Cancerul Pulmonar cu celule Non-Mici

Cancerul de san
martie 24, 2017
Cancerul pulmonar cu celule mici(SCLC)
aprilie 13, 2017

Cancerul Pulmonar cu celule Non-Mici

Ultima Actualizare: 08 04 2017
         
                  
Cancerul Pulmonar cu celule Non-Mici
 
Generalitati
Cancerul pulmonar este subdivizat în două categorii principale: cancer pulmonar cu celule mici (SCLC) și cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC). NSCLC reprezintă aproximativ 85% din toate cazurile de cancer pulmonar. Histologic, NSCLC este împărțit în adenocarcinom, carcinom cu celule scuamoase (SCC) și carcinomul cu celule mari.
Cancerul pulmonar a fost o entitate rară la începutul anilor 1900, dar a devenit ulterior mult mai raspandit. Prevalența cancerului pulmonar este a doua dupa cea a cancerului de prostata la barbati si a cancerului de san la femei. Până la sfârșitul anilor 1900, cancerul pulmonar a devenit principala cauza de deces care poate fi prevenita in Statele Unite și recent, a depășit bolile de inima ca principala cauza a mortalitatii legata de fumat.
Cancerul pulmonar este principala cauza a mortalitatii legate de cancer la barbati si femei, nu numai în Statele Unite, ci și în întreaga lume. În 2016, boala este de asteptat sa produca aproximativ 158.000 de decese în Statele Unite, mai mult decat cancerul colorectal, de san si de prostata la un loc.  Tipurile de cancer pulmonar in Statele Unite, precum și în multe alte țări, s-au schimbat, de asemenea, în ultimele câteva decenii: frecvența adenocarcinomului a crescut, iar cea a SCC a scăzut.
Cele mai multe carcinoame pulmonare sunt diagnosticate intr-un stadiu avansat, care conferă un prognostic nefavorabil. Nevoia de a diagnostica cancerul pulmonar intr-un stadiu incipient și potențial curabil este astfel evidentă. În plus, cei mai mulți pacienți care dezvolta cancer pulmonar au fost fumatori si au afectiuni cardiace si pulmonare legate de fumat, ceea ce face terapia multimodala si chirurgia agresiva optiuni mai putin viabile.
Cancerul pulmonar este adesea insidios, care nu produce niciun simptom pana cand boala este avansată. În aproximativ 7-10% din cazuri, cancerul pulmonar este diagnosticat incidental la pacienți asimptomatici, atunci când o radiografie toracică efectuata din alte motive dezvăluie boala. Numeroase semne pulmonare pot fi asociate cu NSCLC. Manifestarile sistemice includ pierderea inexplicabila in greutate si febra.
Datorită importanței stadiului asupra procesului de luare a deciziilor terapeutice, toți pacienții cu NSCLC trebuie să fie stadializati  în mod adecvat. Un workup complet de stadializare pentru NSCLC trebuie efectuat pentru a evalua extensia bolii.
Tratamentul implica in primul rand o interventie chirurgicala, chimioterapie sau radioterapie. Deoarece cele mai multe tipuri de cancer pulmonar nu pot fi vindecate cu modalități terapeutice disponibile în prezent, aplicarea corespunzătoare a îngrijirilor paliative calificate este o parte importanta a tratamentului pacientilor cu NSCLC.
Fiziopatologie
Atât expunerea (mediu sau la locul de muncă) la anumiti agenți cat și susceptibilitatea unui individ la acești agenți se crede că ar contribui la riscul unui individ de a dezvolta cancer pulmonar. Fumatul activ este responsabil pentru aproximativ 90% din cazurile de cancer pulmonar.  Expuneri profesionale la agenți cancerigeni reprezintă aproximativ 9-15% din cazurile de cancer pulmonar.
Expunerea la agenți cancerigeni
Fumul de tutun contine mai mult de 300 de substanțe nocive, cu cel puțin 40 de agenți cancerigeni puternici cunoscuți. Hidrocarburi poliaromatice și derivați de nitrozamina ketonă derivata din nicotină (NNK) sunt cunoscuti de a provoca leziuni ADN-ului prin formarea de fragmente  ADN la modele animale. Benzo-A-pyrine  pare a induce semnalizarea moleculara, cum ar fi AKT, precum si mutatii in p53 si alte gene supresoare tumorale.
Cel mai frecvent factor de risc la locul de muncă pentru cancerul pulmonar este expunerea la azbest. Studiile au demonstrat ca expunerea la radon este asociata cu 10% din cazurile de cancer pulmonar, în timp ce poluarea aerului exterior justifica, probabil 1-2%.  In plus, preexistenta boli pulmonare non-maligne, cum ar fi boala pulmonară obstructivă cronică, fibroza pulmonară idiopatică și tuberculoza au fost asociate cu rate crescute de cancer pulmonar.
Actuala teorie “multiple hit” sugerează că o serie de insulte celulare toxice perturbă reproducerea ordonată genetică. Simptomele se dezvolta în cele din urmă datorita creșterii dezorganizate necontrolate care interferează cu anatomia locală sau la distanță sau cu procese fiziologice.
Un studiu efectuat de Ito et al evaluat schimbarea tipurilor histologice de cancer pulmonar în Japonia și Statele Unite în relatie cu trecerea de la la țigări fara filtru la tigari cu filtru. Studiul a stabilit că schimbarea tipurilor de țigări a modificat cel mai frecvent tip de cancer pulmonar, care s-a comutat de la SCC la adenocarcinom.
Susceptibilitate genetică
Tehnici avansate moleculare au identificat amplificarea oncogenelor si inactivarea genelor supresoare tumorale in NSCLC. Cele mai importante anomalii detectate sunt mutații care implică familia de oncogene ras. Familia de oncogene RAS are 3 membri: H-ras, K-ras și N-ras. Aceste gene codifică o proteină de pe suprafața interioară a membranei celulare cu activitatea guanozin trifosfatazei și pot fi implicate în transmiterea semnalului.
Studiile efectuate pe soareci sugereaza implicarea mutatiilor RAS in patogeneza moleculara a NSCLC. Studiile la om sugerează că activarea RAS contribuie la progresia tumorii la persoanele cu cancer pulmonar. Mutațiile genei RAS apar aproape exclusiv în adenocarcinom și se găsesc în 30% din aceste cazuri. Aceste mutații nu au fost identificate în adenocarcinoamele care s-au dezvoltat la persoanele care nu fumează. Mutația K-ras pare a fi un factor independent de prognostic.
Alte anomalii moleculare gasite in NSCLC includ mutatii in oncogene c-myc și craf si in genele supresoare tumorale din retinoblastom (Rb) și p53.
Două studii au documentat mutatii precoce si extinse in cazurile de cancer pulmonar care determina heterogenitate intratumorală pronuntata pe masura ce aceste cancere se manifestă clinic, ajutând astfel să explice de ce aceste cazuri, atât de des nu răspund la tratament. Un studiu efectuat de Zhang si colegii sai au identificat 20 din 21 de mutatii genetice de cancer cunoscute, in 11 adenocarcinoame pulmonare localizate. La follow-up, pacientii care au avut recidiva postchirurgicala au avut fracțiuni semnificativ mai mari de mutatii subclonale in tumorile lor primare.
Epidemiologie
Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer in lume in prezent, el reprezentind 12,3% din toate cazurile noi de cancer. La barbati incidenta cea mai mare este observata in Europa(in special Europa de Est) si America de Nord. La femei incidenta cea mai mare este in America de Nord si Europa de Nord Vest. In Europa, in fiecare an, se diagnosticheaza aproximativ 400.000 de cazuri noi. Acesta reprezinta aproximativ 25% din toate cazurile noi de cancer bronhopulmonar la barbati si 6% din toate cazurile noi la femei.
Exista diferente in frecventa cancerului pulmonar intre diferitele regiuni si populatii din Europa. La barbati incidenta si riscul cumulativ este cel mai mare in Europa de Est. La femei incidenta cea mai mare se gaseste in Europa de Nord, aproape de 2 ori mai mare ca in Europa de Est si de Sud Est. La barbati rata mortalitatii scade in tarile Europei de Nord Vest(Regatul Unit, Finlanda) sau este scazut dar stabil(Suedia, Norvegia). In acelasi timp in multe tari din Europa de Est si Centrala s-a observat o crestere in rata mortalitatii(Ungaria, Romania).
Cancerul pulmonar este cel mai frecvent cancer reprezentând 14% din toate cancerele. Determina 28 %  din toate decesele prin cancer.
La femei cancerul pulmonar este prima cauza de deces cu 25% iar cancerul sânului este pe locul doi cu 16%.
In Statele Unite, cancerul pulmonar este a doua cauza de cancer, dupa cancerul de prostata la barbati si cancerul de san la femei si cea mai frecventa cauza a deceselor provocate de cancer.  Societatea Americana de Cancer estimeaza ca 222.500 de cancere pulmonare vor fi diagnosticate în Statele Unite în 2017 si 155.870 de decese. Aproximativ 85% din aceste cazuri sunt de așteptat să fie NSCLC.
La bărbații din SUA, incidenta cancerului pulmonar a scăzut de la mijlocul anilor 1980. La femeile din SUA, cu toate acestea, rata a scăzut doar de la mijlocul anilor 2000. Din 2004 până în 2013, incidența cancerului pulmonar a scăzut cu 2% pe an la bărbați și cu 1% pe an la femei.
Ratele de deces prin cancer pulmonar pentru femeile din SUA sunt printre cele mai ridicate din lume. Cu toate că în Statele Unite, ratele de deces sunt mai mari la bărbați decât la femei, ratele pentru bărbați din SUA sunt în continuare mai mici decât ratele pentru bărbați în mai multe alte țări. Aceste tendințe în ratele de deces din SUA  merg paralel cu prevalenta fumatului in ultimii 50 de ani.
In Romania incidenta(ASR) estimata pentru ambele sexe pentru cancerul pulmonar in anul 2012 a fost de 32,6/100.000 populatie, reprezentand 14,8% din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul pulmonar pentru anul 2012 a fost de 27,6/100.000 populatie, reprezentand 20,9 % din toate decesele prin cancer.
In Romania incidenta(ASR) estimata la femei pentru cancerul pulmonar in anul 2012 a fost de 11,2/100.000 populatie, reprezentand 6,5 % din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata la femei prin cancerul pulmonar pentru anul 2012 a fost de 9,5/100.000 populatie, reprezentand 10,6 % din toate decesele prin cancer.
In Romania incidenta(ASR) estimata la barbati pentru cancerul pulmonar in anul 2012 a fost de 58,8/100.000 populatie, reprezentand 21,6 % din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata la barbati  prin cancerul pulmonar pentru anul 2012 a fost de 50/100.000 populatie, reprezentand 27,8 % din toate decesele prin cancer.
Vârsta și sexul
Cancerul pulmonar apare predominant la persoanele cu vârsta cuprinsă între 50-70 ani. Probabilitatea de a dezvolta cancer pulmonar rămâne foarte scăzut până la vârsta de 39 de ani, la ambele sexe. Apoi începe să crească încet și atinge varful la cei mai in varsta de 70 de ani. Riscul de a dezvolta cancer pulmonar ramane mai mare in randul barbatilor din toate grupele de vârstă, după vârsta de 40 de ani.
Cancerul pulmonar este mai frecvent la barbati decat la femei. În Statele Unite, Europa de Nord și Europa de Vest, prevalenta cancerului pulmonar a scăzut la bărbați. În țările din Europa de Est și de Sud, incidenta cancerului pulmonar a crescut rapid. Cele mai multe țări occidentale au întâmpinat o tendință îngrijorătoare de creștere a prevalenței la femei și la pacienții mai tineri. Femeile au o incidență mai mare a bolii localizate la prezentare și a adenocarcinomului și de obicei sunt mai tinere atunci când prezintă simptome.
În Statele Unite, probabilitatea de a dezvolta cancer pulmonar ramane egala la ambele sexe până la vârsta de 39 de ani. Apoi începe să crească în rândul bărbaților, comparativ cu femeile, atingând un maxim la cei mai in varsta de 70 de ani.
Etiologia-Factori de risc
Cauzele cancerului pulmonar includ următoarele:
-Fumatul (78% la bărbați, 90% la femei)
-Expunerea la azbest
-Expunerea la Radon
-Expunerea la Halogen
-Pneumopatie interstițială cronică
-Expunere la arsenic anorganic
-Expunerea la radioizotopi, radiații ionizante
-Poluarea atmosferică
-Expunerea  la Crom, Nichel
-Expunerea clorură de vinil
  1. Fumatul este cauza a 85%-90% din cazurile de cancer pulmonar. Riscul este de 30 de ori mai mare la fumatori ca la nefumatori. Riscul scade dupa întreruperea fumatului dar acest lucru devine semnificativ dupa 5 ani de la întreruperea fumatului. Fumatul este cauza principala binecunoscuta a cancerului pulmonar. Exista o relatie clara doza-raspuns intre riscul de cancer pulmonar si numarul tigaretelor fumate/zi, gradul inhalatiei si varsta la care s-a inceput sa se fumeze. Un fumator pe viata are un risc de a face cancer pulmonar de 20-30 ori mai mare ca un nefumator. Fumatul creste riscul aparitiei tuturor fomelor histologice de cancer pulmonar, desi riscul relativ este mai mare pentru carcinomul cu celule scuamoase si carcinomul cu celule mici decat pentru adenocarcinoame. Adenocarcinomul intotdeauna a fost mai frecvent la femei decit la barbati, atit la fumatori cit si la nefumatori. Dovada ca riscul cancerului pulmonar este mai mare la femei decit la barbati, la niveluri egale de expunere la fumat, a fost diminuata de studiile mai recente din Europa, care au concluzionat ca riscul este similar la cele doua sexe.
      Barbati                                                           Femei
Scuamos +celule mici      Adenocarcinom    Squamous +celule mici    Adenocarcinom
Nefumator           1,0                    1,0                                1,0                               1,0
Ex-fumator          6,2                    3,5                                3,8                               1,1
Fumator activ    57,9                    8                                 18,2                               4,1
 
Tabel: Riscul relativ de cancer pulmonar pentru fumatorii de tigarete pe sexe si tip histologic(studiu multicentric European)
 
