bacteriana – Luati în considerare fluorochinolone profilaxie
                  – fungice – Luati în considerare fluconazol in timpul neutropeniei si pentru mucozita anticipata
                  – virale – În timpul neutropeniei si mai mult în functie de risc
3. Risc inalt:
– dupa HSCT alogen, inclusiv sangele din cordonul ombilical
– in leucemie acută: dupa terapia de  Inducție si de consolidare
-dupa terapia cu Alemtuzumab
– GVHD tratat cu doze mari de steroizi (> 20 mg pe zi)
– neutropenia anticipata este  mai mare de 10 zile
-incidenta neutropeniei febrile este mare, variabilitate semnificativă poate exista
-Profilaxie:     – bacteriana – Luati în considerare fluorochinolone profilaxie
                        – fungice –
                        – virale – in timpul neutropeniei si mai mult în functie de risc
Incidenta, morbiditate, mortalitate si microorganisme
In ciuda progreselor majore, NF rămâne una dintre cele mai ingrijoratoare complicatii ale chimioterapiei cancerului si este o cauza majora de morbiditate, de utilizare a resurselor de asistenta medicala si eficacitate compromisă rezultata din intarzieri si reduceri ale dozei de chimioterapie.
Mortalitatea prin NF a diminuat constant, dar rămâne semnificativă.
Rata mortalitatii generale este de ~ 5 % la pacientii cu tumori solide (1% la pacientii low risk) si ~ 11% in unele tumori hematologice maligne. Prognosticul este mai grav la pacientii cu bacteriemie dovedita, cu rate de mortalitate de 18% în bacteriemii Gram-negative si 5% în bacteriemii Gram-pozitive. Mortalitatea variază în functie de indicele prognostic MASCC (vezi mai jos): in jur de  3% în cazul în care scorul MASCC este > 21 si in jur de 36% în cazul în care scorul MASCC este  < 15. Pacientii vârstnici sunt la un risc mai mare de neutropenie febrilă dupa chimioterapie, cu rate de morbiditate si mortalitate mai grave. Cu toate acestea, datele unui studiu prospectiv, cu privire la pacientii cu cancer in varsta lipsesc, din cauza excluderii lor din studiile clinice randomizate, care prin urmare, limitează recomandările specifice în raport cu acest grup de pacienti.
Ratele de detectare microbiologica pozitive din culturile standard de sânge variază, daca pacientii au avut antibiotice profilactic si dacă acestia au avut cateter venos central(CVC). Un studiu efectuat la pacientii cu tumori solide în care doar o minoritate a avut CVC (<10%), a identificat o rată de detectare microbiologica pozitiva de 7,2% la pacientii care au primit profilaxie antibiotică, fată de 14,6% la pacientii care nu au primit profilaxie. Alte studii la pacienti cu boli hematologice maligne, cu o proportie mai mare de pacientii cu CVC, au raportat rate de detectare microbiologica pozitive intre 17% si 31%. De-a lungul ultimelor decenii o schimbare a avut loc, de la NF asociata în principal cu bacterii Gram-negative la NF asociata cu organisme Gram-pozitive. Dintre aceste culturi de sange care sunt pozitive în situatia de NF, de obicei, 70% sunt raportate cu organisme Gram-pozitive. O crestere a rezistentei tulpinelor microbiene la antibiotice a fost notata, cum ar fi bacterii gram negative producatoare de b-lactamază cu spectru extins(BLSE), enterococi rezistenti la vancomicina(ERV) si Stafilococcus aureus rezistent la meticilina(SARM). Cresterea numărului de infectii cu tulpini de Candida rezistente la fluconazol(de exemplu, Candida krusei si Candida glabrata) au fost de asemenea raportate.
Educatia pacientului si politicile locale
Succesul în managementul NF necesită recunoasterea si reactia promptă la infectia potentiala. Vital pentru acest lucru este educarea pacientilor pentru a monitoriza simptomele, inclusiv temperatura corpului si instructiuni clare scrise cu privire la momentul si modul de a contacta serviciul corespunzător în caz de probleme. În plus, politicile locale scrise eficiente sunt esentiale pentru a asigura o reactie rapidă ori de câte ori este suspectata NF. Unii pacienti se pot prezenta cu NF prin Departamentul de Urgentă, iar în această situatie protocoale clare trebuie să existe pentru a gestiona corespunzator acesti pacienti.
Evaluarea initială si investigatii
Un istoric detaliat ar trebui luat, inclusiv natura chimioterapiei primite, antibioticul profilactic anterior, utilizarea de steroizi concomitent, interventie chirurgicala recenta si prezenta de alergii. Este important să se verifice înregistrarea clinica pentru culturi microbiologice pozitive in trecut, în special prezenta anterioară a organismelor sau bacteriemiei rezistente la antibiotice, în scopul de a ghida terapia.
