Prezentare generală
Oboseala si dispnea sunt doua dintre cele mai frcvente simptome asociate cu cancerul avansat. Oboseala este, de asemenea, frecvent asociata cu tratamentul cancerului si apare la ≤ 90% din pacientii tratati cu chimioterapie. Ambele simptome au mai multe cauze posibile. La majoritatea pacientilor, etiologia oboselii sau dispneei este multifactorială, cu multe anomalii interdependente. Într-un studiu la pacienti cu cancer avansat, oboseala s-a  corelat semnificativ cu intensitatea dispneei.
Oboseală
Definitie
Oboseala legata de cancer este definita de Comprehensive National Cancer Network (NCCN), ca „un senzatie persistenta subiectiva de istovire,, de oboseală fizică, emotională, si/sau cognitiva sau epuizare legata de cancer sau tratamentul cancerului care nu este proportională cu o activitatea recentă si interfereaza cu activitatile uzuale. ” La pacientii cu cancer, oboseala este adesea severa; are o componentă anticipatorie marcata si determina o lipsa de energie, stare generală de rău, letargie si o functionare mentala  diminuată  care afecteaza profund calitatea vietii. Aceasta poate fi prezenta precoce în cursul bolii, poate fi exacerbata de tratamente si este prezentă la aproape toti pacientii cu cancer avansat.
Oboseala este uneori mentionată ca astenie, oboseală, lipsă de energie, slăbiciune si epuizare. Nu toti acesti termeni au acelasi înteles pentru toti pacienti.
Mecanism
Mecanismele oboselii legate de cancer nu sunt bine întelese. Substantele produse de tumora, se pretinde ca, induce oboseală. Când s-a injectat într-un subiect odihnit, sange de la un subiect obosit a produs la subiectul injectat manifestări de oboseală. Productia de catre gazdă de citokine ca răspuns la tumora poate avea de asemenea un efect de inducere directa a oboselii. Anomalii ale jonctiunii musculare sau neuromusculare sunt o cauză posibilă a oboselii induse de chimioterapie sau radioterapie.. In concluzie mecanisme multiple sunt implicate în producerea obosealii la majoritatea pacientilor cu cancer avansat.
Caracteristici clinice
Cauzele oboselii la un pacient sunt adesea multiple, cu mai multi factori interdependenti.
Casexia
Casexia canceroasa rezulta dintr-o interactiune complexă a produsilor gazdei si tumorii. Citokine gazdei, cum ar fi factorul de necroză tumorală, interleukina-1 (IL-1) si IL-6 sunt capabile de a provoca  aport scăzut de alimente, pierderea de greutate corporală, o scădere a sintezei de lipide si proteine si o lipoliza crescuta. Anomaliile metabolice implicate în productia casexiei si pierderea masei musculare rezultate din casexia progresivă poate determina slăbiciune si oboseală profundă. Cu toate acestea, multe alte anomalii sunt capabile de a provoca oboseală profundă în absenta pierderii semnificative în greutate.
Imobilitate
Scăderea activitătii fizice a fost demonstrat ca provoca deconditionare si o rezistenta scazuta atat la exercitiu cat si la activitătile normale de zi cu zi. Pe de altă parte, suprasolicitarea este o cauza frecventa a oboselii la pacientii fara cancer. De asemenea, trebuie luat în considerare ca pacientii tineri cu cancer, care sunt în curs de tratamente antineoplazice agresive, cum ar fi radioterapia si chimioterapia încearcă totusi să-si mentină activitătile lor sociale si profesionale.
Suferinta psihologica
La pacientii fără cancer care prezintă oboseală, diagnosticul final este de ordin psihologic (de exemplu, depresie, anxietate, precum si alte tulburări psihologice) în aproape 75% din pacienti. Frecventa tulburarilor psihice majore la pacientii cu cancer este redusa.  Pacientii cu o tulburare de adaptare sau o tulburare depresivă majoră pot avea oboseala ca simptom predominient al bolii lor.