  1. Expunerea pasiva la fumul de tigara este deasemenea un factor cunoscut pentru cancerul pulmonar. S-a estimat ca expunerea pasiva la fumul de tigara creste riscul cu 15-20%. Se pare ca expunerea pasiva la fumul de tigara creste riscul carcinomului cu celule scuamoase si mai putin a adenocarcinomului si carcinomului cu celule mici.
Spre deosebire de multe alte boli maligne, ale căror cauze sunt în mare parte necunoscute, cancerul pulmonar este cunoscut de a fi cauzat de fumat, în aproximativ 90% dintre pacienți. Cu toate acestea, două studii recente au raportat creșterea NSCLC la persoanele care nu au fumat. Într-un studiu in Statele Unite, ratele au crescut de la 8,9% în 1990-1995 la 19,5% în perioada 2011-2013, în timp ce un studiu din Marea Britanie au raportat o creștere de la 13% până la 28% în decursul unei perioade de 6 ani.
Pentru ca nu toti fumatorii dezvolta cancer pulmonar si nu toti pacientii cu cancer pulmonar au un istoric de fumat, alți factori (de exemplu, susceptibilitatea genetică, expunerea la arsenic, expunerea la radiații și alte substanțe cancerigene de mediu, de asemenea, joacă un rol cauzal , fie independent, fie în combinație cu fumatul. Factorii genetici, probabil, contribuie la toate populațiile, dar contribuția altor factori este specifica populatiei respective.
Un studiu efectuat de Bagnardi et al stabilit că alcoolul nu este un factor independent în etiologia cancerului pulmonar.
Prevalenta fumatului in Statele Unite a scăzut treptat în ultimele 4 decenii. În 2012, au fost estimate 42,1 milioane de fumatori activi in Statele Unite. Per total prevalenta fumatului a scăzut de la 20,9% în 2005 la 18,1% în 2012. La nivel mondial, incidența fumatului în țările în curs de dezvoltare este în creștere, cu aproape 320 de milioane de fumători numai în China.
Dezvoltarea cancerului pulmonar este direct legată de numărul de țigări fumate, lungimea istoriei de  fumator, precum și continutul in gudron și nicotină al țigărilor. Riscul este mai mare in randul fumatorilor actuali si cel mai mic in randul nefumatorilor. Un studiu mare a aratat ca fumatorii persistenti au avut un risc de cancer pulmonar de 16 ori mai ridicat, care a fost dublat la cei care au început să fumeze la o varsta mai mica de 16 de ani. Ratele de incidenta ajustate cu varsta variaza de la 4.8-20.8 la 100.000 la nefumatori la 140-362 la 100.000 in randul fumatorilor activi.
Cu toate ca fumatul de tutun este cauza majora a cancerului pulmonar, acum se crede că bărbații și femeile pot diferi în sensibilitatea lor la efectele cancerigene ale fumului de tutun. Această diferență se poate datora diferențelor în mecanismele de reparare a ADN-ului. Desi este considerata inca controversata, este bine cunoscut faptul că femeile sunt mai susceptibile de a dezvolta adenocarcinoame și că, în la acelasi stadiu, femeile trăiesc mai mult. În plus au fost observate, diferențe de răspuns între sexe, la anumite terapii biologice (de exemplu, inhibitorii factorului de creștere epidermic [EGFR]) și agenți antiangiogenici.
Riscul de cancer pulmonar scade lent după renunțarea la fumat. Studii pe termen lung indică faptul că riscul relativ rămâne ridicat în primii 10 ani după oprirea și scade treptat până la de 2 ori, la aproximativ 30 de ani de la incetarea fumatului. Acest risc pe termen lung explică dezvoltarea a aproape 50% din cazurile de cancer pulmonar la fostii  fumatori.
O minoritate din cancerele pulmonare se dezvolta la persoanele care nu au fumat. Aceste tipuri de cancer pulmonar sunt distincte genetic de NSCLC legate de fumat, iar această distincție poate avea implicații terapeutice. Diferențele genetice observate includ o frecvență mai mică a mutatiilor K-RAS și o frecvență mai mare a mutațiilor receptorilor EGF și probabil sunt responsabile pentru eficacitatea mai mare a inhibitorilor receptorilor EGF la acești pacienți.
Fumul de țigară conține carcinogene -nitrosamine N și hidrocarburi aromate policiclice si pot fi inhalate pasiv de nefumătorii (fumatul pasiv). Nivelurile urinare ale acestor substante cancerigene la nefumătorii sunt de 1-5% fata de cele găsite la fumători activi. In jur de 25% din cazurile de cancer pulmonar la persoanele care nu fumeaza sunt considerate a fi cauzate de fumatul pasiv.
Agenția de Protecție a Mediului din SUA a recunoscut fumatul pasiv ca un potențial cancerigen. Aproximativ 3000 de cazuri de cancer pulmonar par a fi legate de expunerea pasivă. Această conștientizare a condus la ordonanțele locale care restricționează fumatul în spațiile publice închise, inclusiv restaurante și clădiri guvernamentale.
Expunerea la Azbest
Fibrele de azbest de tip silicat sunt un cancerigen important. Expunerea la azbest a fost dovedita a fi puternic asociata cu cancerul pulmonar, mezoteliomul pleural malign și fibroza pulmonară. Expunerea la azbest crește riscul de a dezvolta cancer pulmonar cu până la 5 ori.
Fumul de tutun și expunerea la asbest acționează sinergic și riscul de a dezvolta cancer pulmonar pentru persoanele care sunt fumatoare in prezent și care au un istoric de expunere la azbest este de 80-90 de ori mai mare decât a populațiilor de control.
Expunerea la Radon
Radonul este un gaz inert produs ca urmare a dezintegrarii uraniului. Expunerea la Radon este un factor de risc bine stabilit pentru cancerul pulmonar la mineri din minele de uraniu. Aproximativ 2-3% din cazurile de cancer pulmonar anual sunt estimate a fi cauzate de expunerea la radon. Expunerea la radon de uz casnic, cu toate acestea, nu a fost niciodată în mod clar demonstrata ca provoca cancer pulmonar.
Raportul Consiliul Național de Cercetare din SUA privind efectele biologice ale radiațiilor ionizante a estimat că expunerea la radon cauzeaza 2.100 de cazuri noi de cancer pulmonar in fiecare an, in timp ce contribuie la cauzalitatea cancerului pulmonar la aproximativ 9.100 de persoane care fumează.
Infecția cu HIV
Persoanele infectate cu HIV au un risc de cancer pulmonar mai mare decat cei fara infectie cu HIV, cu estimarile de risc relativ variind de la 2 la 11. La persoanele cu infecție HIV, cancerul pulmonar este cea mai frecventa și mai fatala boala maligna non-SIDA asociata, justificand aproximativ 16% din decese. Majoritatea acestor cazuri sunt adenocarcinoame. În cele mai multe, dar nu toate studiile, incidenta si riscul de cancer pulmonar la persoanele infectate cu HIV nu s-a schimbat în mod semnificativ odată cu apariția terapiei antiretrovirale extrem de active.
Cancerul pulmonar la persoanele infectate cu HIV se dezvolta aproape exclusiv la fumatori, dar infecția cu HIV pare sa creasca riscul de cancer pulmonar independent de statusul de fumator, cu un factor de cel puțin 2,5 ori. Comparativ cu pacientii cu cancer pulmonar din populatia generala, pacienții infectați cu HIV cu cancer pulmonar sunt semnificativ mai tineri. Majoritatea pacienților infectați cu HIV și cancer pulmonar se prezinta cu boala stadiu avansat si au in mod semnificativ supravietuire mediana mai scurta.
Alți agenți de mediu
Beriliu, nichel, cupru, crom, cadmiu au fost implicate in aparitia cancerul pulmonar.
Fibre si legume dietetice au fost sugerate ca protectoare de cancer pulmonar. Cu toate ca dietele bogate in fructe si legume par a fi asociate cu rate mai mici de cancer pulmonar, studiile cu suplimentarea de beta-caroten, singur sau în combinație cu vitamina E sau palmitat retinil, la persoanele cu risc crescut de cancer pulmonar au constatat ca aceasta suplimentare a crescut de fapt, incidența cancerelor pulmonare.
Prevenirea Cancerului pulmonar
Preventia primara
Intreruperea fumatului este cea mai buna modalitate de a reduce riscul cancerului pulmonar. Exista multe studii epidemiologice care confirma acest fenomen. Riscul aparitiei cancerului pulmonar scade cu timpul care s-a scurs de la intreruperea fumatului.
Este de asemenea usor de demonstrat, din punct de vedere al sanatatii publice ca, un impact imediat pe decesele datorate cancerului pulmonar se obtine prin convingerea adultilor fumatori sa renunte la fumat, decit prin incercarea de a convinge tinerii sa nu inceapa sa fumeze .
 
Timpul scurs de la
intreruperea fumatului                               Riscul relativ
 
                                              Barbati                                       Femei
Fumatori                                 1,00                                           1,00
2-9 ani                                    0,66                                            0,41
0-19 ani                                  0,27                                            0,19
20-29 ani                                0,17                                            0,08
> 30 ani                                  0,08                                            0,13
Nefumatori                             0,04                                            0,11
 
Tabel: Efectul stoparii fumatului( pe sexe)
 