O evaluare initială a functiei circulatorii si respiratorii, cu resuscitare viguroasa acolo unde este necesar, ar trebui să fie urmată de o examinare atentă pentru focare potentiale de infectie. Acest lucru este important, deoarece unele infectii (de exemplu, pneumonie comunitară) nu pot fi acoperite în mod corespunzător de antibioticele empirice alese pentru tratarea NF. Semnele si simptomele de infectie la pacientii cu neutropenie pot fi minime în special la cei care primesc corticosteroizi. Vigilenta este necesară la orice pacient cu risc de NF care prezintă simptome de boală, hipotensiv, cu o temperatură mica sau afebril, deoarece acesta poate fi in curs de a dezvolta septicemie cu gram-negativi, care necesită tratament prompt. Urgent se recomanda hemoleucograma completă pentru a stabili nivelul neutrofilelor, împreună cu alte investigatii esentiale în ghidarea initiala a tratamentului.  Ar trebui luate două seturi de hemoculturi de la o venă periferică si  cateterul venos. În plus, din sputa, urina, piele si scaun, ar trebuie să fie prelevate esantioane, dacă există indicii clinice, înainte de instituirea promptă a terapiei antimicrobiene empirice cu spectru larg.
Evaluarea initiala a riscurilor pentru pacientii febrili neutropenici
Stabilirea categoriilor de risc se referă la riscul de complicatii grave, inclusiv deces, la pacientii cu febră neutropenică.
1. Risc scăzut (pacientul nu are nici unul dintre factorii de risc ridicat dar are majoritatea dintre următoarele):
– Starea ambulatorie la momentul aparitiei febrei
– Nu exista boli comorbide acute asociate, care sa indice în mod independent tratamentul bolnavului in spital sau urmarirea foarte atenta
– neutropenie severă de scurta durata, anticipata (≤ 100 celule / mcl pentru < 7 zile)
– Starea de performantă bună (ECOG 0-1)
– Nu insuficientă hepatică
– Nu insuficientă renală
– scor indice de risc MASCC egală sau mai mare de 21
2. Risc ridicat (orice factor enumerat mai jos):
– scor indice de risc MASCC de mai puțin de 21
– Starea stationara la momentul de dezvoltare a febrei
– comorbiditati medicale semnificative sau instabile clinic
– anticipate neutropenie severă prelungită: ≤ 100 celule / MCL și ≥7 d
– Insuficiență hepatică (de 5 ori limita superioară a valorilor normale pentru
aminotransferazelor)
– insuficiență renală (clearance-ul creatininei de <30 ml / min)
– cancer necontrolată / progresivă
– pneumonie sau alte infectii complexe la prezentarea clinică
– Alemtuzumab
Sau
– Mucozita de gradul 3-4
Evaluarea riscului rezultat
Marea majoritate a cazurilor de NF gestionate în conformitate cu algoritmul stabilit, răspunde prompt la terapie empirica, fara complicatii majore. Un numar de instrumente au fost dezvoltate în încercarea de a prezice cazurile cu risc ridicat în care este mai probabil sa apara complicatii. Cel mai larg instrument utilizat, indexul Asociatia Multinationala pentru Terpia de Sustinere Care (MASCC) permite clinicianului sa evalueze rapid riscul înainte de avea acces la numarul de neutrofile si fără cunoasterea incarcaturii tumorale. Criteriile si scorurile sunt listate in tabel. Cazurile cu risc scăzut sunt cele cu scor ≥ 21. Rata complicatiilor medicale grave la  aceste cazuri este estimată la 6% si mortalitate doar 1%. Cu toate acestea, unii medici sunt reticenti în a utiliza politicile de gestionare mai energice în cazul în care exista chiar un risc mic de deces legat de tratament. În cazul în care un focar de infectie este evident, antibioticele trebuie adaptate în consecintă.
Terapia empirica initiala pentru febră si neutropenie
Terapia initială cu antibiotice trebuie să se bazeze pe:
– evaluarea riscurilor de infectare
– acoperirea cu spectru larg, inclusiv activitatea antipseudomonas
– organismele potential infectioase includ organisme rezistente multidroguri (MDROs)
-colonizarea cu sau infectii anterioare cu Staphylococcus aureus meticilino-rezistent (MRSA)
– sediul de infectie
– modele locale de susceptibilitate la antibiotice
– disfunctii de organe/alergie de droguri
– tratamentul cu antibiotice precedent
            – activitatea bactericida
1. pacientii cu risc scazut
terapie orală
 O analiza recenta a ajuns la concluzia că antibioterapia orala poate substitui în sigurantă terpia intravenoasă conventională (IV)  la unii pacienti cu NF cu risc scazut, respectiv cei care sunt stabili hemodinamic, care nu au leucemie acuta sau dovezi de insuficienta de organ, care nu au pneumonie, nu au un cateter venos sau infectie severa a tesuturilor moi. Criterii precise nu au fost definite deoarece acestea au variat în studiile analizate. Chinolonele, ca singur agent, nu au fost inferioare combinatiilor de antibiotice (quinolone cu amoxicilină plus acid clavulanic), dar acestea din urmă sunt preferate în episoade de NF cu Gram-pozitivi. Terapie orală cu chinolone nu trebuie utilizata la pacientii care au luat o chinolonă ca profilaxie. Siguranta schimbarii timpurii la combinatii orale la pacientii afebrili dupa 48 de ore de terapie IV este sustinută în cadrul reexaminării si preferata de multi medici.
