Descriere
A fost abrobat initial in SUA in anul 2013
Trametinib dimetil sulfoxid este un inhibitor al kinazei.
Mecanism de actiune
Trametinib este un inhibitor reversibil al  activarii caii MEK1 si MEK2(mitogen extracelular care regleaza kinaza 1 si 2)  si a activitatii MEK1 și MEK2 kinazei. Proteinele MEK sunt reglatori în amonte al caii ERK (cale legata de semnal extracelular), care promoveaza  proliferarea celulară. Mutatiiile BRAF V600E  conduc la activarea constitutivă a caii BRAF,  care include MEK1 și MEK2. Trametinib inhibă cresterea celulară de melanom in vitro si in vivo cu mutatie pozitiva BRAF V600.
Trametinib si dabrafenib tintesc  două tirozin kinaze diferite în calea RAS / RAF / MEK / ERK. Utilizarea trametinib si dabrafenib în combinatie a dus la inhibarea mai mare a cresterii de linii celulare de melanom cu mutatie BRAF V600 pozitiva in vitro si la inhibarea prelungita a cresterii tumorale  în xenogrefele de  melanom cu mutatie pozitiva pozitiva BRAF V600, comparativ cu fiecare medicament administrat singur.
Farmacodinamie
După administrarea orală, timpul mediu pentru a atinge concentratiile plasmatice maxime este de 1,5 ore după administrare. Biodisponibilitatea absolută medie a unei doze unice orale de 2 mg de trametinib tableta este de 72%.
Trametinib este legat de proteinele plasmatice umane in 97,4%.
Trametinib este metabolizat predominant numai prin deacetilare sau cu mono-oxigenare  sau în combinatie cu caile glucuronoconjugarii in vitro.
Timpul de înjumătătire este 3.9 – 4.8 zile. Clearance-ul aparent este 4,9 l / h.
 În urma administrării orale de trametinib marcat cu C14, > 80% din radioactivitatea excretată a fost recuperată în fecale în timp ce < 20% din radioactivitate a fost excretată  în urină.
Indicatii si utilizare
Mekenist este un inhibitor de kinaza indicat ca monoterapie si in combinatie cu dabrafenib pentru tratamentul pacientilor cu melanomul inoperabil sau metastatic cu mutatii V600E BRAF sau V600K detectate printr-un test aprobat de FDA. Utilizarea în asociere se bazează pe demonstrarea unei rate de răspuns durabile. Ameliorarea simptomelor legate de boala sau supravietuirea generala nu a fost demonstrata pentru Mekenist în combinatie cu dabrafenib.
Limitarea de utilizare: Mekenist ca singur agent nu este indicat pentru tratamentul pacientilor care au primit inainte tratament cu inhibitor BRAF.
Mod de administrare
Confirmati prezenta mutatiilor V600E BRAF sau V600K în tumoare, înainte de initierea tratamentului cu Mekenist.
Schemele de dozare recomandate pentru Mekenist sunt 2 mg oral o dată /zi ca un singur agent sau în combinatie cu dabrafenib 150 mg oral de două ori/zi. Se ia Mekenist cel putin cu 1 oră înainte sau cel putin la 2 ore după o masă.
Dozaj si forme de prezentare
Comprimate: 0,5 mg, 1 mg, 2 mg.
Insuficientă hepatică
Niciun studiu clinic nu a fost efectuat pentru a evalua efectul insuficientei hepatice asupra farmacocineticii trametinibului. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacientii cu insuficientă hepatică usoară. Doza corespunzătoare de Mekenist nu a fost stabilită la pacientii cu insuficientă hepatică moderata sau severa.
Insuficientă renală
Niciun studiu clinic nu a fost efectuat pentru a evalua efectul insuficientei renale asupra
farmacocineticii trametinibului. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacientii cu insuficientă hepatică usoară sau moderată.  Doza corespunzătoare de Mekenist nu a fost stabilită la pacientii cu insuficientă renală severă.
Supradozare
Nu au fost raportate cazuri de supradozaj cu Mekenist. Cele mai mari doze de Mekenist evaluate în studiile clinice au fost de 4 mg oral, o dată pe zi si de 10 mg administrate oral o dată pe zi  2 zile consecutiv, urmată de 3 mg o dată pe zi. La sapte pacientii tratati pe una dintre aceste două programe, au existat două cazuri de detasare a epiteliului retinian pigmentar cu o incidentă de 28%. Deoarece trametinib se leagă de proteinele plasmatice, hemodializa este probabil ineficienta în tratamentul supradozajului cu Mekenist.
Contraindicatii
Nici una
 Precautii
1. Pot sa apara Noi tumori maligne primare, cutanat si non-cutanate, când Mekenist este utilizat în asociere cu dabrafenib. Monitorizeaza pacientii pentru noi afectiuni maligne înainte de initierea tratamentului, în timp ce este pe terapie si după întreruperea tratamentului combinat.
2. Hemoragia: Evenimente majore hemoragice pot să apară la pacientii care primesc
Mekenist în combinatie cu dabrafenib. Monitorizeaza pentru semne si simptome de sângerare.
3.  Tromboembolism venos:  tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara
pot apare la pacientii cărora li se administreaza Mekenist în combinatie cu dabrafenib.
4. Cardiomiopatie: Evaluarea FEVS înainte de tratament, după o lună de tratament, apoi la fiecare 2 până la 3 luni după aceea.
5. Toxicitate oculara: Efectuati evaluarea oftalmologica pentru orice tulburari vizuale. Pentru ocluzia venei retiniene ocluziei (RVO), întrerupe permanent Mekenist.
6. Boala pulmonara interstitiala(BPI): retrage Mekenist pentru simptome noi sau simptome pulmonare inexplicabile progresive. Întrerupe definitive Mekenist pentru  BPI sau pneumonie legata de trametinib.
7. Reactii grave febrile pot apărea atunci când este utilizat Mekenist in combinatie cu dabrafenib.
8 Toxicitate pulmonara grava:  Monitorizeaza pentru toxicitatea pielii si pentru infectii secundare. Întrerupe pentru toxicitate gradul 2 sau gradul 3 sau rash cutanat gradul 4 care nu se amelioreaza în termen de 3 săptămâni, în ciuda întreruperii Mekenist.
9. Hiperglicemia: Monitorizeaza nivelul de glucoza din ser la pacientii cu diabet sau hiperglicemie preexistente.
10. Toxicitate embriofetala: Trametinib poate dăuna fătului. Informati femeile cu
potential de reproducere de riscul potential pentru făt.
Reactii adverse
Cele mai frecvente reactii adverse (≥20%) pentru Mekenist ca singur agent includ eruptii cutanate, diaree si limfedem.
Cele mai frecvente reactii adverse (≥20%) pentru Mekenist în combinatie cu dabrafenib includ febră, frisoane, oboseală, eruptii pe piele, greată, vărsături, diaree, dureri abdominale, edem periferic, tuse, cefalee, artralgii, transpiratii nocturne, scăderea poftei de mâncare, constipatie si mialgii.
Interactiuni medicamentoase
Evitati administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 sau CYP2C8 când Mekenist este utilizat în asociere cu dabrafenib.
Evitati administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 sau CYP2C8 când Mekenist este utilizat în asociere cu dabrafenib.
Utilizarea in populatii specifice
Mamele care alapteaza: se întrerupe drogul sau alaptarea
Femeile si bărbatii cu potential de reproducere: consiliere pentru pacientii de sex feminin pe planificarea sarcinii si de prevenire. Poate afecta fertilitatea.