Desi indivizii pot fi convinsi sa renunte la fumat si adolescentii sa nu inceapa sa fumeze, este foarte dificil in absenta unei presiuni sociale care sa faca fumatul neatractiv si o retea legislativa care sa faca fumatul scump si dificil. Exista presiuni oponente din partea multor grupuri de interese (ministerul agriculturii, finantelor, cultivatorilor de tutun si industriei tutunului).
Detectarea incipienta (screening)
Screeeningul inseamna utilizarea de teste sau examinari la indivizii asimptomatici, pentru a identifica boala intr-un stadiu incipient(inainte de a deveni clinic aparenta). Pentru ca  screeningul sa aibe o anumita valoare, este esential ca acesta sa determine o ameliorare in prognosticul bolii(scaderea riscului de deces sau a complicatiilor tratamentului). In ceea ce priveste cancerul pulmonar, abordarea principala pina acum a fost prin utilizarea Rx. Pulmonar si examenul citologic ca metode screening. Desi acestea pot determina detectarea cancerelor asimptomatice(pentru care durata supravietuirii este mai mare decat cea uzuala), nu exista nicio ameliorare demonstrabila  in ceea ce priveste reducerea numarului de decese prin cancerul pulmonar. Recent s-a reinnoit interesul pentru screening, deoarece CT spiral low dose(CT-LD) poate detecta leziuni mici asimptomatice mai eficient decat radiatiile X conventionale.
Tomografie computerizata cu doze mici (CT-LD) mai sensibila pentru detectarea nodulilor pulmonari mici a fost abordata în studii experimentale randomizate controlate.  Screening-ul  The National Lung Screening Trial (NLST) a comparat LD-CT cu radiografie toracica la 53. 454 fumatori actuali sau fosti fumatori (fumatori ≥ 30 de ani sau la cei care au renuntat de ≥15 ani la fumat) cu vârste intre între 55 și 74 de ani. In acest grup de risc ridicat, a fost raportata o reducere de 20% a deceselor legate de cancerul pulmonar. Mortalitatea prin toate cauzele a fost redusa cu 6,7%. Screening-ul cu CT-LD reduce astfel mortalitatea datorata cancerului pulmonar.
Screening-ul prin CT-LD reduce mortalitatea cancerului pulmonar si poate fi efectuat în afara unui studiu clinic cu conditia ca screening-ul sa fie oferit în cadrul unui program dedicat, cu control de calitate la un centru oncologic toracic de mare volum, cu experienta in  screening CT-LD, unde managementul multidisciplinar al nodulilor suspecti este clar stabilit. Persoanele fizice carora li se ofera screening-ul prin CT-LD trebuie de asemenea incluse si intr-un program de renuntare la fumat.
Exista consens că screening-ul anual cu tomografie computerizata cu doze mici (CT-LD) trebuie să fie oferit pacienților cu vârsta cuprinsă între 55 și 74(80) de ani și care au istoric de fumator de cel puțin 30 ani si, fie continua sa fumeze sau au renuntat in ultimii 15 ani.
NCCN recomanda screening-ul sa înceapa la 50 de ani și scade pragul istoricului de fumator la cel putin  20  de ani,  atunci când un pacient are unul dintre următorii factori de risc suplimentari:
-Expunerea la radon (sustinuta documentat și substanțial crescuta)
-Expunerea profesională la agenți cancerigeni (dioxid de siliciu, cadmiu, azbest, arsenic, beriliu, crom, fum de diesel, nichel, fum de cărbune, funingine).
-Antecedente de cancer (limfoame, cancer al capului și gâtului).
-Istoric familial de cancer pulmonar la rudele de gradul întâi.
-Istoric de boala pulmonara cronica (boala pulmonara obstructiva cronica [BPOC] sau fibroză pulmonară)
Nici unul dintre ghiduri nu recomanda screening-ul pacienților asimptomatici pentru cancerul pulmonar cu Radiografia toracica sau Citologie de sputa.
Clasificare Histopatologica -Tipuri histologice
Leziuni preinvazive
Displazia scuamoasa/carcinom in situ
Hiperplazia adenomatoasa atipica
Hiperplazia difuza idiopatica a ceulelor neuroendocrine pulmonare.
Leziuni invasive
1. Carcinomul cu celule scuamoase(SCC) 25%-30%(variante: papilar, cu celule clare, cu celule mici, bazaloid). SCC reprezintă 25-30% din toate cazurile de cancer pulmonar.
SCC are o relație doză-răspuns distincta pentru fumat și de obicei se dezvolta in caile respiratorii proximale, progresând prin stadiile de metaplazie scuamoasă la carcinom in situ. SCC bine diferențiat conține perle de keratină, în timp ce SCC slab diferențiat se poate colora pozitiv pentru cheratină. Examinarea microscopică dezvaluie celule cu nuclei mari, neregulati și cromatina nucleara grosolana, cu nucleoli mari. Celulele sunt aranjate în siruri, iar prezența puntilor intercelulare este diagnostica.
Celula de origine este celula epiteliala multipotenta. Timpul de dublare al volumului este de 100 de zile.
În timp ce adenocarcinoamele sunt periferice la origine, SCC se găsește în părțile centrale ale plămânilor. Manifestarea clasica este o leziune cavitara într-o bronhie proximala. Acest tip este caracterizat histologic prin prezența de perle de cheratina și pot fi detectate prin studii citologice, deoarece are tendința de a se exfolia. Acesta este tipul cel mai adesea asociat cu hipercalcemie.
Frecvent sunt localizate central, se necrozeaza central(leziune cavitara) si disemineaza în ganglionii limfatici regionali. Este tipul histologic cel mai rezecabil si are prognosticul cel mai bun. Se caracterizeaza histologic prin prezenta de perle de keratina.  Se asociaza cel mai frecvent cu hipercalcemia.
SCC a fost anterior cel mai frecvent tip de NSCLC, dar adenocarcinomul pare sa fie in crestere in incidenta, in special la femei.
2. Adenocarcinomul reprezinta 35-40%. Adenocarcinomul, care rezultă din glandele mucoasei bronsice, este cel mai frecvent cancer NSCLC in Statele Unite, reprezentand 35-40% din toate cazurile de cancer pulmonar. Este subtipul observat cel mai frecvent la persoanele care nu fumează. El apare de obicei într-o locație periferică în plămân, în unele cazuri, la locul cicatricilor, rănilor sau inflamațiilor preexistente („carcinom de cicatrice“).
Histologic formeaza glande si produce mucina. Producția de mucină poate fi identificata prin colorare cu mucicarmine sau acid periodic Schiff. Clasificarea OMS a cancerului pulmonar divide adenocarcinoamele în (1) acinar, (2) papilar, (3) bronhoalveolar și (4) secretant de mucus. Timpul de dublare al volumului este de 187 zile. Ia nastere din celula Goblet. Este mai frecvent la femei si este localizat periferic. Este subtipul cel mai frecvent la persoanele care nu fumeaza. Leziunea precursoare pentru adenocarcinomul pulmonar este hiperplazia alveolara atipica(AAH). Rata de progresie a AAH la adenocarcinom este destul de mica de 1%-5% pe o perioada de ani.
Clasificarea adenocarcinomului:
-Adenocarcinom in situ(AIS, anterior denumit adenocarcinom bronsioloalveolar): nodul ≤ 3cm, mucinos, nonmucinos  sau mixt nonmucinos/mucinos.  Carcinomul bronsioloalveolar este o entitate distinctă clinicopathologica care pare să decurgă din pneumocitele de tip II și se poate manifesta ca un nodul solitar periferic, boala multifocala sau o formă pneumonica, care se poate răspândi rapid de la un lob la altul. O constatare caracteristică la persoanele cu boală avansată este sputa voluminoasa apoasa.
-Adenocarcinom minim invaziv(MIA): nodul  ≤ 3 cm, cu invazie ≤ 5 mm, mucinos, nonmucinos, sau mixt nonmucinos/mucinos.
-Adenocarcinom invaziv: invazie ≥ 5 mm, acinar, papilar, micropapilar sau solid cu mucina.
-Variante de adenocarcinom invaziv: adenocarcinom mucinos, coloid, fetal si enteric.
AIS și MAI sunt   asociate cu supravietuire excelenta în cazul în care acestea sunt rezecate. Se recomandă ca toți pacienții cu adenocarcinom sa fie testati pentru mutatii EGFR, rearanjamente (ALK), rearanjamente ROS1 și receptorul mortii programate (PD-1)
3.Carcinomul cu celule mari 10-15%.Carcinomul cu celule mari justifica 10-15% din cazurile de cancer pulmonar, de obicei, manifestându-se ca o masă periferică mare pe radiografia toracică. Histologic, acest tip are siruri de celule extrem de atipice cu necroza focala, cu nicio dovada de keratinizare (așa cum este SCC tipic) sau formarea de glande(așa cum este adenocarcinomul tipic).
Cu procedurile histopatologice îmbunătățite și utilizarea de microscopie electronică, cele mai multe NSCLC care ar fi fost anterior clasificate ca fiind carcinoame cu celule mari sunt identificate ca fiind adenocarcinoame nediferențiate sau, mai puțin frecvent carcinoame scuamoase. Cancerele nediferențiate cu celule mari au același prognostic ca si adenocarcinoamele și sunt combinate cu acestea în studiile clinice. Are localizare în special periferica. Histologic contine celulele mari nediferentiate. Timpul de dublare al tumorii este de 100 de zile. Cuprinde variante cu celule gigante si cu celule clare fara importanta clinica. Un subset din aceste carcinoame are trasaturi neuroendocrine, raspund mai bine la chimioterapie si au un prognostic prost. Se prezinta ca o masa mare periferica pe radiografia pulmonara. Histologic acest tip se prezinta ca siruri de celule atipice cu necroza focala fara semne de keratinizare(tipic pentru carcinomul scuamos) sau formare de glande(tipic pentru adenocarcinoame).
Are tendinta de a metastaza în ganglionii limfatici si la distanta si se prezinta ca o leziune periferica.
3.Carcinomul cu celule micireprezinta 20-25% din cancerul pulmonar. Are doua subtipuri: cu celule în “bob de ovaz” si cu celule intermediare. Are localizare în special centrala. Celula de origine este celula Kulcitsky. Timpul de dublare al volumului este de 33 de zile. La microscopul electronic se evidentiaza granule neurosecretorii si neurofilamente. Contine enzime ce decarboxileaza aminoacizii si sintetizeaza  hormon antidiuretic cu aparitia sindromului de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic. Doua treimi din pacienti au boala metastatica la prezentare. Ritmul rapid de crestere, tendinta marcata de a metastaza, chimioresponsivitatea si tratamentul lui este diferit de cel al celorlalte trei subtipuri grupate sub denumirea de carcinom pulmonar cu celule nou mici.
4.Tumorile carcinoidereprezinta < 1% din tumorile pulmonare. Iau nastere din celulele Kulchitsky ca si carcinomul cu celule mici. Sunt localizate central. Au evolutie indolenta si metastazeaza rar.
Datele histopatologice pentru cancerul bronhopulmonar au fost revizuite pe un lot de 4.928 de pacienti studiati intre 1964 si 1985. Carcinomul scuamos ramane cel mai frecvent tip histologic la barbati urmat de adenocarcinom. Carcinomul cu celule mici este al doilea ca frecventa dupa adenocarcinom la femei. Carcinomul cu celule mici a crescut in ultimii ani si poate deveni cel mai frecvent tip histologic la femei dupa adenocarcinom.
Termenul generic de carcinom cu celule non-mici(NSCLC) trebuie evitat si atunci cind se foloseste IHC cu TTF-1(adenocarcinom) sau p63(carcinom scuamos) sa se foloseasca terminologia : NSCLC ce favorizeaza adencarcinomul sau NSCLC ce favorizeza carcinomul scuamos. Mutatiile activatoare ale EGFR sunt frecvent observate in adenocarinoame nonmucinoase(anterior denumite carcinom bronsioloalvelar) si in adenocarcinoamele papilare. Termenul de carcinom bronsioloalveolar este descurajat.
Până la 40% din totalul diagnosticelor de  NSCLC sunt stabilite numai prin citologie.
NSCLC caruia ii lipsesc dovezi morfologice definitive de diferentiere scuamoasa sau glandulara într-o probă tumorala mică ar trebui să fie clasificate ca NSCLC-NOS. Ratele raportate de  NSCLC-NOS sunt foarte variabile, de 25% -30% in probele  mici de biopsie si până la 40% în probele de citologie. Imunohistochimia(IHC) poate reduce rata NSCLC-NOS la <10%, de obicei la 5% -6%. Markeri, cum ar fi p63, p40 și citokeratină CK 5/6 sunt pozitivi in carcinoamele scuamoase, în timp ce TTF1, Napsin A și CK7, precum și coloratiile pentru mucină, sunt pozitive in adenocarcinoame. Acesti markeri cu toate acestea, nu sunt specifici pentru fiecare diagnostic. TTF1 este exprimată în doar 75%-80% din adenocarcinoamele pulmonare. Atunci când un subtip NSCLC este prezis de această abordare, diagnosticul recomandat este „NSCLC probabil (sau favorizeaza) carcinom cu celule scuamoase „sau probabil adenocarcinom”. Acuratețea predictivă este ~85%. Cazurile cu diagnostic „favorizat” ar trebui să fie tratate ca cele cu subtipizare definitiva.
Evaluarea patologica
– Scopul evaluării patologice este de a clasifica tipul histologic de cancer pulmonar si pentru a determina toți parametrii de stadializare recomandati de AJCC, incluzand dimensiunea tumorii, gradul de invazie (pleural și bronșic), caracterul adecvat al marginilor chirurgicale și prezența sau absența metastazelor ganglionilor limfatici. În plus, determinarea anomaliilor moleculare specifice ale tumorii este critica pentru predictia sensibilitatii sau rezistenței la un număr tot mai mare de droguri directionate, în principal inhibitori ai tirozin kinazei (TKI).
Utilizarea terminologiei de carcinom bronsioloalveolar (BAC) este descurajata.
– Termenul generic de „cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC)” ar trebui să fie evitat ca singurul termen de diagnosticare. În biopsiile cu specimene mici de carcinom slab diferențiat în cazul în care se utilizează imunohistochimia (IHC), următorii termeni sunt acceptabili: „NSCLC ce favorizează adenocarcinom” sau „NSCLC ce favorizează carcinomul cu celule scuamoase.”
Testarea mutaționala (de exemplu, receptorul factorului de creștere epidermic [EGFR]) este recomandată  in toate NSCLC ce favorizează adenocarcinoame.
– tumora fixata in formalina si inclusa in parafina este acceptabilă pentru majoritatea analizelor moleculare.
– utilizarea studiilor IHC în probe mici de țesut, este recomandata în probele care nu pot fi clasificate în mod fiabil numai pe baza examenului histologic de rutină, menținând astfel țesutul tumoral critic pentru studii moleculare, mai ales la pacienții cu boală în stadiu avansat.
Un grup limitat de markeri pentru carcinom cu celule scuamoase (de exemplu, p63, p40) și pentru adenocarcinom (de exemplu, TTF-1, napsin A) ar fi suficient pentru cele mai multe probleme de diagnostic.
Colorarea imunohistochimică
– Deși concordanța este în general bună între subtipul histologic și immunofenotipul observat in biopsiile mici comparativ cu specimenele de rezecție chirurgicala, se recomandă prudență în încercarea de a defini biopsii mici, cu material limitat sau cazuri cu immunofenotip ambiguu.
– IHC ar trebui sa fie utilizata pentru a diferenția adenocarcinomul pulmonar primar de următoarele: carcinomul cu celule scuamoase, carcinom cu celule mari, carcinom metastatic și mezoteliom malign si pentru a determina dacă diferențierea neuroendocrină este prezenta.
Adenocarcinom pulmonar primar
La pacienții pentru care originea primară a carcinomului este incerta, se recomanda coloratii imunohistochimice pentru a exclude carcinomul metastatic la plamani.
– TTF-1 este o proteină de transcripție nucleară care conține homeodomeniul familiei de gene Nkx2, care este exprimat în celulele epiteliale pulmonare si tiroidiene mature și embrionare. Imunoreactivitatea TTF-1 este văzută în adenocarcinomul pulmonar primar, în majoritatea (70% -100%) subtipurilor de adenocarcinom non-mucinos.
Adenocarcinomul metastazat la nivel pulmonar este practic întotdeauna negativ pentru TTF-1 cu excepția afectiunilor maligne tiroidiene metastatice, caz în care tiroglobulină este de asemenea pozitiva.
Napsin A-o proteinază aspartat exprimata în pneumocitele normale de tip II și tubii renali proximali și distali – pare a fi exprimată în > 80% din adenocarcinoamele pulmonare si poate fi un adjuvant util pentru TTF-1.
Panelul compus din TTF-1 (sau alternativ Napsin A) și p63 (sau alternativ p40) poate fi util în definirea diagnosticului de adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase in probele mici de biopsie, clasificate anterior ca NSCLC NOS.
TTF-1 si P63 sunt utili in diferentierea diagnosticului intre adenocarcinom si carcinomul scuamos. P63 este pozitiv in carcinomul scuamos si negativ in adenocarcinomul primar.
In concluzie markeri, cum ar fi p63, p40 și citokeratină CK 5/6 sunt asociate cu carcinoamele scuamoase, în timp ce TTF1, Napsin A și CK7, precum și coloratiile pentru mucină, sunt asociate cu adenocarcinoame. 
Diferențierea neuroendocrina
CD56, cromogranin și sinaptofizina sunt folosite pentru a identifica tumori neuroendocrine.
Mezoteliom malign față de adenocarcinom pulmonar
Distincția între adenocarcinom pulmonar și mezoteliom malign (tip epitelial) poate fi făcută prin corelarea histologiei cu impresia clinica, studii de imagistica si immunomarkeri, dacă este necesar.
Immunocolorari relativ sensibile și specifice pentru mezoteliom includ WT-1, calretinin, D2-40, HMBE-1 și citokeratină 5/6 (negative în adenocarcinom).
Anticorpii imunoreactivi în adenocarcinom includ CEA, B72,3, Ber-EP4, MOC31, CD15, claudin-4 și TTF-1 (negativ în mezoteliom). In carcinomul scuamos exista pozitivitate la IHC pentru proteina  p63, p40 si CK5/6..
Studii moleculare de diagnostic in cancerul pulmonar
 Mutatii EGFR și KRAS
Receptorul factorului de crestere epidermic(EGFR) se găsește în mod normal pe suprafața celulelor epiteliale și este adesea supraexprimat intr-o varietate de tumori maligne umane. Prezenta mutatiilor activatoare EGFR reprezintă un factor determinant biologic critic pentru selectarea corespunzătoare a tratamentului la pacienții cu cancer pulmonar.
Exista o asociere semnificativa intre mutatiile EGFR[in special deletia exonului 19, mutatiile exonului 21(L858R, L861), exonului 18 (G719X, G719) și exonului 20 (S768I)] si sensibilitatea la inhibitori de tirozin kinaza(EGFR TKI).
Mutația de inserție a Exonului 20 poate prezice rezistenta la inhibitori TKI.
Suprapunerea mutatiilor EGFR si KRAS apar la < 1% dintre pacienții cu cancer pulmonar.
Mutațiile KRAS sunt asociate cu rezistență intrinsecă la TKI EGFR, iar secventierea genei KRAS ar putea fi utila pentru selectarea pacientilor ca potentiali candidati pentru terapia cu EGFR TKI.
Testarea KRAS poate identifica pacienții care nu pot beneficia de testare diagnostica moleculara in continuare.
Prevalența mutațiilor EGFR în adenocarcinoame este de 10% in Vest și până la 50% printre pacienții din Asia, cu mutatie EGFR mai frecventa la nefumatori, femei si cancer non-mucinos. Mutațiile KRAS apar mai frecvent la non-asiatici, fumatorii si in adenocarcinom mucinos.
Cele mai frecvente mutații ale genei EGFR rezulta din substituția argininei cu leucina la aminoacidul 858 din exonul 21 (L858R) și în deletii de structura la exonul 19. Mutațiile sunt mai frecvente în adenocarcinomul pulmonar non-mucinos(fost  BAC) si in adenocarcinom pulmonar cu patern papilar(și/sau micropapillar).
Rezistența primară la terapia cu EGFR TKI este asociata cu mutatie KRAS.
Rezistența dobândită este asociată cu mutații intr-un situs secundar din domeniul EGFR kinazei (cum ar fi T790M), amplificarea kinazelor alternative(cum ar fi MET), transformarea histologică din NSCLC la SCLC și tranziția de la epitelial catre mezenchimal(EMT).
Rearanjamente ALK
Rearanjamentele genei kinazei limfomului anaplazic(ALK) reprezintă fuziunea dintre ALK si diverse gene partenere, incluzand EML 4.
Fuziunile ALK au fost identificate într-un subgrup de pacienți cu NSCLC și reprezintă un subset unic de pacienti cu NSCLC pentru care inhibitorii de ALK pot reprezenta o strategie terapeutică foarte eficientă.
Crizotinib, ceritinib și alectinib sunt inhibitori orali ALK, care sunt aprobati de FDA pentru pacientii cu NSCLC metastatic, care au rearanjarea genei ALK (adica, ALK pozitiv).
Pentru cea mai mare parte, rearanjamentele ALK și mutațiile EGFR se exclud reciproc.
Metoda standard curenta pentru detectarea NSCLC ALK este hibridizare in situ in fluorescenta (FISH).
Rearanjamente ROS-1
Desi ROS1 este un receptor de tirozin kinază distinct, ROS1 are un grad ridicat de omologie cu ALK (aproximativ 50% din domeniu kinazei și 75% dîn sediul de legare al ATP).
Majoritatea pacientilor cu NSCLC ROS1-pozitiv raspund la prima generatie de inhibitori de ALK, crizotinib; totusi, alti inhibitori ALK, cum ar fi alectinib, nu par să aibă activitate împotriva NSCLC ROS1-pozitiv.
Rearanjamentele ROS1 apar la 1% -2% dintre pacienții cu NSCLC.
Similar cu testarea pentru rearanjamentele ALK, testarea pentru ROS1 se face, de asemenea, folosind FISH.
Receptorul mortii programate PD-L1
Inhibitori punctelor de control imun tintesc receptorul mortii programate(PD-1) sau ligandul său, ligandul 1 al mortii programate 1 (PD-L1).
PD-1 este exprimat de celulele T și reglează activarea celulelor T în țesuturile periferice. PD-1 are doi liganzi, PD-L1 si PD-L2. Acești liganzi sunt exprimati  pe o gamă largă de celule efectoare imune, celulele prezentatoare de antigen și celule tumorale. Activarea PD-1 prin legarea cu ligandul PD-L1 pe celulele tumorale produce o serie de efecte intracelulare care conduc la inactivitatea celulelor T și reduce proliferarea celulelor T.
Accentul terapeutic in NSCLC a fost de a intrerupe interactiunea dintre PD-1 și ligandul PD-L1 dintre celulele tumorale si celulele efectoare imune utilizând anticorpi monoclonali împotriva PD-L1 sau PD-1.
Imunohistochimic Anti-PD-L1 poate fi un biomarker utilizat pentru a selecta pacientii cu NSCLC mai probabil de a raspunde la inhibitori punctului de control ai sistemului imun.
Expresia PD-L1 ≥ 50% este un rezultat pozitiv al testului pentru terapia de prima linie cu  pembrolizumab.
Biomarkeri Predictivi și Prognostici
Mai multe tipuri de biomarkeri au aparut ca markeri de predictie si de prognostic pentru NSCLC.
Un biomarker predictiv este un indicator al eficacității terapeutice, pentru că există o interacțiune între biomarker și terapie asupra rezultatului pacientului.
Un biomarker de prognostic este un indicator al supraviețuirii pacientului independent de tratamentul primit, deoarece biomarkerul este un indicator al agresivitatii tumorale înnăscute .
Biomarkeri predictivi includ oncogenele de fuziune ALK (fuziune între gena ALK si alte gene), rearanjamentele genei ROS1 si mutatiile sensibilizatoare EGFR.
Biomarkeri in curs de aparitiei includ HER2 (cunoscut, de asemenea, ca ErbB2), mutatiile BRAF V600E, rearanjamentele genei RET și amplificari la nivel inalt MET sau mutatii saltante MET Exon 14.
Prezența mutatiilor EGFR(deletiile exonului 19 EGFR  sau mutatiile L858R la exonul 21) sunt predictive de beneficiu de la tratamentul cu inhibitor al tirozin kinazei EGFR (EGFR-TKI) (de exemplu, erlotinib, gefitinib, afatinib); Prin urmare, aceste mutații sunt denumite mutatii sensibilizante EGFR.
Oncogenele de fuziune ALK( rearanjamentele  genei ALK) și  rearanjamentele genei ROS1 sunt biomarkeri predictivi care au fost identificati într-un mic subgrup de pacienți cu NSCLC; ambele  prezic beneficiu de la terapia cu crizotinib.
Testarea pentru rearanjamentele genei ALK si mutatiile EGFR este recomandată  pentru pacientii cu NSCLC non-squamos sau NSCLC-NOS(fara alta specificare) astfel ca pacientii cu aceste anomalii genetice pot primi tratament eficient cu agenți directionati, cum ar fi crizotinib, erlotinib, gefitinib si afatinib.
Testarea pentru rearanjări ROS1 este de asemenea recomandata.
Testarea pentru rearanjamente ALK, rearanjamente ROS1 și mutații EGFR se recomanda la pacientii cu NSCLC non-scuamos.
Testarea pentru rearanjamente ALK, rearanjamente ROS1 și mutații EGFR poate fi luata în considerare si la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase, dacă acestia nu au fost niciodată fumatorii, testarea s-a facut pe specimene mici de biopsie sau a fost raportatata histologie mixta.
Mutatiile EGFR, KRAS, ROS1 și ALK  de obicei nu se suprapun.
Testarea screening pentru mutatii cu scopul detectarii biomarkerilor multipli simultan (de exemplu, Sequenoms MassARRAY System, SNAPshot® Multiplex System), au fost dezvoltate si pot detecta mai mult de 50 de mutațiile punctiforme, inclusiv EGFR. Totusi , aceste sisteme de reacții în lanț a polimerazei (PCR) nu detectează rearanjamente genice, deoarece acestea nu sunt mutații punctiforme. Rearanjamentele ROS1 și ale genei ALK pot fi detectate folosind Hibridizare in situ in fluorescenta(FISH). Sisteme mari de profil molecular, cum ar fi NGS (secventiere de generație urmatoare)(cunoscuta, ca secvențiere paralela masiva), pot detecta grupe de mutatii si aranjamente  genice în cazul în care platformele NGS au fost proiectate și validate pentru a detecta aceste alterari.
Alte mutatii activatoare si rearanjamente genice (mutatii activatoare) sunt identificate, cum ar fi mutatii BRAF V600E, rearanjamentele genei RET, amplificare inalta MET, mutatie saltanta MET Exon 14 și HER2 (de asemenea, cunoscut sub numele de Erb-B2).
Agenti directionati sunt disponibili pentru pacientii cu NSCLC care au aceste modificari genetice, cu toate că acestea sunt aprobate de FDA pentru alte indicații.
Oncogena KRAS este un biomarker de prognostic. Prezența mutațiilor KRAS este prognostica de supravietuire mica pentru pacientii cu NSCLC, în comparație cu absența mutatiilor KRAS, independent de terapie. Mutațiile KRAS sunt de predictie pentru lipsa de beneficiu de la terapia cu platina/vinorelbine sau terapia EGFR TKI.
Modificarile genice EGFR, KRAS, ROS1 și ALK de obicei nu se suprapun.
Terapia cu EGFR TKI nu este eficace la pacienții cu mutații KRAS, rearanjamente ALK sau ROS1.
Semne si Simptome
Evaluarea unui nodul pulmonar solitar: caracteristicile unui nodul pulmonar solitar sunt:
–    masa tumorala pulmonara periferica < 6 cm în diametru
–    pacientul este asimptomatic
–    examenul clinic este normal
–    hemoleucograma si testele hepatice sunt normale.
Riscul ca un nodul pulmonar sa fie malign este mare când:
–    vârsta este mai mare de 45 de ani (riscul este de 30-50%):
–    vârsta mai mare de 35 de ani, riscul este de 15%
–    timpul de dublare a tumorii: de 30 – 400 zile, riscul este 30-50%. Timpul de dublare mai mic de 30 zile sau mai mare de 400 zile, riscul este de 1%.
–    pacientul este fumator.
Leziunile periferice, nodulii pulmonari solitari, reprezinta o provocare diagnostica. Calcificarile de obicei indica o etiologie benignă. De asemenea, un nodul solid care a fost stabil timp de cel puțin 2 ani comparat cu imaginea anterioara este foarte probabil să fie benign. Factori cum ar fi varsta, istoric de fumator, dimensiune, margini sau densitatea pot fi de ajutor în evaluarea riscului dar nu înlocuiesc evaluarea de către o echipă multidisciplinară experimentatata.
Obținerea unui diagnostic patologic definitiv înainte de tratament este de dorit pentru pacientii care se prezinta cu NSCLC stadiu incipient(stadiu I-II). Cu toate acestea, acest lucru poate fi o provocare pentru leziunile care sunt inaccesibile la bronhoscopie, deoarece complicatiiile ca urmare a unei biopsii cu ac transtoracic sunt raportate in pana la 15%, in special la vârstnici, fumători si cei cu boala pulmonara obstructiva cronica(BPOC).
Mai recent, studiile de evaluare a cancerului pulmonar prin screening cu CT-LD au arătat că încorporarea timpului de dublare a volumului nodulului (VDT) și/sau fluorodeoxyglucose- tomografia cu emisie de pozitroni (PET-FDG) poate de asemenea, reduce numărul de leziuni benigne excizate.
Pentru pacientii adecvati, Colegiul American al Medicilor Toracici (ACCP) recomanda o interventie chirurgicala fara un diagnostic preoperator, atunci când probabilitatea de malignitate depăseste 65%
Desi ghidul ACCP a recomandat o probabilitate de malignitate de 65% înainte de a efectua  o biopsie „non-chirurgicala” și/sau rezecție chirurgicală, cu excepția cazului în care exista o contraindicatie speciala, o probabilitate de 85% de tumora maligna a fost sugerata înainte de a efectua  SABR fără diagnostic patologic. Acesta din urmă este în concordanță cu recomandările
IASLC că în centrele performante de screening CT, diagnosticul patologic final de boală benigna nu trebuie să depășească 15% .
O încercare ar trebui să fie facuta  în general, pentru a obține un diagnostic patologic înainte de efectuarea  SABR. În eventualitatea în care prelevarea de tesut este considerata excesiv de periculoasa, acolo ar trebui să fie de cel puțin o sansă de 85% de tumora maligna, pe baza criteriilor  acceptate.
Pentru nodulii considerati suspecti, se recomanda un diagnostic patologic preterapeutic de preferință obtinut prin biopsia. Tehnici adecvate de prelevare de probe periferice prin bronhoscopie [directionata fie prin ultrasonografie endobronsica radial (EBUS) sau CT navigațional], biopsie tru-cut ghidata CT sau toracoscopie video-asistată (VATS). Cu toate acestea, la unii pacienti cu leziune stadiul clinic I/II, proba de diagnostic nu poate fi accesibila si rezectia sau radioterapia stereotactic ablativa (SABR) pot fi selectate dacă există un risc ridicat de malignitate pe baza evaluării clinice și imagistice facuta de un grup multidisciplinar experimentat.
NSCLC este adesea insidios, neproducand niciun simptom pana cand boala este avansată. Recunoașterea precoce a simptomelor poate fi benefica pentru rezultat.
În aproximativ 7-10% din cazuri, cancerul pulmonar este diagnosticat la pacienții asimptomatici când o radiografie toracică efectuată din alte motive dezvăluie boala.
La diagnosticul initial, 20% dintre pacienți au boala localizata, 25% dintre pacienți au boala local avansata iar 55% dintre pacienți au boala  la distanta, metastatica. Simptomele depind de localizarea cancerului.
Descoperirile extrapulmonare pot include adenopatie si clubbing. Descoperirile sistemice pot include pierderea inexplicabila in greutate si febra.
În aproximativ două treimi până la trei sferturi din pacienti, cancerul nu este diagnosticat pana cand a ajuns la un stadiu avansat.
Cele mai frecvente semne si simptome ale cancerului pulmonar includ urmatoarele:
-tuse
-dureri în piept
-dispnee
-tuse cu sânge-hemoptizie
-wheezing(respiratie sueratoare)
-răguşeală
-infecții recurente, cum ar fi bronsita si pneumonia
-pierderea in greutate si pierderea poftei de mâncare
-oboseală
Semne și simptome metastatice pot include următoarele:
-dureri osoase
-compresiunea măduva spinării
-probleme neurologice, cum ar fi dureri de cap, slăbiciune sau amorțeală a membrelor, amețeli și convulsii
Simptomele datorate tumorii primare
Simptomele produse de tumora primară depinde de localizarea sa (de exemplu, centrala sau periferică).  Tumorile centrale sunt in general carcinoame cu celule scuamoase (CSSC) si produc  tuse, dispnee, atelectazie, pneumonie postobstructiva, respirație șuierătoare(wheezing) și hemoptizie.
Cele mai multe tumori periferice sunt adenocarcinoame sau carcinoame cu celule mari și în plus față de tuse și dispnee, pot determina simptome datorate efuziunii pleurale și durere severă, ca rezultat al infiltrării pleurei parietale și peretelui toracic. Din cauza poziției lor periferice, adenocarcinoamele nu atrag atenția asupra lor până când nu au produs metastaze extratoracice. De exemplu, pacienții pot prezenta semne clinice de diseminare osoasa sau boala metastatica intracraniană.
 