Terapia ambulatorie pentru pacientii cu risc scazut
Optiuni de tratament
-antibiotice intravenos (iv), la domiciliu
-agenti cu actiune de lunga durata IV ±  terapie orală
-Numai terapia orală acasă sau la cabinet:
– Ciprofloxacin plus  -amoxicilină / clavulanat (categoria 1)
– Levofloxacina
– Moxifloxacin (categoria 1)
Criterii pentru antibioterapia orala: pacientul nu prezinta greată sau vărsături, pacientul este capabil de a tolera medicamente pe cale orala si pacientul nu a primit profilaxie anterioara cu fluorochinolone.
Fluorochinolonele alese trebuie să se bazeze pe activitate sigura anti bacilara gram-negativa, susceptibilitătile antibacteriene locale, precum si utilizarea profilactica cu chinolonă a febrei si neutropeniei.
Externarea si politicile de externare timpurie
Posibilitatea de tratament exclusiv oral in ambulatoriu  pentru cazurile de NF cu risc scăzut a devenit tot mai atrăgătoare avand la baza motive de comoditate pentru pacient, economie si reducerea incidentei infectiilor nosocomiale, dar este nesustinut de dovezi cu nivel înalt. În plus, doar serii mari au raportat rezultate similare cu cele ale pacientilor tratati conventional, dar ~ 20% din cazuri au necesitat reinternare. Există, totusi, dovezi care sustin politica externarii timpurii la  aceste cazuri cu risc scăzut, după ce au devenit stabile din punct de vedere clinic, simptomatic mai bine si există dovezi de disparitie a febrei după un minim de 24 de ore în spital.
Evaluarea initială si investigatii
1. Noteaza prezenta cateterului IV
2. Simptome sau semne care sugerează un focar de infectie
-Sistemul respirator
-Tract gastrointestinal
-Piele
-Regiunea perineala / genito-urinar
-Orofaringe
-Sistem nervos central
3. Cunoasterea rezultatelor anterioare microbiologie pozitive verificând înregistrările clinice
4. Investigatii de rutină
Teste de sânge de urgentă pentru a evalua maduva osoasa, functia hepatica si renala
-teste de coagulare
-Proteina C reactiva
-Culturi de sange (minimum două seturi), inclusiv culturi din cateterul IV
-Sumar de urina si cultura
-Examen microscopic si culturi din  sputa
-Examen microscopic si culturi din scaun
-Leziune a pielii (aspirat / biopsie / tampon)
-Radiografie toracica
5. Iinvestigatii suplimentare (neutropenie profundă, prelungită / / urmăreste alogrefe)
-CT torace de inalta rezolutie (dacă febra persista in ciuda antibioterpiei adecvate timp de 72 de ore )
-Lavaj bronho-alveolar
Indexul MASCC (Multinational Association for Supportive Care-Asociatia Multinationala pentru Terapie de Sustinere)
    caracteristica bolii                                                               scor
Simptoame usoare sau fara simptome de  boala                                               5
Simptome moderate de boala                                                                            3
Simptome severe de boala                                                                                0
Nu exista hipotensiune arterială (tensiune sistolica > 90 mmHg)                    5
Nu exista boli pulmonare obstructive cronice                                                  4
Tumori solide / limfoame fara nici o infectie fungica anterioara                     4
Nu exista deshidratare                                                                                      3
Stare ambulatorie (la debutul febrei)                                                                3
Vârsta < 60 ani                                                                                                  2
Scoruri ≥ 21 au risc scazut de complicatii. Punctele atribuite „simptomelor de boala” nu sunt cumulative. Punctajul maxim teoretic este, prin urmare 26.
2. pacientii cu risc crescut
Pacientii cu NF care au un risc mare, evaluati prin criteriile MASCC sau au caracteristici de  risc inalt judecat de medicul care a internat pacientul, ar trebui să fie internati si inceputa antibioterapie cu spectru larg i.v..