Anemie
Scăderea numărului de celule rosii din sange legate de cancer avansat sau chimioterapie a fost asociată cu oboseala, iar tratamentul lor determina  ameliorarea oboselii si a calitatii vietii la acesti pacienti. La bolnavii terminali cu cancer avansat, tratamentul anemiei nu poate rezolva oboseala adecvat din cauza naturii multifactoriale a etiologiei sale. Oboseala poate fi rezultatul naturii mai intense al altor factori contributivi.
Insuficienta sistemului nervos  autonom(vegetativ)
Insuficienta sistemului nervos autonom este o complicatie frecventa a cancerului avansat. Insuficienta autonoma a fost, de asemenea, documentata la pacientii cu sindrom de oboseala cronică severă. Desi asocierea dintre oboseala si disfunctia autonomă nu a fost stabilită la pacientii cu cancer, aceasta ar trebui să fie suspectată la pacientii cu hipotensiune arterială posturală severă sau alte semne de insuficientă autonoma.
Hipogonadismul
Terapia intratecala si sistemica cu opioizi,  casexia si unele terapii antineoplazice, poate duce la hipogonadism hipogonadotropic. Această conditie poate duce la oboseala, depresie si libido scăzut.
Chimioterapia / radioterapie
Chimioterapia si radioterapia sunt cauze frecvente de oboseală la pacientii cu cancer. Modelul de oboseală raportate de pacienti cu cancer care primesc chimioterapie mielosupresivă este ciclic. Acesta începe în primele zile după începerea tratamentului, vârful este in  jurul nadir-ului(nivelul cel mai scazut) al celulelor albe din sânge,  diminuează în săptămâna ulteriora si se repeta din nou cu următorul ciclu de chimioterapie. Oboseala tinde sa se agraveze cu ciclurile ulterioare de chimioterapie, ceea ce sugereaza un efect toxic cumulativ în functie de doză. In comparatie cu femeile care nu au antecedente de cancer, pacientele cu cancer de san anterior care au primit chimioterapie adjuvanta au raportat mai multa oboseala si o agravare a calitatii vietii mai grava din cauza acestui simptom. Rezultate similare au fost observate la pacientii cu cancer de san care au fost tratati cu doze mari de chimioterapie si suport de celule stem autolog si la pacientii tratati pentru limfom.
Radioterapia tinde să provoace un model diferit de oboseală. Acesta este adesea descris ca fiind un „val” care incepe brusc în decurs de câteva ore după tratament si dispare la scurt timp după aceea. Oboseala, a fost observat, ca se reduce în primele 2 săptămâni după tratamentul localizat pentru cancerul de san, dar apoi să crească daca radioterapia persistă în săptămâna 4. Apoi oboseala scade din nou la 3 săptămâni după ce radioterapia încetează. Mecanismul oboselii în aceste situatii nu este bine inteles.
Administrarea de chimioterapie si radioterapie pentru boli maligne provoacă un sindrom de oboseală specific. Terapia combinată cu cele două modalităti pare a provoca oboseală mai accentuata decât o face fiecare modalitate administrata singura.
Chirurgie
Chirurgia este o alta cauza frecventa a oboselii la pacientii cu cancer. In plus, medicamentele utilizate în mod obisnuit, cum ar fi opioidele si hipnoticele poate provoca sedare si oboseală.
Altele
Comorbiditătile nu neapărat legate de cancer, cum ar fi insuficienta renală sau insuficienta cardiacă congestivă, pot coexista si contribuie la această oboseala. Alte conditii includ raspunsul la stres(eventual mediată prin axa hipotalamo-hipofizara), somnul intrerupt sau ritmul circadian si schimbarile hormonale (de exemplu, menopauza prematura si blocada androgenica secundara tratamentul cancerului).
Evaluare
Deoarece oboseala este în esentă o senzattie subiectivă, ea este, prin natura dificil de evaluat. Nu exista acord că auto-evaluarea ar trebui să fie „standardul de aur”. Datorită naturii complexe a simptomelor de oboseală, s-a incerca de a identifica un set de criterii de diagnostic similare cu cele pentru depresie. Această abordare a fost utilă pentru evaluarea prezentei sau absentei sindromului clinic de oboseală.