Simptomele datorate extensiei locoregionale
Simptomele datorate extensiei locoregionale pot include obstrucția venei cave superioare, paralizia nervului laringian recurent și paralizia nervului frenic, cauzând răgușeală și paralizia diafragmei; presiunea asupra plexului simpatic, determina sindromul Horner( mioza, ptoza palpebrala, enoftalmie si anhidroza hemifaciala); disfagie care rezulta din compresie esofagiana; și efuziune pericardica.
Tumorile sulcului superior (tumori Pancoast) pot determina compresia rădăcinilor plexului brachial pe măsură ce ies din foramenul neural, rezultând durere neuropatică intensa care iradiaza în extremitatea superioară ipsilateral.
Tumorile sulcului superior (tumori Pancoast), datorită prezenței lor în vârful plămânului, pot comprima plexul simpatic cervical, cauzand sindromul Horner clasic. Simptomatologia implică ptoza palpebrala ipsilateral, mioza, enoftalmie și anhidroza (lipsa de transpirație).
Sindromul venei cave superioare (SVCS) rezultă din obstrucția fluxului sanguin la nivelul inimii, din regiunile capului, gâtului și extremități superioare ca urmare a compresiei venei cave superioare, fie de la invazie directă a tumorii primare în mediastin sau din compresiunea  ganglionilor limfatici paratraheali drepti. Acesta este de obicei cauzata de SCLC, dar poate rezulta din orice tumoră situată central sau extinsa mediastinal.
Semnele de SVCS includ următoarele:
-senzație de plenitudine în cap
-dispnee
-tuse
-dilatatia venelor gatului
-model venos proeminent pe fata si torace
-edem al extremitatii superioare și facial
-edem papilar
-cianoză faciala
-pletoră
-edem conjunctival (posibil)
Semne și simptome neurologice includ următoarele:
-slăbiciunea brațului și parestezii (compresiunea plexului brahial)
-enoftalmie, mioza, ptoza palpebrala și anhidroza (compresiunea lanțului simpatic cervical, sindromul Horner)
-dispneea (secundar paraliziei nervului frenic)
Semne vasculare includ următoarele:
Flebită
Tromboembolism (sindromul Trousseau)
Semne și simptome metastatice:
Aproximativ o treime din pacienți se prezintă cu simptome ca urmare a metastazelor la distanță:
-dureri osoase
-compresiunea măduva spinării
-pierdere ponderala
-casexie
 Cele mai frecvente sedii de metastaze la distanta in cancerul pulmonar sunt:
-os
-ficat
-glandele suprarenale și ganglionii limfatici intra-abdominali
-creier și măduva spinării
-ganglionii limfatici și piele
Cancerul pulmonar poate metastaza in aproape orice os, deși scheletul axial și oasele lungi proximale sunt cel mai frecvent implicate.
Semne si simptome ale sistemului nervos central (SNC) includ:
-durere de cap
-starea mentala alterata
-convulsii
-meningism
-ataxie
-greață și/sau vărsături
Compresia măduvei spinării
Suspiciunea de compresiune a măduvei spinării este o urgență. Pacienții raportează, de obicei, dureri de spate si simptome neurologice sub forma de scădere a sensibilitatii în jumătatea inferioară a corpului, scăderea fortei muscalare, pierderea controlului intestinului și incontinență sau retentie urinara. O examinare atentă neurologica localizeaza de obicei, nivelul de compresie.
Pacienții trebuie să primească imediat corticosteroizi (dexametazona, de obicei, intravenos, 10 mg, urmată de 4 mg la 6h) și trebuie să fie supusi unei scanări RMN a coloanei vertebrale. Dacă este documentata, compresia măduvei spinării trebuie tratata in urgenta cu radioterapie și steroizii trebuie sa fie redusi lent.
Sindroame paraneoplazice apar la 10-20% dintre pacienți.
Sindroamele paraneoplazice nu au legătură cu mărimea tumorii primare. Uneori, sindroamele paraneoplazice preced diagnosticul unei tumori maligne, uneori acestea apar tardiv in boala, iar uneori acestea sunt primele semne ale unei recurențe.
Cele mai multe sindroame paraneoplazice sunt cauzate de cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC). Cu toate acestea multe sindroame paraneoplazice apar în cancerul pulmonar cu celule non-mici pacienți (NSCLC). Câteva exemple includ:
Hipercalcemia din cauza producției de hormon paratiroidian-apare cel mai frecvent la pacienții cu carcinom cu celule suamoase(SCC).
Clubbing și osteoartropatie pulmonară hipertrofică și sindromul Trousseau de hipercoagulabilitate sunt cauzate mai frecvent de adenocarcinoame.
Osteoartropatia hipertrofică consta in marirea extremităților și articulații dureroase, tumefiate.
Sindromul de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic(SIADH) este mai frecvent in SCLC, dar poate apare si in NSCLC.
Sindromul Cushing datorita productiei hormonului adrenocorticotrop ectopic (ACTH) este mai probabil să apară în SCLC sau carcinoidul bronșic.
Sindromul miastenic Lambert-Eaton – debut progresiv cu slabiciune proximala a extremitatii inferioare;  slăbiciunea proximala a  extremitatii superioare este mai puțin vizibila; sindromul poate fi mai grav dimineața și se amelioreaza  în timpul zilei; deși implicarea musculaturii extraoculare este mai puțin frecventă, ptoza este adesea găsita.
 