Alegerea antibioterpiei IV
Izolarea bacteriana si modelul de rezistentă sunt extrem de importante în determinarea primei alegeri empirice, deoarece poate fi necesara acoperirea  pentru stfilococ auriu rezistent la meticilina(MRSA) sau bacterii gram-negativ rezistente. O meta-analiză a comparat monoterapia (de exemplu, o cefalosporină anti-Pseudomonas cum ar fi ceftazidim sau a carbopenem) cu tratamentul combinat si a găsit o eficacitate echivalentă. Acest lucru a fost mai putin clar la subseturi de pacienti cu risc ridicat de neutropenie prelungită si a celor cu bacteriemie, unde activitatea bactericidă si efectul sinergic al unui antibiotic b-lactam în combinatie cu un aminoglicozid este de preferat.
1. Infectie necomplicata
a.- antibiotic ca monoterapie  IV (alegeti unul):
– cefepim (categoria 1)
            – Imipenem / cilastatin (categoria 1)
– Meropenem (categoria 1)
– Piperacilină /tazobactam   (categoria 1)
– Ceftazidime (categoria 2B)
b.- Terapia orala in asociere cu antibiotice pentru pacientii  cu risc scăzut
pacienti:
-Ciprofloxacin + amoxicilină/clavulanat (categoria 1)
– Moxifloxacin (categoria 1)
            – Tratamentul antibiotic oral recomandat ar trebui să nu fie utilizat în cazul în care a fost folosita profilaxia cu chinolonă
b. Infectia complicata
– IV monoterapie antibiotic (de preferat)
– Terapia IV in asociere ar putea fi considerata în special în cazuri de rezistentă
Indicatii specifice pentru terapie alternativă
În afară de tratamentul standard cu agenti antibacterieni cu spectru larg, există o serie de situatii în practica clinică care necesită un anumit regim. Durata tratamentului poate varia si orientări de antibioterpie ar trebui să fie urmate în aceste circumstante.
1. Cateter central IV. Daca infectia legata de cateter este suspectata, trebuie recoltat sânge pentru culturi atât din cateter cat si periferic în scopul de a măsura timpul diferentiat de  pozitivitate (dTTP), care este diferenta de timp dintre pozitivitatea rezultatelor la cultura din cateter si cultură din sângele periferic. Un dTTP de ≥ 2 h este un indicator extrem de sensibil si specific de bacteriemie legata de catheter.
Toate cazurile de infectie asociate cateterului (IAC), în situatia de NF necesita luarea de decizii cu privire la alegerea si durata antibioterapiei IV si nevoia de îndepărtare a cateterului. Când IAC este suspectata, iar pacientul este stabil, cateterul nu trebuie îndepărtat fără dovezi microbiologice de infectie. Trebuie administrată o glicopeptidă cum ar fi vancomicina prin cateter atunci când este posibil pentru a acoperi organismele Gram-pozitive. Teicoplanina este o alternativa utila ce poate fi administrata o dată pe zi IV. Succesul în tratarea IAC fără a scoate cateterul depinde de agentul patogen izolat în culturile de sânge.
In IAC datorită  Staphylococcus coagulaxo-negativi(SCN), o încercare de mentinere a cateterului se poate face în cazul în care pacientul este stabil. Un studiu prospectiv de bacteriemie SNC tratata cu antibiotice, la nou-nascuti cu CVC, a constatat că retentia liniei a fost cu succes în 46% din cazuri. Un studiu recent retrospectiv la adulti a raportat o rata de succes de 93% în tratarea IAC cauzate de SNC, cu o rată de re-infectie la 4 luni de doar 8%. Retentia cateterului nu a avut impact asupra rezolutiei bacteriemiei  SNC, dar a fost un factor important de risc pentru recurenta la acei pacienti care au avut cateterul retinut.
Eliminarea liniei este indicată în contextul infectiei de tunel, infectiei de buzunar (sistem de port implantat), bacteriemie persistenta in ciuda tratamentului adecvat, infectie micobaceriana si candididemie atipice. În ceea ce priveste infectia liniei cauzate de  infectia cu  S. aureus, literatura este împărtită. O revizuire recenta germana recomandă ca îndepărtarea liniei este obligatorie, în timp ce un studiu de cohorta retrospectiv coreean a raportat o rata de succes de 50%,  în  salvarea liniei cu antibiotice anti-stafilococice.