Indicatorii măsurabili comun folositi pentru evaluarea obosealii, frecvent utilizate in oncologie au fost cele două scări mai frecvent folosite, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) si indicele de performantă Karnofsky.
Pe lângă evaluarea intensitătii de oboseală, evaluarea clinică a acestor pacienti necesită clinicieni pentru a determina impactul tuturor factorilor in determinarea starii de oboseală.
Pentru a trata oboseala optim, este esential să se identifice si să acorde prioritate diferitilor factori care stau la baza oboselii la fiecare pacient în parte. Înregistrările amănuntite, inclusiv istoria tratamentului recent, examenul fizic, revizuirea medicatiei în plus fată de investigatiile de laborator simplu, care va ajuta la identificarea cauzelor fundamentale posibile.
La pacientii cu oboseala legate de tratamentul cancerului, este important să se excludă cauze specifice, cum ar fi hipotiroidismul, hipogonadism si anemia si să ia în considerare alte potentiale efecte adverse ale tratamentului. În cazul în care sunt identificate probleme specifice, acestea ar trebui să fie gestionate în mod corespunzător. De exemplu, pacientii cu anemie pot prezenta ameliorare simptomatica prin administrarea de tratament eritropoetic (epoetină alfa [Epogen, Procrit] si darbepoetină alfa [Aranesp]).
La majoritatea pacientilor, nu vor fi identificate nicio cauza reversibila.
Tratamente farmacologice
Corticosteroizi.
Exista dovezi substantiale ca corticosteroizi pot reduce oboseala si alte simptome la pacientii cu cancer. Acestea sunt, probabil, cel mai bine utilizate pe termen scurt. Efectele lor benefice durează în general între 2 si 4 săptămâni, iar utilizarea pe termen lung prezintă riscul de reactii adverse grave. Cele mai multe studii au folosit echivalentul a 40 mg / zi de prednison. Într-un studiu recent controlat placebo, dublu-orb, pe 84 de pacienti cu cancer avansat cu oboseală, administrarea de dexametazona oral la o doză standard de 8 mg pe zi timp de 2 săptămâni s-a asociat cu o imbunatatire semnificativa a oboselii legate de cancer. Nu au existat diferente semnificative privind evenimentele adverse la pacientii din grupul dexametazonă si placebo.
Agenti progestativi.
În studiile recente ale bolnavilor in stare terminala, megestrol (60-480 mg / zi) s-a  dovedit a avea un efect benefic rapid asupra apetitului(in mai putin de 1 săptămână), obosealii si bunăstarii generale. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung este asociat cu crestere in greutate(lichid), insuficientă suprarenală si complicatii tromboembolice.
Psihostimulante.
 Psihostimulantele (de exemplu, metilfenidat, 5-10 mg dimineata si la prânz sau 5 mg după cum este necesar) pot fi utile in tratarea oboselii la pacientii cu cancer avansat. Într-un studiu recent,141 pacienti cu cancer avansat au fost evaluati pe o perioadă de 15 zile, astfel încât să se compare efectele metilfenidatui si placebo. Efectele inerventiilor combinate, metilfenidat plus o interventie a asistentei medicale au fost de asemenea evaluate. Rezultatele acestui studiu au arătat că nu a existat nici o îmbunătătire semnificativă a oboselii in grupul metilfenidat comparativ cu grupul placebo. Nu a fost, de asemenea, nici un beneficiu semnificativ de la metilfenidat plus o interventie telefonică a asistentei medicale  pe oboseala legata de cancer. Un studiu pe 148 de pacienti de asemenea, nu a gasit nici o imbunatatire semnificativa in oboseala legata de  cancer prin tratament cu metilfenidat cu durată lungă de acțiune, comparativ cu placebo. Într-un studiu recent, 160 de pacienti cu cancer pulmonar cu celule non-mici avansat au fost randomizati la modafinil sau placebo timp de 28 zile. Similar cu studiile anterioare, oboseală s-a ameliorat in randul pacientilor tratati cu modafinil, dar nu a existat nici o diferentă semnificativă între tratamentele active si placebo. Pe baza acestor rezultate, studiile viitoare de psihostimulante trebuie să se concentreze pe un anumit grup de pacienti, cum ar fi pacientii obositi cu depresie sau somnolentă.