Diagnosticul diferential
  1. Metastaze pulmonare de la un cancer mamar, renal, pancreatic, colon, testicul.
  2. Limfom malign localizat mediastinal
  3. Tumori pulmonare benigne: neurofibroame, lipom, adenom
  4. Tuberculoza pulmonara
  5. Abces pulmonar
  6. Pneumopatii atipice
  7. Silicoza
  8. Histoplasmoza
  9. Maladii ale peretelui toracic
Evolutie naturala
Diseminare
-pe cale limfatica in ganglionii mediastinali si peritraheali si prin diafragm in ganglionii paraaortici si pararenali.
-pe cale sanguina venoasa: metastaze cerebrale, hepatice, suprarenala, osoase, renale.
Complicatii
-Sindrom Pancoast Tobias pentru tumorile apexului: invazia pleurei, coastelor.
-metastaze la distanta
-sindroame paraneoplazice
-sindrom de vena cava superioara: edem cianoza faciala, hipertensiune venoasa, circulatie venoasa toracica colaterala
-sindrom mediastinal
-suprainfectie bronhopulmonara
-pleurezie si pericardita neoplazica
-paralizia nervului frenic
Diagnostic pozitiv
Pentru diagnostic se recomanda:
  • istoric si examen fizic complet,
  • examen citologic al sputei,
  • radiografie pulmonara fata si profil,
  •    bronhoscopie cu biopsie transbronsica sau examen citologic a leziunilor centrale,
  • biopsia transtoracica prin ac pentru tumorile localizate periferic,
  • biopsia pulmonara la vedere  atunci când alte proceduri diagnostice nu au putut stabili diagnosticul,
  • toracoscopie.
Examenul citologic al sputei – prin trei examinari ale sputei se stabileste diagnosticul în 50% din cazuri, în 80% din tumorile localizate central si 20% din tumorile localizate periferic.
Radiografia pulmonara evidentiaza leziunile pulmonare noi radiografic suspecte de cancer si leziunile periferice pulmonare.
Bronhoscopia cu biopsie transbronsica, brasaj citologic sau citologia lichidului de lavaj bronsic diagnosticheaza majoritatea pacientilor.
Biopsia transtoracica prin ac este utila în stabilirea diagnosticului atunci când leziunea suspecta este localizata periferic.
Toracoscopia  este utila în diagnosticul unui nodul periferic sau în stadializare pentru stabilirea diagnosticului unei diseminari sau efuziuni pleurale.
Biopsia pulmonara la vedere este o procedura diagnostica invaziva utila în stabilirea diagnosticului atunci când celelalte metode de diagnostic nu au putut stabili diagnosticul.
Algoritmul diagnostic este in functie de localizarea tumorii
Cancer pulmonar posibil → Radiografie pulmonara (anormala)
Anomalie radiografica centrala
Citologie sputa
Bronhoscopie cu biopsie
Biopsie transtoracica
Cancer pulmonar  diagnosticat
 