Dorinta de a păstra linia trebuie să fie echilibrata de riscul de diseminare metastatica prin însământare sanguina. Recomandarea ar trebui să fie pentru a elimina linia, dacă este posibil, recunoscând în acelasi timp că, o gestionare atentă ar putea să-l mentină pentru o perioadă scurtă de timp. Febră persistentă si bacteriemia in ciuda antibioticelor adecvate sunt indicatii pentru îndepărtarea liniei
2. Pneumonie. Dacă pneumonia este diagnosticata fie pe motive clinice si / sau pe baza de imagistica radiologică, acoperirea cu antibiotice trebuie să fie extinsă pentru a trata organisme atipice, cum ar fi Legionella și Mycoplasma prin adăugarea unui antibiotic macrolidic la un-b lactamic .Considerarea unei infectii cu pneumocystis jerovecii trebuie avuta in vedera la pacientii care prezintă ritm respirator ridicat si / sau desaturare in oxigen in repaus sau la efort minim. Factorii predispozanti includ tratamentul anterior cu corticosteroizi, utilizarea de imunosupresoare după transplantul de organe si de expunerea la analogi purinici. Doze mari de cotrimoxazol este tratamentul de alegere pentru infectie pneumonica suspectata.
3. Celulită. Adăugarea vancomicinei lărgeste acoperirea împotriva agentilor patogeni tegumentari.
4. Sepsis intra-abdominal sau pelvin. Dacă exista dovezi clinice sau microbiologice  de sepsis intra-abdominal sau pelvin, metronidazolul trebuie început.
5. Diaree. Este nevoie de evaluare pentru Clostridium difficile si tratament cu metronidazol, dacă se suspectează.
6. Candidoza. Pacientii cu risc de candidoza diseminata sunt cei cu neutropenie prelungită, prin urmare, cea mai mare parte a celor cu boli hematologice maligne in cursul terapiei mieloablative. Candidemia poate fi diagnosticata pe cultura de sânge; cu toate acestea, culturile pot dura mai multe zile pentru a deveni pozitive. Prin urmare, tratamentul este, început empiric la pacientii a cărui febră nu răspunde la antibiotice cu spectru larg, după 3-7 zile de tratament adecvat. Un CT toracic care sa includa  ficatul si splina ar trebui să fie efectuat înainte de începerea tratamentului anti-Candida, cautand modificări tipice.
Prima linie de tratament empiric depinde de ceea ce este cunoscut despre pacient. Amfotericina B  lipozomala sau un antifungic echinocandin cum ar fi caspofungină sunt adecvate ca prima linie de tratament în cazul în care pacientul a fost deja expus la
un azol sau dacă pacientul este cunoscut a fi colonizat cu Candida nonalbicans. Fluconazolul poate fi administrat in prima linie cu conditia ca pacientul sa fie la risc scazut de aspergiloză invazivă, datele epidemiologice locale sa sugereaze rate scazute de Candida rezistente la azol si pacientul sa nu fi primit un azol antifungic ca profilaxie. După începere, tratamentul antifungic ar trebui să fie continuat până neutropenia s-a rezolvat, sau cel putin 14 zile la pacientii cu o infectie fungica  demonstrata.
7. Infiltrate pulmonare  Pacientii cu leucemie mieloidă acută în timpul chimioterapiei de inductie a remisiei si cei in curs de transplant cu celule stem hematopoietice alogene cu chimioterapie de conditionare anterioara sunt expusi riscului de aspergiloză invazivă cauzata de neutropenia prelungită si profundă. Evaluarea frecventă a răspunsului initial la tratamentul antibacterian este esentială si în absenta ameliorarii prompte, investigatii suplimentare sunt justificate. Dacă se suspectează Aspergilloza invaziva, trebuie sa se efectueze CT toracic in aceeasi zi, în căutarea unor caracteristici tipice, cum ar fi noduli cu halouri sau modificari cu aspect de “sticlă mată”. Dacă se constată un infiltrat, trebuie efectuat  lavaj bronhoalveolar, dacă este posibil. Sfaturi de la un specialist in  boli infectioase microbiolog sau clinician se recomanda si un tratament adecvat împotriva infectiei cu fungi sau specii de Pneumocystis trebuie instituit. Optiunile de agenti antifungici va depinde de centru, pacientii individuali si utilizarea de terapia profilactică anterior. Terapia pentru aspergiloza presupune (pentru cazurile cu infiltrate tipice pe CT)  fie voriconazol sau amfotericina B lipozomală. Aceste antifungice pot fi combinate cu un echinocandin in boala care nu răspunde.
8. Leziunile veziculare / infectie virala suspecta Dupa ce se iau probe adecvate, terapia cu aciclovir trebuie initiata. Ganciclovir poate inlocui aciclovirul  doar atunci când există o suspiciune mare de infectare cu citomegalovirus invaziv.
9. Meningita sau encefalita  suspectata. Punctia lombara este obligatorie, în aceste cazuri rare. Meningita bacteriana ar trebui să fie tratata cu ceftazidimă plus ampicilină (pentru a acoperi Listeria monocitogenes) sau meropenem.. Encefalita virala este tratat cu o doză mare de aciclovir.
