GDPR Cookie Consent by Free Privacy Policy Generator
Dabrafenib(Tafinlar)
A fost Initial aprobat in SUA in anul 2013
Mecanism de actiune  Este un inhibitor de kinaze.
Dabrafenib este un inhibitor al unor forme mutante de kinaze BRAF pentru izoenzimele V600E, BRAF V600K si BRAF V600D. Dabrafenib inhibă, de asemenea, tipul sălbatic al kinazelor BRAF si CRAF si alte kinaze cum ar fi SIK1, NEK11, și LIMK1 la concentratie  mare a drogului. Unele mutatii ale genei BRAF, inclusiv cele care au ca rezultat BRAF V600E, pot duce la kinaze BRAF constitutiv activate care pot stimula cresterea celulelor tumorale. Dabrafenib inhibă celulele melanomului cu mutatie pozitiva BRAF V600 in vitro si in vivo.
Dabrafenib si trametinib tintesc două tirozin kinaze diferite în calea RAS / RAF / MEK / ERK. Utilizarea dabrafenib si trametinib în combinatie a dus la inhibarea mai mare a cresterii liniilor de celule de melanom pozitive pentru mutatie BRAF V600 in vitro si inhiba prelungit  cresterea tumorii la xenogrefele de melanom cu mutatie BRAF V600 comparativ cu fiecare medicament administrat singur.
Farmacocinetica Dupa administrare orala peak-ul maxim de concentratie este atins in 2 ore. Dabrafenib se leaga in 99,7% de proteinele plasmatice.
Metabolizarea dabrafenib este mediată în principal de CYP2C8 și CYP3A4 pentru a forma hidroxi-dabrafenib.
Timpul mediu terminal de înjumătătire a dabrafenib este de 8 ore după administrarea orală. Excretia fecala este calea principală de eliminare justificand 71% din doza radioactivă în timp ce excretia urinară a reprezentat 23% din radioactivitatea totală sub formă numai de metaboliti.
Indicatii si utilizare
1. Melanom malign avansat/metastatic cu mutatie BRAF V600E 
a. Dabrafenib este un inhibitor de kinaza indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacientilor cu melanom inoperabil sau metastatic cu mutatie BRAF V600E detectata printr-un test aprobat de FDA.
b. Dabrafenib în combinatie cu trametinib este indicat pentru tratamentul pacientilor cu melanom inoperabil sau metastatic cu mutatii BRAF V600E sau V600K detectate printr-un test aprobat de FDA. Utilizarea în combinatie se bazează pe demonstrarea unei rate de răspuns durabil. Ameliorarea simptomelor legate de boala sau supravietuire globala nu a fost demonstrată pentru Tafinlar în combinatie cu trametinib.
Dabrafenib este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv pentru mutaţia BRAF V600.
Criterii de includere
Melanom malign avansat local și sau regional inoperabil sau metastazat confirmat histologic și testat genetic pentru depistarea mutației BRAF V600 E sau K (prezența)
Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanța (imagistica standard) pentru a certifica incadrarea in stadiile IIIC sau IV de boală
Funcție hepatică adecvată
2. Cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)Nu are aprobare in Romania
Dabrafenib în asociere cu trametinib este indicat în tratamentul pacienților adulți cu cancer bronho-pulmonar altul decât cu celule mici, cu mutație BRAF V600.
Limitarea utilizarii: Tafinlar nu este indicat pentru tratamentul pacientilor cu  melanom cu gena BRAF wild type.
Forma de prezentare
Capsule: 50 mg, 75 mg.
Posologie si mod de administrare
Se recomanda confirmarea prezentei mutatiei BRAF V600E in specimenele tumorale anterior de initierea tratamentului cu Tafinlar in monoterapie. Se recomanda confirmarea prezentei mutatiilor V600E BRAF sau V600K în probele tumorale înainte de initierea tratamentului cu Tafinlar  în combinatie cu trametinib.
Doza recomandată de Tafinlar este de 150 mg pe cale orală de două ori pe zi ca monoterapie sau în combinatie cu trametinib 2 mg oral, o dată pe zi.
Se administreaza  Tafinlar cu cel putin 1 oră înainte sau cel putin la 2 ore după masă.
Insuficientă hepatică Ajustarea dozei  nu este recomandat la pacientii cu insuficientă hepatică usoară. Deoarece metabolizarea hepatică si excretia biliară sunt principalele căi de eliminare a dabrafenibului si a metabolitilor săi, pacientii cu insuficienta hepatica moderata pana la severa pot avea o expunere crescuta la drog. Nu a fost stabilită o doză corespunzătoare pentru pacientii cu insuficientă hepatică moderată severă.