Anomalie radiografica periferica
Biopsie transtoracica ghidata CT
Toracoscopie
Toracotomie
Cancer pulmonar diagnosticat
Evaluarea de stadializare
Din cauza importanței stadiului în procesul de luare a deciziilor terapeutice, toti pacientii cu cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) trebuie să fie stadializati în mod adecvat. O evaluare completă de stadializare pentru NSCLC trebuie efectuata pentru a evalua extensia bolii.
In Statele Unite, evaluarea standard de stadializare pentru NSCLC include 7 componente principale:
1.CT torace si abdomen superior
2.Hemograma completa cu formula leucocitara
3.Biochimie serica ce include creatinina, electrolitii si calciu
4.Fosfataza alcalina
5.Transaminaze (aspartat aminotransferaza)
6.Teste functionale hepatice pulmonare(numai daca se considera interventia chirurgicala).
7.Mediastinoscopie(numai daca se considera interventia chirurgicala).
Informațiile obținute din aceste teste pot fi apoi folosite pentru a ghida teste suplimentare (de exemplu, studii imagistice).
Procedurile de stadializare invazive, cum ar fi mediastinoscopia și mediastinotomia pot fi necesare pentru a evalua ganglionii limfatici mediastinali la pacientii care sunt candidati pentru rezectia chirurgicala potential curativa.
Tomografie cu emisie de Pozitroni (PET) poate fi utila în detectarea ganglionilor implicati, a caror prezența poate influența deciziile cu privire la operabilitate.
Studii de laborator
În scop de stadializare, hemoleucograma (CBC) ar trebui să fie obținuta la fiecare pacient, în special înainte de instituirea chimioterapiei. La pacientii cu boala metastatica Hemograma ne poate ajuta la a determina dacă un infiltrat este potențial infecțios. Hemograma este importanta  la pacienții cu febră, care au un istoric recent de chimioterapie pentru a verifica prezenta neutropeniei (numărul absolut de neutrofile < 1000 / pl).
Cancerul pulmonar are tendinta de a produce sindroame paraneoplazice. Studiile corespunzătoare la acești pacienți pot include testele pentru electroliți serici, uree, creatinina, calciu și magneziu.
Cea mai frecventa anomalia metabolica asociata cu NSCLC este hipercalcemia, care apare de obicei in carcinomul cu celule scuamoase și rezulta din secreția de catre tumora a unei proteine inrudite cu hormonul paratiroidian (PTH-rP).  Acest lucru se poate distinge de hiperparatiroidism prin confirmarea nivelului plasmatic normal al hormonului paratiroidian (PTH).
Alte anomalii electrolitice pot include hiponatremie, caz în care trebuie luat în considerare sindromul de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic(SIADH). Combinația de hiponatremie, osmolaritate serică < 280 mOsm/kg si  osmolalitatea urinara ridicata este marca SIADH.
Testele funcției hepatice (aspartat aminotransferaza [AST], alanin aminotransferaza [ALT], gama-glutamil transferaza [GGT], timpul de protrombină [PT], raportul internațional normalizat [INR]) și nivelul fosfatazei alcaline nu sunt de obicei de ajutor inițial. La pacienții cu boală avansată, nivelurile ridicate pot fi un indiciu al metastazelor hepatice și osoase.
Nivelul gazelor sanguine arteriale sunt utile în detectarea insuficienței respiratorii (de exemplu, acidoza, hipercapnia, hipoxie) la pacienții bolnavi.
Radiografia toracica
Radiografia toracica este, de obicei, primul test recomandat la pacienții la care se sugerează o malignitate pulmonara. Indiciile obtinute de la Radiografia toracica poate sugera diagnosticul de cancer pulmonar, dar nu pot fi de ajutor în identificarea unui subtip histologic. În cazul în care tumora este în mod clar vizibila și măsurabila, radiografia toracică poate fi folosita uneori pentru a monitoriza răspunsul la tratament.
Radiografia toracică poate arăta următoarele:
-nodul pulmonar, masă sau infiltrat
-lărgire mediastinală
-atelectazie
-marirea hilara
-efuziune pleurală
Calcificarea popcorn(in floricele de porumb) este de obicei o caracteristica radiologica a leziunilor benigne.
Studii clinice randomizate controlate au arătat că utilizarea in scop screening a radiografiei toracice nu reduce mortalitatea prin cancer pulmonar.
Tomografie computerizata
O scanare CT toracica  este standardul pentru stadializare. Constatările CT toracic și semnele clinice permit o diferențiere prezumtiva intre NSCLC și cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC). Limfadenopatie masiva și invazia mediastinală directă sunt de obicei asociate cu carcinomul cu celule mici. O masă în sau adiacenta hilului este o caracteristică particulară a SCLC și este văzuta la aproximativ 78% din cazuri.
Sediile comune de diseminare  a NSCLC includ ficatul si suprarenalele; prin urmare, scanare CT a toracelui si a abdomenului superior, care include ficatul și glandele suprarenale este standardul minim pentru o evaluare de stadializare. Nodulii pulmonari detectati accidental pe CT abdominal sunt adesea benigni.
O scanare CT sau imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) a creierului poate fi necesară în cazul în care simptome sau semne neurologice (de exemplu, schimbarea stării mentale) sunt prezente. Cei mai multi chirurgi toracici efectueaza imagistica creierului înainte de a încerca rezecția definitivă a unei tumori maligne pulmonare.
Imagistică prin rezonanță magnetică
RMN-ul este cel mai util atunci când se evaluează un pacient la care este sugerata compresiunea maduvei spinarii. RMN cerebral are o sensibilitate mai mare decât CT si PET pentru detectarea metastazelor sistemului nervos central (SNC). RMN-ul poate fi utilizat atunci când datele tumorilor sulcului superior și plexului brahial sunt echivoce pe scanarea CT.
Scintigrafie osoasă
Sistemul scheletic este sediul comun al metastazelor pentru cancerul pulmonar. Dacă pacienții raportează dureri osoase sau dacă nivelul fosfatazei alkaline serice și/sau calciului sunt crescute, scintigrafia osoasă trebuie efectuata pentru a depista metastaze osoase.
Tomografie cu emisie de pozitroni(FDG-PET)
PET folosind fluor-18-2-deoxiglucoza (FDG) s-a dovedit a fi o modalitate excelenta de evaluare a nodulilor pulmonari solitari și a fost aprobata de Food and Drug Administration (FDA) pentru această indicație. Sensibilitatea și specificitatea medie a scanării FDG-PET pentru detectarea unei tumori maligne a fost raportată ca fiind 0,97 și respectiv 0,78.
De asemenea, studiile sugereaza ca scanarea PET este utila pentru depistarea diseminarii sistemice atunci cand  alte modalități de diagnostic nu pot clarifica o anomalie care poate schimba tratamentul bolii pacientului. Cu toate acestea, apar rezultate fals pozitive și fals negative.
Date suplimentare au apărut care subliniaza importanta PET la pacientii cu NSCLC. Scanarea PET pare a fi mai sensibila, specifica și precisa decât CT pentru stadializarea bolii mediastinale. În timp ce radiografiile și tomografia computerizata arată imagini ale structurilor, scanarea PET dezvăluie natura zonei în studiu. PET de multe ori detecteaza anomalii ce nu au fost demonstrate pe CT.
Rapoartele publicate sugereaza ca stadializarea NSCLC poate fi influentata de scanarea PET in pana la 60% din cazuri și că până la 25% din cazuri pot fi suprastadializate după scanare PET.
Este necesară prudență în interpretarea rezultatelor scanarii PET la pacienții carora le este refuzata rezectia chirurgicala potential curativa pe baza rezultatelor PET.
Examenul citologic al Sputei
Tumorile endobronșice localizate central pot exfolia celule maligne în spută. (Această locație și tendința de a exfolia sunt mai frecvente în carcinoamele cu celule scuamoase [SCC]). De aceea, examenul citologic al sputei poate fi un test rapid și ieftin de diagnosticare, dacă rezultatele sunt pozitive. Rata rezultatelor fals-pozitive pentru citologia sputei este de 1%, dar rata rezultatelor fals negative este in jur de  40%.
Citologia sputei nu oferă o distincție de încredere între diferitele subtipuri histologice. Rezultatele discordante sunt adesea observate între citologie și datele histologice obținute de la biopsia bronhoscopica sau transtoracică.
Precizia de diagnostic a citologiei sputei depinde de prelevarea riguroasa a probei(cel puțin 3 specimene), tehnicile de conservare, localizarea tumorii (centrală vs periferică) și dimensiunea tumorii. Testul detecteaza 71% din tumorile centrale, dar mai puțin de 50% din tumorile periferice. Prin urmare, teste suplimentare trebuie să urmeze întotdeauna unui rezultat negativ.
Mai multe studii mari nu au relevat faptul ca screening-ul cu citologia sputei si radiografia toracica este cost-eficient în depistarea precoce a cancerului pulmonar NSCLC.
Citologia Sputei este sugerata pentru pacientii cu risc ridicat, în care procedurile semi-invazive, cum ar fi bronhoscopia sau aspirația cu ac transtoracic pot prezenta un risc mai mare.
În present, odată cu dezvoltarea de tehnici imagistice avansate cu raze X si proceduri de biopsie, citologia sputei nu este folosită în mod obișnuit în diagnosticul NSCLC.
Bronhoscopia
Atunci cand se suspecteaza un cancer pulmonar, bronhoscopia oferă un mijloc pentru vizualizarea directă a tumorii, permite determinarea gradului de obstrucție a căilor respiratorii și permite colectarea de material diagnostic sub vizualizare directă cu biopsie directă a tumorii vizualizate, periaj și spălare bronsica și biopsii transbronhial.
Decizia de a efectua o bronhoscopie diagnostica pentru o leziune care este suspectata de a fi cancer pulmonar depinde în mare măsură de localizarea leziunii(centrala sau periferica). Bronhoscopia este  alegerea la pacientii cu tumori centrale, cu o sensibilitate combinată de 88%.
Sensibilitatea bronhoscopiei este crescuta prin aditia aspirației cu ac transbronchial cu ultrasonografie endobronhiala pentru a obtine mostre pentru citologie sau histologie  atunci când există extensie tumorala submucoasa sau tumora peribronhica care determina compresie extrinseca.
Biopsie
Biopsia cu ac transtoracic, ghidata de CT sau fluoroscopie, este de preferat pentru tumorile localizate la periferia plămânilor, deoarece tumorile periferice nu pot fi accesibile prin bronhoscop. Un rezultat pozitiv pentru cancer este de încredere; Cu toate acestea, rata rezultatelor fals-negativ este ridicata pana la 26% și prin urmare biopsia transtoracică nu este, în general utilă în excluderea cancerului.
Material de diagnosticare poate fi obținut de la alte sedii anormale (de exemplu, ganglioni limfatici palpabili, ficat, efuziuni pleurale, leziuni osoase accesibile).
Toracocenteză prin ac (ghidata ecografic)
Toracenteza prin ac este atat diagnostica cat si terapeutica la pacientii care prezinta insuficienta respiratorie. Toracocenteza are o sensibilitate de doar 80%, cu o specificitate mai mare de 90%. La pacienții suspectați de a avea cancer pulmonar, care au o efuziune pleurală accesibilă, în cazul în care rezultatul citologic al fluidului este negativ (după cel puțin 2 toracenteze), se recomandă toracoscopia ca următorul pas pentru a ajuta in stabilirea diagnosticului.
Toracoscopie și Mediastinoscopie
Toracoscopia este de obicei rezervata pentru tumorile care raman nediagnosticate dupa bronhoscopie sau biopsie CT-ghidata. Toracoscopia este, de asemenea, un instrument important în tratamentul efuziunilor pleurale maligne.
Toracoscopie video-asistată (VATS) este o modalitate nouă care poate fi utilizata pentru a preleva o mostra din tumori mici periferice (mai mică de 2 cm în diametru), tumori pleurale sau efuziuni pleurale in scop diagnostic sau de stadializare. Este sigura și poate oferi un diagnostic definitiv cu un grad ridicat de precizie și risc minim pentru pacient.
Mediastinoscopia
Mediastinoscopia poate fi utilizata pentru a obtine tesut canceros, care s-a infiltrat în mediastin. Aceasta este de obicei realizata pentru a evalua starea ganglionilor limfatici mediastinali mariti(observati la CT) înainte de a încerca rezectia chirurgicala definitiva a cancerului pulmonar.
Evaluare de stadializare pentru stadiile I si II
Stadiul I A periferic
Se recomanda:
Probe functoionale respiratorii(PFT)
-teste hepatice, calcemie, fosfataza alcalina, uree, creatinina,hemograma
-Bronhoscopia (preferata intraoperator)
– CT torace si abdomen
-Se considera evaluarea mediastinala. Pentru evaluarea ganglionilor mediastinali se recomanda mediastinoscopie, mediastinotomie, ultrasonografie bronsica endoscopica (EBUS), ultrasonografie esofagiana endoscopica (EUS) si biopsia tumorala ghidata CT. Tumorile solide <1 cm si tumorile non-solide < 3cm care sunt CT si PET negative au o probabilitate scazuta de ganglioni mediastinali pozitivi si evaluarea mediastinala patologica este optionala.
-FDG PET-CT daca nu s-a facut anterior. Daca PET-CT este pozitiv in mediastin atunci este necesara confirmarea patologica a ganglionilor limfatici.
Stadiul I A central, IB, stadiile IIAsi IIB
Probe functoionale respiratorii(PFT)
-teste hepatice, calcemie, fosfataza alcalina, uree, creatinina,hemograma
-Bronhoscopia
– CT torace si abdomen
-Evaluarea mediastinala. Pentru evaluarea ganglionilor mediastinali se recomanda mediastinoscopie, mediastinotomie, ultrasonografie bronsica endoscopica (EBUS), ultrasonografie esofagiana endoscopica (EUS) si biopsia tumorala ghidata CT.
-FDG PET-CT daca nu s-a facut anterior. Daca PET-CT este pozitiv in mediastin atunci este necesara confirmarea patologica a ganglionilor limfatici.
-RMN cranian cu contrast (este optional in stadiul IB)
După ce au fost excluse metastazele  la distanta, prin CT si PET o stadializare mai detaliata locoregionala este obligatorie pentru a distinge stadiile incipiente I si II de  stadiul IIIA  potențial resecabil și de stadiul III inoperabil. Acesta este un proces multidisciplinar care implica tehnici imagistice, endoscopice si chirurgicale. Precizia este vitala pentru a evita interpretările eronate care conduc la un diagnostic fals de stadiu III sau stadiul IV la pacienții cu stadiu incipient si viceversa.
Absenta metastazelor suspecte a ganglionilor limfatici mediastinali (N0) atat la  CT cat si la tomografia cu emisie de pozitroni  (PET) are o valoare predictiva negativa mare, iar la acesti pacienti în general se poate proceda la o intervenție chirurgicală, cu excepția cazului unei tumori situate central sau prezentei ganglionilor limfatici hilari.
În cazul ca CT sau PET este pozitiv pentru ganglionii mediastinali sau tumori centrale sau prezenta ganglionilor hilari, probabilitatea de boală ganglionara mediastinală este crescută si poate fi ascunsa pe imagistica.
Pentru evaluarea ganglionilor mediastinali se recomanda mediastinoscopie, mediastinotomie, ultrasonografie bronsica endoscopica(EBUS), ultrasonografie esofagiana endoscopica(EUS) si biopsit tumorala ghidata CT.
Initial se folosesc tehnici endoscopice precum ultrasonografia endobronsica (EBUS) sau ultrasonografia esofagiala (EUS) ca prima etapa de confirmare a bolii ganglionare mediastinale, deoarece sunt mai puțin invazive și mai puțin costisitoare decât mediastinoscopa. Dupa efectuarea EBUS/EUS pentru pacientii cu limfoganglioni mediastinali suspecti pe imagistica si rezultate negative la EBUS / EUS, se recomanda mediastinoscopia.
Dupa efectuarea acestor tehnici imagistice si endoscopice, la pacientii cu tumori perifericie sau centrale si N0-1 se recomanda tratament chirurgical.
Evaluarea de stadializare pentru NSCLC stadiul III se recomanda:
Probe functoionale respiratorii(PFT)
-Bronhoscopia
-teste hepatice, calcemie, fosfataza alcalina, uree, creatinina,hemograma
C.T. toracic si abdominal
-Evaluarea mediastinala. Pentru evaluarea ganglionilor mediastinali se recomanda mediastinoscopie, mediastinotomie, ultrasonografie bronsica endoscopica (EBUS), ultrasonografie esofagiana endoscopica (EUS) si biopsia tumorala ghidata CT.
-FDG PET-CT daca nu s-a facut anterior. Daca PET-CT este pozitiv in mediastin atunci este necesara confirmarea patologica a ganglionilor limfatici.
-RMN cranian cu contrast
-RMN cu contrast a coloanei vertebrale si a orificiului toracic in caz de tumori ale sulcului superior.
C.T. toracic si abdominal are rol important în stadializarea bolii identificând invazia în ganglionii mediastinali, invazia locala a tumorii la peretele toracic, corpii vertebrali, structurile mediastinale, pleurezii mici sau noduli pleurali mici, metastaze în ficat, rinichi si suprarenal. Fluorodeoxiglucoza(FDG)-PET-CT(daca nu s-a facut anterior) are cea mai mare sensibilitate pentru ganglionii limfatici mediastinali si evaluarea metastazelor la distanta. Datele PET-CT care au impact asupra deciziei terapeutice si in special in cazul suprastadializarii trebuiesc confirmate patologic. Pentru majoritatea sediilor metastatice PET-CT este superior MRI sau CT. Totusi in cazul metastazelor cerebrale PET-CT este inferior MRI sau CT.
RMN cranian cu contrast se recomanda de rutina in stadiul III de boala.
Pentru evaluarea ganglionilor mediastinali se recomanda mediastinoscopie, mediastinotomie, ultrasonografie bronsica endoscopica(EBUS), ultrasonografie esofagiana endoscopica(EUS) si biopsie tumorala ghidata CT.
La pacienții cu linfoganglioni mediastinali pe imagistica, se face distincția între boala limfoganglionara discreta(non-voluminoasa) (de exemplu, ganglioni discreti vazuti pe CT, destul de bine pentru a fi masurati si boala ganglionara extensiva(ganglionii nu mai pot fi diferentiati si masurati, ganglioni mariti si uniti intre ei si granitele dintre ei nu mai pot fi vizualizate, vasele mediastinale pot fi incarcerate de ganglioni. Cu exceptia bolii ganglionare extensive la restul pacientilor se recomanda confirmare patologica ganglionara.
Mediastinoscopia este utila în evaluarea ganglionilor limfatici mediastinali, subcarinali, pre si paratraheali, deci pentru evaluarea categoriei N. Se efectueaza la pacientii cu tumori centrale si cu carcinom nediferentiat. Nu se efectueaza în caz de radiografie pulmonara normala, tumori bine diferentiate. Este cea mai exacta metoda de a diferentia N2 rezecabil de N2 nerezecabil sau de N3 si de a confirma malignitatea în ganglionii limfatici mediastinali. Se efectueaza înaintea interventiei chirurgicale la pacientii care se considera rezecabili.
Boala N2 minimala  include pacientii cu C.T. pulmonar normal dar, la mediastinoscopie au o singura statie ganglionara invadata numai microscopic.
Boala N2 clinica(sau avansata, bulky) cuprinde pacientii cu adenopatie mediastinala descoperita preoperator evidenta la radiografia pulmonara si C.T. pulmonar.
C.T. pulmonar cu biopsia ganglionilor limfatici mai mari de 1 cm în diametrul transvers cel mai mic.
Dupa efectuarea acestor tehnici imagistice si endoscopice, la pacientii cu tumori perifericie sau centrale si N0-1 se recomanda tratament chirurgical.
Pentru pacientii cu tumori centrale si ganglioni hilari pozitivi sau ganglioni mediastinali pozitivi la CT sau PET, daca dupa efectuarea EBUS/EUS si mediastinoscopiei se constata N2-3 se recomanda tratament multimodal(CHT, RT, tratament chirurgical)
Daca boala metastatica a fost depistata in torace, abdomenul superior, alte investigatii imagistice sunt necesare numai daca modifica conduita terapeutica.
Daca se suspecteaza clinic metastaze osoase atunci se recomanda PET, RMN osos si scintigrafie osoasa, PET avind sensibilitatea cea mai mare. RMN osos poate fi uitl pentru a documenta o leziune osoasa localizata.
Stadializarea intraoperatorie  consta în inspectia vizuala si tactila a plamânului, diafragmului, pleurei, ganglionilor mediastinali ipsilaterali care trebuie biopsiati sau înlaturati. Datele PET-CT care au impact asupra deciziei terapeutice si in special in cazul suprastadializarii trebuiesc confirmate patologic. Pentru majoritatea sediilor metastatice PET-CT este superior MRI sau CT. Totusi in cazul metastazelor cerebrale PET-CT este inferior MRI sau CT.
Evaluarea de stadializare pentru NSCLC stadiul IV se recomanda:
Computer Tomograf cu substanta de contrast toracic si abdominal are rol important în stadializarea bolii identificând leziuni in corpii vertebrali, pleurezii mici sau noduli pleurali mici, metastaze în ficat, rinichi si suprarenale.
Imagistica sistemului nervos central (SNC) Rezonanța magnetică imagistica (RMN) si CT sunt mai sensibile decat PET.
În cazul în care boala metastatica a fost demonstrata prin CT toracic si abdomen superior sau pe RMN cerebral, alte tehnici imagistice nu sunt necesare decat atunci când ar putea modifica planul terapeutic.
În cazul în care metastaze osoase sunt suspectate clinic, imagistica osoasa este necesara. Tomografie cu emisie de pozitroni (PET), CT și scintigrafie osoasa sunt utile pentru screening-ul sistemic al  metastazelor osoase cu o sensibilitate ceva mai ridicata pentru PET.
RMN ar putea fi util pentru a documenta si a descrie metastazele osoase localizate.
Fluorodeoxiglucoză (FDG)-PET-CT ofera cea mai mare sensibilitate pentru evaluarea ganglionilor limfatici mediastinali si a metastazelor la distanta.
În prezența unei leziuni metastatice solitara pe imagistica, inclusiv revarsatul pleural si pericardic, ar trebui o confirmare citologica sau histologica pentru a stabili stadiul IV de boala. O evaluare a rezecabilitatii sau oportunitatiii radioterapiei în doze mari cu scop curativ ar trebui efectuata  cel puțin în contextul unei leziuni solitare cerebrale sau leziuni suprarenale sau boala oligometastatica.
Examen citologic al lichidului pleural sau biopsia pleurala, examen citologic prin punctia ganglionilor limfatici, nodulului tumoral hepatic. Orice tumora în suprarenala sau în ficat detectata prin C.T. sau ultrasonografie trebuie confirmata prin biopsie cu ac înainte de a o clasifica ca metastaza.  Examenul maduvei hematogene prin biopsie osoasa este utila în cancerul cu celule mici, fiind pozitiv în 24% din cazuri, dar nu are valoare în carcinomul cu celule non-mici.
Stadializare TNM pentru cancerul pulmonar {AJCC (7thedition) staging system}
Tumora primara (T)
Tx – tumora primara nu poate fi evaluata, sau tumora dovedita prin prezenta celulelor maligne în sputa sau lichidul de lavaj bronsic dar nevizualizata imagistic sau bronhoscopic.
T0 – nu exista semne de tumora primara
Tis- carcinom in situ
T1- tumora ≤ 3 cm  în diametrul cel mai mare, înconjurata de plamân sau pleura viscerala, fara semne bronhoscopice de invazie  mai proximal de bronhia lobara (exp. nu în bronhia principala) Nota 1
T1a- tumora ≤ 2 cm  în diametrul cel mai mare
T1b- tumora >2 cm dar ≤ 3 cm  în diametrul cel mai mare
T2 – tumora cu una din urmatoarele caracteristici de marime sau extensie:
  • > 3 cm, dar ≤7cm în diametrul cel mai mare
  • implica bronhia principala, la  > 2 cm distal de carina
  • invadeaza pleura viscerala
  • asociata cu atelectazie sau pneumonie obstructiva care se extinde la regiunea hilara dar nu implica întregul plamân.
T2a – tumora >3 cm, dar ≤ 5 cm  în diametrul cel mai mare
T2b – tumora > 5cm, dar ≤ 7 cm  în diametrul cel mai mare
T3 – tumora > 7 cm care invadeaza direct una din urmatoarele:
  • peretele toracic (incluzând tumorile sulcului superior), diafragmul, pleura mediastinala, pericardul parietal
  • sau tumora în bronhia principala, la < 2 cm distal fata de carina, dar fara invazia carinei.
  • sau atelectazia sau pneumonie obstructiva asociata a întregului plamân sau noduli tumorali separati in acelasi lob
T4 – tumora de orice marime care invadeaza  una din urmatoarele:
  • mediastinul, inima, vasele mari, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina, sau
  • noduli tumorali separati într-un lob ipsilateral diferit de cel cu tumora primara.
Ganglioni limfatici regionali (N)
Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluati
N0 – nu exista metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 – metastaze în ganglionii limfatici peribronhici si/sau ganglionii limfatici hilari ipsilaterali si ganglionii limfatici intrapulmonari incluzand invazia prin extensia directa a tumorii primare.
N2 – metastaze în ganglionii limfatici mediastinali ipsilaterali si/sau ganglionii limfatici subcarinali.
N3 – metastaze în ganglionii limfatici hilari si mediastinali controlaterali,  scalenici ipsilaterali si controlaterali sau ganglionii limfatici supraclaviculari.
Metastaze la distanta
Mx – prezenta metastazelor la distanta nu poate fi evaluata
M0- fara metastaze la distanta
M1 – prezinta metastaze la distanta
M1a- Noduli separati in lobul cotrolateral; tumora cu noduli pleurali sau pleurezie maligna(sau efuziune pericardica)
M1b-metastaze la distanta
 
Nota 1.
Tumora cu diseminare superficiala neobisnuita de orice marime, cu componenta invaziva limitata la peretele bronsic, care se poate extinde proximal pâna la bronsia principala este de asemeni clasificata ca T1.
Nota 2. Majoritatea efuziunilor pleurale sunt datorate tumorilor. La putini pacienti multiplele examinari citopatologice sunt negative pentru tumora, lichidul nu este exudat si nu este hemoragic. Când exista aceste elemente si judecata clinica dicteaza ca efuziunea nu este legata de tumora, efuziunea trebuie sa fie exclusa ca element de stadializare si pacientul trebuie clasificat ca T1, T2 sau T3.
Nota 3.  Nodulii tumorali separati într-un lob ipsilateral diferit sunt clasificati ca T4 iar nodulii tumorali separati sincroni într-un lob contralateral sunt clasificati ca M1a.
pTNM – clasificarea patologica
Categoriile pT, pN si pM corespund la categoriile T, N, M.
pN- examenul histologic al ganglionilor hilari si mediastinali va include obisnuit 6 sau mai multi ganglioni.
 