Ginseng.
Pe baza unui studiu preliminar care a constatat o imbunatatire semnificativa a oboselii legate de cancer, cu o doză de 2000 mg extract de radacina de ginseng american  (Panax quinquefolius), s-a finalizat recent un studiu dublu-orb  pe 364 de pacientii supravietuitori cu cancer ce prezentau oboseala marcata ce au primit 2.000 de mg de ginseng american, comparativ cu placebo timp de 8 săptămâni. La 4 săptămâni grupul tratat cu ginseng  a arătat o tendintă de ameliorare a oboselii, comparativ cu placebo si la 8 săptămâni nu a existat o îmbunătățire semnificativă a oboselii in grupul ginseng, comparativ cu grupul placebo. Nu a fost nici o crestere semnificativa in toxicitate in grupul cu ginseng, comparativ cu placebo.
Tratamentul nonpharmacologic
Activitate fizică.
Un recent studiu Cochrane sugerează că activitatea fizică (aerobic si/sau rezistentă) poate fi eficace în îmbunătătirea oboselii legate de cancer la pacientii cu cancer, în special la pacientii cu cancer incipient si la supravietuitorii de cancer. Studiile sugereaza ca exercitii aerobice moderate pina la intens (55% până la 75% din ritmul cardiac maxim) timp de 10 – 90 de minute, 3-7 zile pe săptămână este sigur si eficient.
Terapie fizica si terapie ocupationala.
Atunci când este cazul, la pacientii cu cancer avansat, terapia fizica poate încuraja cresterea activitătii si se oferă o gamă activa de miscare pentru a preveni retractia dureroasa a tendonoanelor. Evaluarea mediului ambiental de către un terapeut ocupational poate fi utila. Furnizarea de rampe, scaune cu rotile, toalete ridicate si de paturi de spital poate permite pacientului să rămână la domiciliu într-un mediu sigur. Educatia în ceea ce priveste modelul de oboseală în timpul tratamentului a fost de ajutor. Consilierea (mai precis, terapia cognitiv comportamentala) pentru managementul stresului, depresiei, anxietatii poate reduce stresul si oboseala precum si îmbunătătirea starii de spirit.
Yoga
Un studiu recent controlat a evaluat 163 paciente cu cancer mamar care primeau radioterapie au fost randomizate intr-un grup de yoga, un grup de rezistenta si un grup pe lista de asteptare. Pacientii atribuiti grupului yoga care au facut trei sesiuni de 1 oră pe săptămână, timp de 6 săptămâni în timpul tratamentului cu radiatii, au prezentat o ameliorare în oboseală asa cum a făcut si grupul de rezistenta. Cu toate acestea, pacientii din grupul yoga au avut o ameliorare mai mare în functia fizică comparativ cu celelalte doua grupuri.
Interventiile psihosociale, cum ar fi Terapia cognitiv comportamentala (CBT), s-au dovedit a fi eficiente în îmbunătătirea oboselii legate de cancer la pacientii cu cancer care primesc tratament. Un studiu recent randomizat controlat a constatat ca beneficiile CBT pe  oboseala legata de cancer a durat mult timp după ce CBT a fost terminata.
Dispneea
Definitie
Dispneea a fost definita ca o constientizare incomoda a respiratiei. Este o senzatie subiectivă si nu se corelează neapărat cu datele clinice la un anumit pacient. Ea apare la
≤ 75% din pacientii cu cancer avansat, iar un control bun al simptomului este realizat mai putin frecvent la pacientii dispneici, chiar de echipe experimentate in ingrijiri paliative, decât la pacientii cu alte simptome de cancer în fază terminală, cum ar fi durerea sau greturile. Frecventa lipsei  de aer creste rapid odata cu progresia bolii la pacientii cu cancer avansat.