 Urmarirea zilnica si evaluarea raspunsului
Frecventa evaluarii clinice este determinată de gravitate, dar pot fi necesare la fiecare 2-4 ore, în cazuri care au nevoie de resuscitare. Evaluarea zilnica a tendintelor febrei, măduvei osoase si functiei renale este indicată până când pacientul este apiretic si neutrofilele ≥ 500/μl. Imagistica repetată poate fi necesară la pacientii cu febră persistentă.
 1. Dacă pacientul este apiretic  si ANC≥ 500/μl. la 48 h.
-Cu risc scăzut si nu s-a găsit cauza: se ia în considerare trecerea la antibioterapia orala
-Risc ridicat si nu s-a gasit cauza: dacă este pe terapie dublă, aminoglicozidul poate fi întrerupt.
            -Când cauza s-a găsit: continua pe terapie specifica adecvat .
2. Dacă pacientul este încă febril la 48 de ore.  
Dacă este stabil clinic: continua cu tratamentul antibacterian initial.
-Dacă este instabil clinic: tratament antibacterian trebuie rotat sau se largaste acoperirea antimicrobiana în cazul în care evolutia clinica justifică acest lucru. Unele unităti hematologice vor adăuga o glicopeptidă la regim în timp ce alte centre vor schimba regimul la un carbapenem si o glicopeptidă. Acest grup de pacienti este la un risc crescut de complicatii grave si sfaturi prompte de la un medic microbiolog sau specialist in boli infectioase se recomanda. Infectii neobisnuite ar trebui să fie luate în considerare, în special in contextul unei cresteri a CRP  si trebuie efectuat un CT torace si abdomen superior, pentru a exclude infectii fungice, micotice, sau abcese. Cand febra durează > 4-6 zile, initierea tratamentului antifungic poate fi necesara.
Durata tratamentului
În cazul în care numărul de neutrofile este ≥ 500/ μl, pacientul este asimptomatic si a fost timp de 48 de ore afebril si culturile de sânge sunt negative, antibioterapia  poate fi întreruptă. În cazul în care numărul de neutrofile este de ≤ 500/μl  pacientul nu a contractat complicatii si a fost afebril timp de 5-7 zile, antibioterapia poate fi întreruptă cu exceptia unor cazuri cu risc ridicat de leucemie acută si în urma unor doze mari de  chimioterapie când antibioterapia este adesea continuata timp de până la 10 zile, sau până când numărul neutrofilelor este ≥500/μl. Pacientii cu febra persistenta in ciuda recuperarii
neutrofilelor ar trebui să fie evaluati de către un medic microbiolog sau specialist in boli infectioase si terapia antifungică considerata.
I. Agenti antibacterieni anti-Pseudomonas
1. Cefepim(Maxipime): 2 g IV la fiecare 8 ore
-activitatea cu spectru larg împotriva organismelor gram-pozitive si gramnegative
-Nu este activă împotriva majoritatii anaerobilor si Enterococcus spp
-se foloseste pentru infectii suspectate /dovedite SNC cu organisme susceptibile
-frecventa crescuta de rezistentă în rândul bacililor Gram-negativ izolati la unele centre
– Terapia empirica pentru febra neutropenica (categoria 1)
2. Ceftazidime(kefadim): 2 g IV la fiecare 8 ore
 – activitate relativ slaba pe germeni Gram-pozitivi
– s-au raportat epidemii de infectii streptococice dupa tratament cu ceftazidime
– nu este activ împotriva majoritatii  anaerobilor si Enterococcus spp.