Stadii:
Carcinomul ocult    Tx        N0          M0
Std.0                        Tis         N0          M0
Std.I A                     T1a/b    N0          M0
Std.I B                     T2a        N0         M0
Std.II A                    T2b       N0          M0
                                  T1a        N1          M0
                                  T1b        N1          M0
                                  T2a       N1          M0
Std.II B                    T2b       N1          M0
                                  T3         N0          M0
Std.III A                  T1a       N2          M0
                                  T1b       N2          M0
                                 T2a        N2         M0
                                 T2b        N2         M0
                                 T3          N 1        Mo
                                 T3          N2         M0
                                T4          N0          M0
                                T4          N1          M0
Std.III B                T1-3       N3          M0
                                T4         N 2-3      M0
Std.IV           orice T        orice N       M1a
                      orice  T        orice N      M1b
 
 
In stadializarea AJCC, boala local avansat este stadiul III; Boala avansata este stadiul IV.
Stadializare patologica foloseste atat informațiile clinice de stadializare (care este neinvaziva si include istoricul, examinare fizica și imagistică) și alte proceduri invazive de stadializare(de exemplu, toracotomie, examinarea ganglionilor limfatici folosind mediastinoscopia).
In perioada 2006-2012, rata de supraviețuire generala relativă la 5 ani pentru cancerul pulmonar a fost de 17,7% în SUA. Din toate cazurile de cancer bronho-pulmonar, 16% au fost diagnosticate in timp ce cancerul a fost încă limitat la sediul primar; 22% au fost diagnosticate după ce cancerul s-a extins la ganglionii limfatici regionali sau direct in afara sediului primar; 57% au fost diagnosticate după ce cancerul a avut deja metastaze; pentru restul de 5% informația privind stadializarea a fost necunoscuta. Ratele de supravietuire relativa la 5 ani au fost de 55% pentru boala localizata(stadiile I si II,  28% pentru boala extinsa regional(stadiul III), 4,3% pentru boala extinsa la distanta(stadiul IV) și 7,4% pentru boala nestadializata. Totusi aceste date includ SCLC, care are un prognostic mai prost.
Supravietuirea la 5 ani dupa lobectomie pentru stadiul patologic I NSCLC este intre 45% – 65%, în funcție de faptul dacă pacientul are boala stadiul IA sau IB și locația tumorii. Pentru pacientii cu NSCLC stadiul I netratati, supravietuirea globala la 5 ani a fost de numai 6%. Din pacienti cu boala stadiul I care au refuzat o intervenție chirurgicală (deși a fost recomandata), 78% au murit de cancer pulmonar în termen de 5 ani.
Evaluarea riscului preoperator
Evaluarea preoperatorie ar trebui să includă o evaluare atentă a rezecabilitãtii, rezerva cardiopulmonara și riscul perioperator. Tomografie computerizata cu rezolutie (CT) si tomografie cu emisie de pozitroni (PET) sunt utile pentru planificarea preoperatorie in cancerul pulmonar stadiu incipient.
Ca orientare generală, majoritatea pacienților cu volumul expirator fortat intr-o secunda (FEV1) mai mare de 2,5 L pot tolera pneumonectomie. Cu un FEV1 de 1,1-2,4 L, o lobectomie este posibila. Pacienții cu un FEV1 mai mic de 1 L nu sunt considerati candidati pentru o interventie chirurgicala. Acești factori sunt modificati  suplimentar de prezența bolii cardiace sau a altor condiții de comorbiditate.
Dacă testele funcționale pulmonare indica un volum expirator fortat  în 1 s (FEV1) si capacitatea de difuzie pentru monoxidul de carbon monoxid (DLCO) > 80%, pacientii pot efectua  intervenția chirurgicală fără o evaluare suplimentară pulmonară. Când fie FEV1 sau DLCO este < 80%, ergospirometria suplimentară ajută la evaluarea riscului pentru complicatii postoperatorii sau mortalitate.
Pacienții cu un consum de oxigen maximal (VO2 max) > 20 ml/kg / min pot efectua o intervenție chirurgicală, chiar si pneumonectomie, în timp ce pacientii  cu un VO2 max < 10 ml / kg/min au un risc postoperator foarte mare.  Testarea funcției pulmonare este necesara pentru a estima si funcția pulmonara postoperatorie, deoarece riscul dificultăților de respirație postoperatorie este importantă atât pentru pacient cat și pentru clinician. Ca si un ghid, valori postoperatorii ale FEV1 și DLCO > 40% sunt  acceptabile.
Evaluarea postoperatorie și complicații
Funcția pulmonară reziduală după rezecția chirurgicală este estimată folosind testele funcționale pulmonare si scanarea pulmonara cu izotop radioactiv.
Un studiu care a masurat sanatatea legata de calitatea vietii (HRQOL) la pacienții care au suferit o interventie chirurgicala de cancer pulmonar a constatat ca supravietuitorii au prezentat dispnee, tuse, dureri în piept și probleme financiare semnificativ mai grave decât populația generală.
Rata de mortalitate perioperatorie este de 6% pentru pneumonectomie, 3% pentru lobectomie și 1% pentru segmentectomie. Aceste rate reflectă îmbunătățiri în anestezie și tehnicile chirurgicale.
Comorbiditatile sunt de o importanță capitală deoarece riscul potențial de toxicitate/morbiditate/mortalitate trebuie să fie echilibrat de beneficiul potențial al oricărei  strategii de tratament agresiv cu intentie curativa. Toxicitate semnificativa în timpul tratamentului agresiv poate fi observata în urma unui istoric de evenimente vasculare recente ale pacientului, cum ar fi
infarct miocardic sau accident vascular cerebral (de exemplu, în ultimele 6 luni înainte tratament). Comorbiditati suplimentare semnificative sunt reprezentate de insuficiența renală sau hemodializă necesara care ar putea crea dificultăți la momentul chimioterapiei sau chirurgiei. Insuficienta cardiaca si tulburarile de ritm cardiac trebuie să fie recunoscute  precum si diabetul zaharat, care trebuie tratate adecvat înainte de orice tratament local.
Tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici (NSCLC)  
       Indicaţie terapeutică          
  Std.I A (T1N0M0) şi I B (T2N0M0)
Tratamentul recomandat este rezecţia chirurgicală. Supravieţuirea la 5 ani pentru pacienţii rezecaţi complet este de 65-70%  pentru T1N0M0 şi de 45-55% pentru T2N0M0.
Postoperator nu se recomanda chimioterapie pentru stadiul I A. In stadiul IB eficacitatea chimioterapiei este controversata. Chimioterapia adjuvanta  poate fi luata în considerare pentru pacientii cu NSCLC stadiul IB, cu grad ridicat de risc( incluzand tumori slab diferentiate, invazie vasculara, rezectie in pana, tumori > 4 cm, implicarea pleurei  viscerale  și eșantione necunoscute de ganglioni limfatici [Nx]) sau  margini pozitive.
Varsta nu constituie o contraindicatie pentru chimioterapie.
Radioterapia se recomandă la pacienţii cu contraindicaţie chirurgicală sau care refuză tratamentul chirurgical. Supravieţuirea la 5 ani pentru pacienţii trataţi prin radioterapie este de 15-25%.
Std.II A (T1N1M0) Std. II B (T2N1M0; T3N0M0) Se recomanda rezectie chirurgicala asociata cu disectia sistematica a ganglionilor limfatici. Pentru tumorile T1N1M0 si T2N1M0 supravietuirea la 5 ani prin tratamentul chirurgical este între 35-50%. Pentru tumorile T3N0M0 supravietuirea la 5 ani este între 26-40%.  Pentru pacientii cu stadiul II complet rezecati sau boala N 1 microscopica descoperita la examenul histopatologic postoperator  se recomanda tratament adjuvant cu chimioterapie. Nu exista nicio indicatie ca radioterapia postoperatorie amelioreaza rezultatele la pacientii cu boala N0 sau N1 complet rezecata. Pentru pacientii cu metastaze ganglionare la care nu s-a efectuat disectie ganglionara sau pacientii cu margini de rezectie pozitive, adica rezectie chirurgicala incompleta(R1) se recomanda radioterapie locoregionala.
La pacientii cu stadiul IIB(T3,N0) cu tumori ale sulcului superior se recomanda chimioradioterapie concomitenta preoperatorie urmata de rezectie chirurgicala si chimioterapie.
In prezent nu se recomanda agenti directionati cu tinta moleculara in situatie adjuvanta.
Pentru pacientii cu contraindicatie medicala sau care refuza tratamentul chirurgical se recomanda radioterapie. Supravietuirea la 5 ani a pacientilor tratati prin radioterapie este între 10-22%. Pacientii cu  T1N1M0 au rata de recidiva locala de 12%  iar rata metastazelor la distanta de 33% iar pentru pacientii cu T2N1M0 rata recidivelor locale este de 14%  iar a metastazelor la distanta de 36%.
Std. III A (T3, N1, M0, T1-3, N2, M0)
În cazurile rare în care pacientii cu stadiul III de boala sunt supusi rezectiei chirurgicale primare, există o definitie propusa a unui rezectii chirurgicale complete. La majoritatea pacienților la care stadiul III al bolii este confirmat prin investigatiile initiale de stadializare, este important inca de la inceput de a clasifica gradul resecabilitatii: (1) potențial resecabila, risc crescut pentru rezecție incompletă (2) sau inoperabila (3).
Toti pacientii cu NSCLC stadiul III   planiificati pentru tratament definitiv trebuie sa efectueze  CT cu  rezolutie inalta urmata de tomografie cu emisie de pozitroni(PET) sau un PET-CT cu o tehnica CT cu rezolutie mare adecvată stadializarii initiale, în scopul de a exclude metastaze extra-toracice, metastaze extra-craniene și să evalueze implicarea potențiala  a ganglionilor limfatici mediastinali, ideal în termen de 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului.
Leziunile la distanță unice detectate prin PET-pozitiv au nevoie de confirmare patologica.
Investigatiile pot exclude metastaze cerebrale înainte de luarea deciziilor pentru orice tratament local cu scop curativ. Stadializarea ganglionilor limfatici mediastinali poate fi initiata prin acesta metoda. Confirmarea patologica în continuare a stațiilor ganglionare suspectate ar trebui să urmeze, folosirea ultrasonografiei endoscopice bronșice (EBUS), ecografie endoscopică esofagiana (EUS), mediastinoscopia cervicala sau toracoscopie video-asistata(VATS),  incluzand mediastinoscopia video-asistata(VAMS) sau  limfadenectomia mediastinala videoasistata. Leziunile la distanță unice detectate prin PET-pozitive au nevoie de confirmare patologica, inainte de a stadializa pacientul ca NSCLC stadiul IV.
Adenopatiile mediastinale PET-pozitive ar trebui să fie evaluate patologic. Stadializarea mediastinala invaziva poate fi totuși indicată în ciuda negativitatii PET în caz de leziuni suspecte (tumorii primare  > 3 cm in axul mare, tumori centrale, N1 clinic,  ganglioni limfatici mariti la CT cu diametrul mic > 1 cm).
Subseturile de pacienti si substadiile incluse in stadiul III NSCLC
Stadiul Definitie TNM Descriere Tratament
IIIA – N1 T3 N1 -Tumori Pancoast CHT+RT+Chirurgie

 

IIIA -N2 incidental

(nepravazut)

T1-T3 N2 N2 gasit in timpul interventiei chirurgicale

N2  microscopic la ex patologic final

N2 microscopic la ex patologic la ghiata

Chirurgie+CHT

Chirurgie+CHT

Chirurgie+CHT

IIIA N2 potential rezecabil T1-T3 N2 N2 minim/o singura statie ganglionara CHT + chirurgie

CHT+RT+Chirurgie

CHT-RT definitiva

IIIA N2 potential rezecabil

Risc de rezectie incompleta

 

T1-T3 N2 -Tumori Pancoast,

-unele tumori centrale IIIA T3-4 N1, T3 N2

 

CHT-RT + chirurgie
IIIA N2 nerezecabil T1-3 N2 La stadializare N2 bulky sau statii multiple

 

Chimioradioterapie concomitenta
IIIA T4 potential rezecabil T4

N0-1

artera pulmonara, carina, vertebrele, traheea, vena cava, atriul drept

 

CHT-RT + chirurgical
III B T4 nerezecabil T4

N0-1,

T4 N2

Esofag, inima, aorta, venele pulmonare

 

Chimioradioterapie concomitenta
III B N3 nerezecabil  T1-4 N3 la stadializare N3 pozitivi Chimioradioterapie concomitenta
 
Metodele endoscopice ar fi de preferat celor  interventionale inițial ori de câte ori este posibil. În cazul constatărilor endoscopice negative si suspiciune ridicata de afectare ganglionara mediastinala, stadializarea chirurgicală este indicată.
Toți pacienții planificati pentru tratamentul curativ al NSCLC std III trebui să efectueze imagistica cerebrala pentru stadializare inițială. RMN-ul cu substanta de contrast este metoda preferată de stadializare a creierului in boala stadiul III .
Pentru managementul cu intentie curativa, pacienții ar trebui să poată să suporte chimioterapia pe baza de platina (preferabil cisplatina). Atât pentru chimioterapie (neo)adjuvanta cuplata cu rezectia completa  in stadiul III de boala, precum si pentru chimioradioterapia concomitenta sau succesivă in boala stadiu III, pacienții ar trebui să poată să suporte chimioterapia pe baza de platina. Chimioradioterapia concomitenta este definită ca administrarea simultana (in aceeasi zi) a unei chimioterapii active în paralel cu fracțiuni de radioterapie toracice în curs de desfășurare.
Chimiradioterapia secvențială este definită ca administrarea in avans a chimioterapiei pentru mai multe cicluri, urmata de radioterapie fracționata(pentru 5-7 săptămâni). Dovezile cele mai clare exista pentru dubletele pe baza de cisplatina(cisplatină și etoposid sau cisplatina și vinorelbină sau alți alcaloizi din vinca).
Cisplatina poate fi ușor de administrat la majoritatea pacienților cu excepția doar a celor cu insuficiență renală semnificativă sau insuficienta cardiaca.
La pacientii cu stadiul IIIA(T3,N1)cu tumori ale sulcului superior se recomanda Chimioradioterapie concomitenta preoperatorie urmata de rezectie chirurgicala si chimioterapie.
La pacientii cu tumori stadiul IIIA(T3-4, N0-1) ale peretelui toracic, cailor aeriene proximale si mediastinului exista mai multe optiuni:
  1. Rezectia chirurgicala este tratamentul preferat
  2. Chimioterapia sau chimioradioterapia inaintea interventiei chirurgicale
  3. Chimioradioterapie concomitenta definitiva pentru tumorile T4, N0-1 fara efuziuni pleurale, urmata de 2 cure de chimioterapie.
La pacientii cu tumori IIIA (T4 extins, N1) se recomanda chimioradioterapie concomitenta definitiva urmata de 2 cure de chimioterapie.
La pacientii cu stadiul IIIA(T1-3,N2) tratamentul se bazeaza pe datele evaluarii patologice ale ganglionilor mediastinali. Pacientii cu biopsie ganglionara mediastinala negativa sunt candidati pentru interventie chirurgicala. Pentru pacientii cu leziuni rezecabile, disectia ganglionilor limfatici mediastinali sau biopsia ganglionilor limfatici mediastinali trebuie efectuata in timpul interventiei chirurgicale. Pentru pacientii cu T1-3, cu boala ganglionara pozitiva N2 se recomanda chimioradioterapie concomitenta definitiva.
O alta optiune pentru pacientii cu boala ganglionara N2 pozitiva este chimioterapia de inductie cu sau fara Radioterapie.
Supravietuirea la 5 ani dupa rezectia completa a bolii în T3N1M0 este de 20%, iar pentru T1-3N2M0 este de 10-20%.
Pacientii cu stadiul IIIA accidental (N2) (N2 neprevăzut)
Dacă, în ciuda unor proceduri mediastinale adecvate, boala N2 este documentată numai intra-operator, chirurgia ar trebui să fie urmată de chimioterapie adjuvantă. În caz de rezectie completa, adăugarea de radioterapia postoperatorie nu este recomandată de rutină, dar poate fi o optiune în urma evaluării riscurilor individuale. Pacienții care au fost clasificati ca având stadiul I sau II de boala la investigațiile de stadializare, dar se constata ca au un diagnostic incidental N2 intra-operator(invazie N2- microscopica au prognostic bun și trebuie să fie luati în considerare pentru chimioterapie adjuvanta. Pacienții care au fost rezecati incomplet microscopic cu R1(microscopic) sau rezectie incompleta R2 (macroscopic)  trebuie sa primeasca radioterapie post-operatorie.
Pacientii cu boala IIIA (N2) potential resecabila
Diagnosticul preoperator de stadiu IIIA (N2)
Strategii posibile includ mai multe opțiuni:
a.) Chimioterapie de inducție urmată de o intervenție chirurgicală,
b.) Chimioradioterapie urmată de o intervenție chirurgicală, sau
c.) Chimioradioterapie concomitenta definitivă.
Trebuie subliniat faptul că un astfel de tratament ar trebui să fie, de preferință, decis în avans, în
prezența unui chirurg toracic experimentat, respectând intervalul de 4 săptămâni între sfârșitul radioterapiei și tratamentul chirurgical precum și faptul că orice divizare a radioterapiei trebuie să  fi evitată, dacă este posibil.
Pacienti cu boala potential operabila IIIA (N2) si cazuri selectate de boala stadiul IIIB, dar cu risc crescut de rezectie incompletă:
În tumori potential resecabile ale sulcului superior, chimioradioterapie concomitentă de inductie, urmată de o intervenție chirurgicală definitivă este tratamentul de ales. Aceeasi strategie poate fi aplicată si pentru tumori centrale potential rezecabile T3 sau T4 în cazuri extrem de selectate si centre cu experientă. În ambele situatii, chirurgia trebuie efectuată în decurs de 4 săptămâni de la terminarea radioterapiei.
Pacienti cu boala nerezecabila III A(N2) și boala III B
Chimioradioterapia concomitentă este tratamentul de ales la pacientii evaluati ca inoperabili în stadiul IIIA si IIIB.  Daca chimioradioterapia concomitenta nu este posibila din orice motiv, abordărea secvențiala a chimioterapiei de inductie urmată de radioterapie definitivă reprezintă o alternativă valabilă si efectivă.
Acest grup include atât boala inoperabila std. IIIA (N2) pe baza implicarii ganglionare  mediastinale voluminoase si multiple si boala IIIB pe baza implicării T4 inoperabile sau orice boala N3 in ganglionii mediastinali. Chimoradioterapia concomitenta în general, dă rezultate semnificativ(OS) mai bune decat chimioterapia secventiala si radioterapia  în  stadiile IIIA și IIIB de boala nerezecabila.
Pacientii cu stadiul IIIB includ 2 grupuri:
1). Pacientii cu tumori T1-3, N3 care sunt nerezecabili si includ ganglionii mediastinali controlaterali(N3). Rezectia chirurgicala nu se recomanda la pacientii cu T1-3, N3. La pacientii cu boala N3 suspecta se recomanda confirmarea patologica. Daca se confirma boala N3 se recomanda chimioradioterapie concomitenta urmata de 2 cure de chimioterapie.
2). Pentru pacientii cu stadiul IIIB(T4, N2-3) nu se recomanda tratament chirurgical. Se recomanda biopsia ganglionilor N2 si N3. Daca biopsiile sunt negative, optiunile terapeutice sunt ca la categoria  IIIA(T4, N0-1). Daca ganglionii mediastinali ipsilaterali sau controlaterali sunt pozitivi atunci se recomanda chimioradioterapie definitiva urmata de 2 cure de chimioterapie.
Pacientii care sunt considerati inadecvati pentru chimioterapie concomitentă cu radioterapia pot fi tratati cu chimioterapie de inductie urmata de radioterapie în doze mari cu scop curativ.
In prezent nu exista nici un rol pentru iradierea craniană profilactica în stadiul III NSCLC.
 