Mecanisme
Fiziopatologia dispneei este complexă si nu a fost complet elucidat. Centrul respirator din maduva spinarii controaleaza respiratia, dar dispneea este rezultatul stimularii corticale. Acest centru respirator este stimulat de anomalii ale gazelor sanguine detectate atat de chemoreceptorii pulmonari cat si de cei centrali si prin stimularea pulmonara si  a mecanoreceptorilor musculaturii respiratorii. Mechanoreceptorii răspund la întindere si iritanti. Activitatea lor are de asemenea un efect demonstrat asupra cortexul cerebral si poate provoca dispnee. In plus este posibil ca atât chemoreceptorii cat si centrul medular  respirator sa stimuleze cortexul cerebral, care contribuie direct la senzatia de dispnee. Caracteristici clinice
La pacientii cu cancer avansat, există multe cauze de dispnee, cum ar fi embolia pulmonară, metastaze pulmonare, pleurezie, insuficientă cardiacă congestivă, anemie, stres psihologic, pneumonie, slăbiciune musculară si boala pulmonara preexistenta.
Efectele tumorale directe
Dispneea poate fi rezultatul unor efecte directe ale tumorii primare sau metastatice , cum ar fi obstructia căilor respiratorii, atelectazie, implicarea parenchimului pulmonar, paralizia nervului frenic, limfangita carcinomatoasă sau obstructia venei cave superioare.
Efectele tumorale indirecte
Efectele cancerului care pot contribui indirect la dispnee includ pneumonia, anemia, revărsat pleural si embolie pulmonară. Complicatii cardiace ale cancerului, cum ar fi insuficienta cardiaca congestiva, pericardita, sau efuziunea pericardica poate contribui la această problemă. Tulburări intra-abdominale, cum ar fi ascita masiva sau hepatomegalie, poate provoca ridicarea diafragmului si poate interfera cu functia respiratorie. Slăbiciunea musculară generalizată din cauza casexiei sau obosealii poate exacerba dispneea. Boli pulmonare preexistente, incluzând astmul si boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) poate contribui la această problemă.
Reactii adverse ale tratamentului
Reactiile adverse ale tratamentul care pot contribui la dispnee includ pneumonia sau fibroza după chimioterapie sau radioterapie.
Conditii psihologice
Anxietatea, depresia sau somatizarea va modifica perceptia unui pacient a dispneei. Anxietatea s-a dovedit a fi un un factor independent corelat cu intensitatea dispneei la pacientii cu cancer cu  dispnee moderata pana la severa. Oricare dintre acesti factori pot să apară în mod izolat sau în combinatie si este nevoie de îngrijire în timpul evaluarii pacientului.
Evaluare
Dispneea este o senzatie subiectivă, iar cercetatorii au descoperit variabilitate mare în exprimarea dispneei la persoanele cu niveluri similare de anomalii functionale. În plus, perceptia pacientilor a dispneei poate fi influentată de convingerile lor si factorii psihici si culturali. Prezenta sau absenta semnelor fizice, cum ar fi tahipnee, respiratie suierătoare sau utilizarea muschilor accesorii nu este un indicator fiabil al gradului de stres resimtit de pacienti. Intensitatea dispneei poate fi usor evaluata folosind  scale analoage verbale, numerice sau vizuala similare cu cele utilizate în durere sau greată. Un studiu descriptiv a examinat dispneea în corelatie cu alte simptome la 105 pacienti cu cancer pulmonar avansat. Mai mult de 50% dintre pacienti au perceput dispneea. Intensitatea dispneei si aparitia dispneei legată de activitate a fost corelată cu prezenta anxietătii, depresiei, obosealii si tusei. O capacitate de adaptare mai mică a fost asociata cu o probabilitate mai mare de dispnee.
Recent, presiunea maximă la inspiratie a fost identificată ca fiind un factor independent corelat cu intensitatea dispneei. Examenul fizic, radiografie pulmonară si pulsoximetrie trebuie efectuată. Alte investigatii, cum ar fi hemograma, ecocardiografie sau teste functionale pulmonare  poate fi indicată.