– se foloseste pentru infectii suspectate/dovedite SNC cu organisme sensibile
– frecventă crescută a rezistentei în rândul baciliolor gramnegativi izolati la unele centre
– terapie empirica pentru febra neutropenica (categoria 2B; din cauza rezistentei printre anumiti bacili gram-negativi)
3. Imipenem/cilastatin sodium(Imasan, Primaxin): 500 mg IV la 6 h
4. Meropenem(Merrem): 1 g IV la  8 h (2 g IV la 8 h pentru meningite)
5. Doripenem(Doribax):  500 mg IV every 8 h
– activitatea cu spectru larg împotriva majoritatii organismelor Gram-pozitive, Gram negativ si anaerobi
– preferati împotriva infectiilor cu germeni secretori de beta lactamaze cu spectru extins(ESBL) si Enterobacter
– infectii cu bacili gram negativi rezistenti la carbapenem sunt o problemă crescanda la un numar centre
-se utilizeaza pentru surse de infectii suspectate intra-abdominale
-Meropenem este de preferat  imipenemului pentru infectii suspecte/dovedite SNC
– Carbapenem poate scădea pragul convulsivant la pacientii cu afectiuni maligne  sau infectii  SNC  sau cu insuficientă renală
– sunt eficiente în pneumonii nozocomiale si infectii intraabdominale
– terapia empirica pentru febra neutropenica (categoria1)
-sunt date limitate, dar este de  asteptat ca doripenem, ca un anti-Pseudomonas beta-lactamic, sa fie la fel de eficace ca si Meropenem
6. Piperacilină / tazobactam(Tazocin): 4,5 g IV la fiecare 6 ore
Unele institutii folosesc infuzie extinse: 3.375 g IV la fiecare 8 ore
– activitatea cu spectru larg împotriva majoritatii organismelor Gram-pozitive, Gram negative si anaerobi
– se utilizeaza pentru infectii cu surse suspectate intra-abdominale
– Nu este recomandat pentru meningita
– Terapia empirica pentru febra neutropenica (categoria 1)
II . Agenti antibacterieni cu activitate Gram-pozitiva empirica
1. Vancomycin 15 mg/kg IV la 12 h
Pentru Clostridium difficile: 125 mg PO la fiecare 6 ore
Se indica in infectii cu organisme gram-pozitive( cu exceptia VRE) si un număr
de organisme Gram-pozitive rare
-Nu ar trebui să fie considerata ca terapie de rutina pentru neutropenie febrilă cu exceptia cazului în care sunt prezenti factori de risc
           – dozare individualizata cu monitorizarea nivelurilor
2. Teicoplanina(Targocid) este un antibiotic glicopeptidic care se indica in infectii cu organisme gram-pozitive
Doza de încărcare este de 6 mg/kg de două ori pe zi, pentru 3 administrări, pentru majoritatea infecţiilor si o doza de întreţinere de 6 mg/kg-12 mg/kg o dată pe zi, în funcţie de tipul infecţiei.
III. Alti agenti antibacterieni
1. Ciprofloxacin: 500-750 mg PO la fiecare 12 ore sau 400 mg iv fiecare 8-12 h
                            amoxicilină/clavulanat 500 mg la fiecare 8 ore(in practică obisnuită se foloseste amoxicilina/clavulanat 875 mg la fiecare 12 h.
– activitate buna împotriva organismelor Gram-negative si organismelor atipice(de exemplu, Legionella spp.)
– mai putin activ  împotriva organismelor Gram-pozitive
– Nici o activitate împotriva organismelor anaerobe
-se evita pentru terapia empirica dacă pacientul a fost tratat recent cu fluorochinolone profilactic
– cresterea rezistentei la Gram-negativi în multe centre
– Tratamentul oral in  combinatie cu amoxicilină / clavulanat sau clindamicina la pacientii cu risc scvazut
2.Levofloxacin(Tavanic) 500-750 mg oral sau IV zilnic. Comprimate de 250 mg sau 500 mg. Doza se administreaza odata/zi sau de 2 ori/zi
3. Moxifloxacina (Moxitor) 400 mg oral sau IV zilnic; comprimate filmate de 400 mg. Doza este de 1 cp/zi
– activitate buna împotriva organismelor Gram-negative si organisme atipice(de exemplu, Legionella spp.)
– activitatea impotriva organismelor Gram-pozitive îmbunătătita în comparatie cu ciprofloxacină
– Levofloxacina nu are nici o activitate împotriva anaerobilor
– Moxifloxacina are o activitate limitată impotriva anaerobilor
– se foloseste profilactic la pacientii cu neutropenie
4.Trimethoprim/sulfamethoxazole(TMP/SMX). Compozitia chimica: Trimetoprim 20 mg, 80 mg; Sulfametoxazol 100 mg, 400 mg.