Insuficientă renală
Ajustarea dozei nu este recomandat pentru pacientii cu insuficientă renală usoară sau moderată. O doză corespunzătoare nu a fost stabilită pentru pacientii cu insuficientă renală severă.
Supradozare
Nu există nici o informatie cu privire supradozajul cu Tafinlar. Deoarece dabrafenib se leagă la proteinele plasmatice, hemodializa este probabil ineficienta în tratamentul supradozajului cu Tafinlar.
Contraindicatii
Nu exista.
 Avertismente si precautii
1. Noi tumori maligne primare,  cutanate si non-cutanate, pot să apară atunci când este administrat Tafinlar ca un singur agent sau în combinatie cu trametinib. Se recomanda monitorizarea pacientilor pentru noi afectiuni maligne înainte de începerea tratamentului, în timpul tratamentului si după întreruperea Tafinlar sau terapiei combinate.
2. Promoveaza cresterea tumorii la pacientii cu melanom cu gena BRAF de tip sălbatic(wild type): Poate apare proliferare celulara crescuta prin tratament cu inhibitori BRAF.
3.  Hemoragia: Evenimente majore hemoragice pot să apară la pacientii care primesc Tafinlar în combinatie cu trametinib. Se monitorizeaza pacientul pentru semne si simptome de sângerare.
4. Tromboembolism venos: tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara  pot apare la pacientii cărora li se administreaza Tafinlar în combinatie cu trametinib.
5. Cardiomiopatie: Se recomanda evaluarea FEVS înainte de tratamentul cu Tafinlar în combinatie cu trametinib, după o lună de tratament, apoi la fiecare 2-3  luni.
6. Toxicitate oculara : Efectuati evaluarea oftalmologica pentru orice tulburări vizuale.
7. Reactii grave febrile: incidenta si severitatea pirexiei sunt crescute de combinatia Tafinlar cu trametinib.
8. Toxicitate cutanata gravă: Se monitorizeaza pentru toxicitate cutanata si pentru infectii cutanate secundare. Se intrerupe tratamentul  pentru toxicitate cutanata gradul 2 sau gradul 3 sau  rash cutanat gradul 4 care nu se amelioreaza în termen de 3 săptămâni, în ciuda întreruperii Tafinlar.
9. Hiperglicemia: Se monitorizeaza nivelul de glucoza din ser la pacientii cu diabet sau hiperglicemie preexistenta.
10. Deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază: se monitoriza cu atentie pentru anemie hemolitica.
11.Toxicitate embriofetala : tafinlar poate dăuna fătului. Se recomandă ca femeile cu potential de reproducere de riscul potential pentru fetus. Tafinlar poate face contraceptivele hormonale mai putin eficace si treebuie utilizata o metodă alternativă de contraceptie.
Reactii adverse
1. Cele mai frecvente reactii adverse (≥20%) pentru Tafinlar ca singur agent sunt hiperkeratoza, cefalee, pirexie, artralgii, papilom, alopecie si sindromul eritrodisestezie palmo-plantară.
2. Cele mai frecvente reactii adverse (≥20%) pentru Tafinlar în combinatie  cu trametinib sunt febră, frisoane, oboseală, eruptii pe piele, greată, vărsături, diaree, dureri abdominale, edem periferic, tuse, cefalee, artralgii, transpiratii nocturne, scăderea poftei de mâncare, constipatie si mialgii.
Interactiuni medicamentoase
1. Evitați administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 sau
CYP2C8.
Utilizarea in populatii specifice
Mamele care alapteaza: se intrerupe drogul sau alaptarea.
Femei si bărbati cu potential de reproducere: se recomandă ca pacientii de sex feminin sa
utilizeze metode contraceptive extrem de eficace în timpul tratamentului si timp de 2 săptămâni dupa întreruperea tratamentului. Informati pacientii de sex masculin de riscul potential pentru afectarea spermatogenezei.
Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Dabrafenib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.
Insuficienţă hepatică Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară.
Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Metabolizarea la nivelul ficatului şi secreţia biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib şi a metaboliţilor săi, astfel încât pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie să fie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib.
Vârstnici
Nu este necesară o modificare a dozei iniţiale la pacienţii cu vârsta mai mare de 65 de ani.
26 09 2019