Tratament
Cauze specifice
Cauzele specifice care stau la baza dispneei va necesita tratamentul specific bolii respective.
Management simptomatică
Cele trei modalităti de tratament simptomatic ale dispneei legate de cancer sunt terapia cu oxigen, terapia cu droguri si consiliere.
La pacientii cu boli maligne si nemaligne avansate, Bausewein si colab au constatat ca sunt eficiente în ameliorarea dispneei, antrenarea respiratiei, mersul pe jos, stimularea musculară neuroelectrica si vibratiile peretelui toracic
Terapia cu oxigen. La pacientii cu cancer, hipoxici cu dispnee, oxigenul a fost demonstrat  ca ofera ajutor simptomatic semnificativ. Oxigenul (O2) poate fi administrat prin canula nazala la 2-6 l / minut sau prin mască si titrată(crescuta) pentru a mentine o saturatie a O2 la > 90%. Atentie trebuie acordata la pacientii cu BPOC. Oxigenul nu este util la pacientii cu dispnee si o saturatie a O2 > 90%.
Terapie de droguri. Există dovezi substantiale că opiaceele sistemice au un efect benefic asupra dispneei legate de cancer. Acest lucru este posibil fără a induce depresie respiratorie. Tipul optim, doza precum si modul de administrare nu au fost determinate. Dacă pacientul este deja pe opioide, doza progresiv crescuta poate fi utilizata pentru a gestiona dispneea precum si durerea. Dacă nu, morfină poate fi inceputa de la 5-10 PO mg (sau 2,5-5 mg SC)  la 4h cu doze suplimentare de 2,5-5 mg  PO(sau 2,5 mg SC) la fiecare oră pentru dispnee in accese. Opiacee pulverizate nu sunt recomandate, deoarece nu există suficiente dovezi pentru a sustine utilizarea lor. Un studiu preliminar recent a constatat că fentanil subcutanat atunci cand este administratat profilactic înainte de efort poate ameliora dispneea, oboseala, distanta parcursa si frecventa respiratorie.
Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina tratamentele eficiente, inclusiv rolul opiaceelor pentru dispnee de efort la pacientii cu cancer avansat.
Benzodiazepinele s-au dovedit a fi eficiente în managementul general al dispneei, dar ele pot fi utile pentru tratamentul episoadelor asociate cu atacuri de anxietate. Consumul regulat de benzodiazepine trebuie evitat pentru a limita efectele secundare, cum ar fi confuzie sau caderile.
Conditiile care determina dispnee la pacientii cu cancer si care răspund la medicatie cu corticosteroizi includ obstructia venei cave superioare, limfangita carcinomatoasă si BPOC. Cu toate acestea, corticosteroizi pot afecta functia musculara, iar diafragmul poate fi mai sensibil decât alti muschi. Acest lucru poate fi de mare importanta datorita frecventei slabiciunii musculare si obosealii la pacientii cu cancer avansat.
Intr-o analiza recenta Cochrane, alti autori nu au gasit nici o dovada a unui efect benefic de la benzodiazepine pentru a trata dispneea la pacientii cu cancer avansat si BPOC.
Consiliere.
 Dispneea este un simptom variabil si este exacerbată de activitătile fizice. Pacientii si familiile ar trebui să fie educati astfel încât să poată identifica factori care pot agrava dispneea. Dispozitive, cum ar fi ajutoarele de baie si scaunele cu rotile poate ajuta la reducerea activitătii fizice, iar  adăugarea de oxigen portabil poate permite pacientului să rămână activ si autonom. Pentru ameliorarea simptomatică, medicamente cum ar fi opioidele pot fi administrate cu 30-45 de minute înainte de manevre cauzatoare  de dispnee. Familia ar trebui să fie educata că dispneea este subiectiva si că tahipneea si utilizarea muschilor accesorii nu indică neapărat faptul că pacientul suferă. Scopul tratamentului este de a ameliora dispneea subiectiva a pacientului, nu pentru a reduce semnele fizice ale detresei respiratorii.