-Profilaxia: 120 mg/zi sau 480 mg /zi de 3 ori /saptămână
-Terapie: 15 mg / kg zilnic în 2 doze
-Activitatea împotriva P. jiroveccii
– Foarte eficient ca profilaxie împotriva P. jirovecii la pacientii cu risc ridicat
– se monitorizeaza pentru mielosupresie, hepatotoxicitate si hiperkaliemie
IV. Agenti antifungici
1. Fluconazolul La adulti cu functie renală normală:: 400 mg IV / PO zilnic
– activ împotriva Candida
– activă împotriva coccidioidomicozei si Criptococus. neoformans
– Candida glabrata este asociata cu rezistenta variabila in vitro si Candida krusei este întotdeauna rezistenta
– Inactiv împotriva ciupercilor (de exemplu, Aspergillus sp., Zygomycetes)
2. Voriconazole:
 6 mg / kg, IV la fiecare 12 ore x 2 doze, apoi 4 mg /kg la fiecare 12 ore;
-oral 200 mg PO X 2/zi(pentru aspergiloză invaziva);
– 6 mg / kg IV la fiecare 12 h x 2, apoi 3 mg / kg la fiecare 12 h pentru pacientii nonneutropenici  cu candidemia
-Activ împotriva Candida, Aspergillus sp.si unele ciuperci rare
– activă împotriva ciupercilor dimorphice si C. neoformans
– Standard de ingrijire ca terapie primară pentru aspergiloză invazivă (categoria 1)
– eficientă în candidemia la pacientii  non-neutropenici
– are activitate slabă împotriva Zygomycetes
– formularea IV ar trebui să fie utilizata cu precautie la pacientii cu disfunctie renală preexistentă semnificativa
– complicatiile pe termen lung rezultate din tulburarile metabolice pot include un risc crescut de carcinom scuamos si hiperfosfatemie
– nivelurile fluorurilor trebuie verificate pentru a preveni toxicitatea si ca răspuns la durerea musculara si osoasa
3. Amphotericin B Liposomala(L-AMB): ≥3 mg/kg/d IV
Spectru larg de activitate antifungică inclusiv Candida Aspergillus sp.,(cu exceptia Aspergillus terreus) Zygomycetes, ciuperci mai rare, Cryptococcus neoformans,
si ciuperci dimorphice
Toxicitate infuzionala renală redusa  comparativ cu amfotericina  AMB-D
4. Amphotericin B deoxycholate (AmB-D) doza variaza in functie de indicatii, in general 0.5–1.5 mg/kg/zi
– toxicitate infuzionala si renală substantiala, inclusiv depletia de electroliti
– încărcarea cu ser fiziologic poate reduce nefrotoxicitatea
– toxicitatea infuzionala poate fi gestionata cu antipiretice, un anti-histaminic si meperidina (pentru rigiditate)
5. Echinocandine
                       a. Caspofungin(Cancidas): 70 mg IV x 1 doză, apoi 50 mg iv zilnic; (35 mg IV pe zi pentru pacientii cu boală hepatică moderată)
– Unii cercetatori folosesc 70 mg IV / zi ca terapie pentru aspergiloza
– Activă împotriva Candida si Aspergillus sp. Nu este de încredere sau eficienta împotriva altor agenti patogeni fungici.
– Terapia primara pentru candidemia si candidoza invaziva(categoria 1)
– Tratamentul pentru aspergiloza invaziva, refractara.
– Eficacitate similara comparativ cu amfotericina AMB-D ca terapie primara pentru candidemia si candidoza invazivă, dar semnificativ mai putin toxica
– rata de succes de 45% ca terapie pentru aspergiloza invaziva, refractara
– Eficacitate similara, dar mai putin toxica în comparatie cu L-AMB ca terapie empirica pentru febră persistentă neutropenica
– profil de siguranta excelent
                  b.Micafungin : -100 mg/zi IV pentru candidemie si 50–100 mg/zi IV ca profilaxie
          -150 mg/zi IV utilizat in unele centre pentru  infectii cu  Aspergillus sp.
– Terapia primara pentru candidemia si candidoză invaziva(categoria 1)
– eficacitate similară cu caspofungină si cu L-AMB ca terapie primară pentru
candidemie si candidoză invazivă
– profil excelent de siguranta
V. Agenti Antivirali
1. Aciclovir
– Profilaxia infectiei cu VHS (400-800 mg PO de 2 ori pe zi); VZV la recipientii de  TCSH alogen (800 mg PO de 2 ori/zi) ; CMV la pacientii cu TCSH alogenic (800 mg PO de 4 ori/zi) pentru pacientii care nu pot tolera terapie orală, 250 mg / m  IV fiecare 12 ore
– Profilaxia post-expunere-VZV: 800 mg PO de 5 ori pe zi
– Tratament: VHS semnificativă muco-cutanată (5 mg / kg IV fiecare 8 ore timp de 7-10 zile); VZV un singur dermatom (800 mg PO de 5 ori pe zi sau 10 mg / kg IV fiecare 8 ore timp de 7-10 zile);
HSV sau VZV diseminata, inclusiv encefalita virală (10 mg / kg IV fiecare 8 ore)
Se indica in infectii cu virus Varicela –Zoster(VZV) si Herpes Simplex(VHS)
2. Ganciclovir
– Terapia preventiva pentru CMV: 5 mg / kg la fiecare 12 ore timp de 2 săptămâni; dacă CMV rămâne detectabil, poate fi necesară o evaluare suplimentară.
– Profilaxia pentru CMV: 5-6 mg / kg IV in fiecare zi, timp de 5 zile/saptamana de la acceptarea grefei până în ziua 100 după TCSH
– Tratament: boala CMV (5 mg / kg la fiecare 12 ore timp de 2 săptămâni, urmata de 5-6 mg / kg pe zi, timp de cel putin  2-4 saptamani  si  rezolutia tuturor simptomelor). Luati în considerare adăugarea de Imunoglobuline IV pentru pnemonie