La pacientii cu noduli pulmonari separati in acelasi lob sau in plaminul ipsilateral, fara alte metastaze sistemice se recomanda interventie chirurgicala. Dupa tratamentul chirurgical la pacientii cu margini chirurgicale pozitive se recomanda chimioradioterapie, iar la cei cu margini chirurgicale negative se recomanda numai chimioterapie.
La pacientii cu noduli solitari sincron in plaminul contralateral se recomanda tratarea lor ca 2 tumori primare pulmonare daca ambele sunt curabile, chiar daca histologia celor 2 tumori este similara.
Cancere pulmonare multiple Este important de a determina daca cancerele pulmonare multiple sunt metastaze sau tumori pulmonare primare separate (sincrone sau metacrone). Sunt utilizate criteriile Martini si Melamed pentru a diagnostica cancerele pulmonare multiple: 1). Histologiile sunt diferite 2). Histologiile sunt similare dar nu exista invazie ganglionara si metastaze extratoracice.  La pacientii care sunt eligibili pentru terapia definitiva locala se prefera rezectia cu menajare de parenchim.
Stadiul IV (orice T, orice N, M1)
Strategia terapeutica trebuie sa tina cont de histologie, patologie moleculara, varsta, status de performanta, comorbiditati si preferinta pacientului. Terapia sistemica trebuie oferita tuturor pacientilor cu stadiul IV NSCLC cu status de performanta 0-2.  In orice stadiu de NSCLC intreruperea fumatului trebuie incurajata, deoarece amelioreaza rezultatele si pentru ca fumatul poate interreactiona cu terapia sistemica. De exemplu fumatul reduce biodisponibilitatea erlotinibului.
La pacientii cu status bun de performanta(0-2) se recomanda polichimioterapie. La pacientii cu staus de performanta prost(3-4) se recomanda BSC.
În general, terapia sistemică este recomandată pentru pacienții cu boala metastatica. In plus, tratament paliativ, incluzand Radioterapie, poate fi necesar în cursul bolii pentru a trata simptomele localizate, metastaze cerebrale difuze sau metastaze osoase.
Efuziuni pleurale sau pericardice  sunt un criteriu pentru stadiul IV, boala M1a. T4 cu revărsat pleural este clasificat ca stadiul IV, M1a. Desi efuziunile pleurale sunt maligne în 90% până la 95% din pacienți, ele pot fi legate de pneumopatie obstructiva, atelectazie, obstrucție venoasă sau limfatica sau embolie pulmonară. Prin urmare, se recomanda confirmarea patologică a unei colecții maligne prin utilizarea toracentezei sau pericardiocentezei.  În anumite cazuri în care toracenteza este neconcludenta, toracoscopia poate fi efectuată. În absența cauzelor nemaligne (de exemplu, pneumonie obstructivă), un exudat sau efuziune sanguina sunt considerate maligne, indiferent de rezultatele examinării citologice. În cazul în care efuziunea pleurală este considerată negativa pentru malignitate (M0), tratamentul recomandat se bazează pe stadiul T și N  confirmat. Cu toate acestea, toate efuziunile pleurale, fie maligne sau nu, sunt asociate cu boala inoperabila la 95% dintre cazuri. La pacientii cu revarsat care sunt pozitive pentru malignitate, tumora este tratata ca M1a cu terapie locala(de exemplu, drenaj prin cateter mic, pleurodeza și fereastra pericardica) în plus față de tratamentul pentru stadiul IV de boala.
 
Boala metastatica Oligosimptomatica
Tratamentul pacientilor cu metastaze la distanță în sedii limitate (de exemplu, stadiul IV, M1B) și PS bun depinde de localizarea și numărul metastazelor. Diagnosticul este ajutat de mediastinoscopie, bronhoscopie, scanare FDG PET/CT si RMN cerebral(cu contrast).  Sensibilitatea crescuta a scanări FDG PET/CT, in comparatie cu alte metode imagistice, poate identifica metastaze suplimentare și menajeaza pacienții de intervenții chirurgicale inutile. Cu toate acestea, scanarea FDG PET/CT pozitiva pentru boala la distanta are nevoie de confirmare patologica sau de alta confirmare radiologica. Dacă scanarea FDG PET/CT este pozitiva in mediastin, statusul ganglionilor limfatici are nevoie de confirmarea patologică.
Pacienții cu boală oligometastatica limitată (de exemplu, metastaze cerebrale) și boala limitată în torace pot beneficia de terapie locala agresiva atât pentru tumora toracica cat si pentru sediul metastatic.  Terapia locală agresivă poate cuprinde o intervenție chirurgicală și/sau Radioterapie  definitivă  incluzand  SRS(stereotactic radiosurgery) și SABR (stereotactic ablative radiosurgery) și poate fi precedată sau urmată de chimioterapie.
După progresia pe inhibitori de TK, pacientii cu mutații EGFR pot fi în măsură să continue cu TKI actuali. Terapia locală pot fi luata în considerare pentru a trata metastazele limitate (de exemplu, SRS la metastaze cerebrale sau alte sedii, SABR pentru boala toracică).
Metastazele in glanda suprarenală in cancerul pulmonar sunt un eveniment comun, cu aproximativ 33% dintre pacienții care au astfel de boli la autopsie. La pacienții cu tumori primare altfel rezecabile, cu toate acestea, multe mase suprarenale solitare nu sunt maligne. Orice masă adrenală găsita pe o scanare CT preoperator, la un pacient cu cancer pulmonar ar trebui biopsiata pentru a exclude adenomul benign. Terapia locală a leziunii glandei suprarenale a produs unele supravietuiri pe termen lung, atunci când o metastaza suprarenală a fost găsita și leziunea pulmonară a fost curabila.
Se considera că terapia locală pentru metastazele suprarenale este recomandată doar în cazul în care boala pulmonara sincrona este stadiul I sau eventual stadiul II ( rezecabila).
Terapia sistemica este o alta optiune de tratament pentru metastazele suprarenale.
Tratamentul recidivelor și metastazele la distanță
Recidivele sunt subdivizate în recidive locoregionale și metastaze la distanta. Pentru  gestionarea recidivelor locoregionale (de exemplu, obstrucție endobronsica, recurenta  ganglionilor limfatici mediastinali, obstructia venei cave superioare, hemoptizie severă) se recomanda:
  1. Obstructie endobronsica:

-Terapie cu laser, stent sau alte modalitati chirurgicale

  1. Recurenta rezecabila :

-Rerezectia sau Radioterapie externa sau SABR(stereotactic ablative radiosurgery)

  1. Recidiva ganglionara mediastinala:

-Chimioradioterapie daca nu a fost anterior iradiata sau terapie sistemica daca a fost iradiata anterior.

  1. Obstructia venei cave superioare :

-Chimioradioterapie daca nu a fost anterior administrata

-Radioterapie externa

-Stent pe vena cava superioara

După un tratament pentru recurența locoregională, observarea sau terapia sistemica) este recomandată în cazul în care boala diseminată nu este evidentă.

Rolul procedurilor minim invazive în NSCLC  stadiul IV
Endoscopia are un rol  în îngrijirea paliativa, în special în cazul obstructiei cailor respiratorii majore simptomatice sau infectie post-obstructivă, în cazul în care reducerea tumorii endoscopica cu laser, crioterapie sau plasarea unui stent poate fi de ajutor. Endoscopia este utila în diagnosticul și tratamentul hemoptiziei (endobronsica sau ghidarea embolizarii endovasculare). Stent vascular ar putea fi util în sindomul de compresiune al venei cave superioare.
Rolul chirurgiei paliative în stadiul IV NSCLC.  Efuziunea pleurala recurenta poate fi gestionata prin pleurodesis. Agentul sclerozant preferat este talcul, care este mai eficient decât bleomicina sau tetraciclină; insuflare toracoscopica cu talc (Poudrage) este mai eficientă decât scleroza prin suspensie cu talc.
Dacă pleurodesis nu este posibil, efuziunea pleurala recurenta poate fi gestionata cu ajutorul sistemelor de drenaj prin cateter.
Chirurgia ar putea fi necesară în cazul unor complicații locale semnificative legate de tumora primara sau metastaze, cum ar fi abcese, hemoptizie masivă necontrolată, compresie a coloanei vertebrale sau fracturi osoase patologice.
Rolul radioterapiei. Radioterapia joacă un rol major în controlul simptomelor în caz de metastaze  oasase si cerebrale. Este de asemenea eficace in tratarea durerii legate de peretele toracic, tesuturile  moi sau invazie neuronala. Simptomele neurologice determinate de compresia maduvei spinării pot fi ameliorate prin radioterapie.
Radioterapia este indicată în caz de hemoptizie, compresia sau obstructia simptomatica a cailor respiratorii și dupa chirurgia SNC și uneori chirurgie osoasă.
Rolul agenților modificatori ososi . Acidul zoledronic reduce evenimentele legate de os(fractură patologică, radioterapie sau interventii chirurgicale pentru os sau compresia coloanei vertebrale) și este recomandat în stadiul IV de boala metastatica  osoasa.
Denosumab nu este inferior și arată o tendință spre superioritate fata de acidul zoledronic in cancerul pulmonar în ceea ce privește prevenirea evenimentelor legate de schelet(SRE).
Rolul interventiei timpurii a ingrijirilor paliative. Ingrijirile paliative timpurii sunt recomandate în paralel cu îngrijirea oncologică standard.
Metastazele la distanta
Terapia sistemică este recommandata pentru bola diseminata.
Tipul terapiei sistemice depinde de tipul histologic, dacă sunt prezente modificări genetice care pot fi tratate cu terapie directionata  si PS.
Se recomandă  evaluarea răspunsului după 2 cicluri de tratament sistemic apoi, după fiecare 2 până la 4 cicluri de tratament sau atunci când este indicat clinic; Evaluarea se realizează cu ajutorul CT (cu sau fără contrast) a sediilor cunoscute de boala.
Paliatia simptomelor pe tot parcursul bolii poate fi realizat cu Radioterapie externa pentru metastazele la distanta  cu simptome localizate, metastaze cerebrale difuze sau metastaze osoase.
Pentru pacienți cu risc de fracturi în oasele purtatoare de greutate sunt recomandate stabilizarea ortopedica și Radioterapia paliativa.
Boala metastatica si recurenta au fost istoric considerate incurabile. Cu toate acestea, recurente locoregionale limitate selectate pot fi tratate cu terapia in scop curativ (o intervenție chirurgicală sau Radioterapie cu [sau fără] chimioterapie). În mod similar, pacienții cu boala oligometastatica in sedii limitate și PS bun pot beneficia de terapii locale agresive la sediile metastatic si primar existand posibilitatea de supraviețuire pe termen lung.
In plus, datele clinice emergente sugerează fezabilitatea reiradierii definitive a recidivei locale din cadrul campurilor anterioare de Radioterapie folosind tehnici inalt conformale.
Denosumab sau bifosfonați intravenos pot fi considerate la pacienții cu NSCLC si metastaze osoase. Datele sugerează că denosumab creste supravietuirea mediana globala in comparatie cu acidul zoledronic (9,5 vs. 8 luni). Denosumab si terapia cu bifosfonati pot fi asociate cu hipocalcemie severă; pacientii cu hipoparatiroidism și deficit de vitamina D au un risc crescut pentru hipocalcemie. Se recomanda utilizarea acidului zoledronic și denosumab la pacienții cu metastaze osoase determintae de tumori solide.
Pentru pacientii cu recurente si boala metastatică, se recomanda ca subtipul histologic să fie determinat înainte de tratament, astfel încât cel mai bun tratament sa poata fi selectat. In plus, testarea pentru modificarile genetice (de exemplu, mutatii activatoare) se recomandă la pacienții cu NSCLC, deoarece terapia directionata s-a dovedit ca reduce incarcatura  tumorala, reduce simptomele și imbunatateste in mod dramatic calitatea vietii pentru pacientii cu modificari specifice genetice.
I. Pentru pacientii cu NSCLC non scuamos(adenocarcinom, carcinom cu celule mari, NSCLC NOS) se recomanda testare moleculara pentru EGFR, ALK, ROS1, PD-L1.
II. Pentru NSCLC scuamos se ia in considerare testarea pentru ROS1 si  EGFR si ALK la pacientii nefumatori, specimene mici la biopsie si histologie mixta; se recomanda testarea PD-L1.
  1. Pentru pacientii cu mutatii sensibilizante EGFR se recomanda: Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib
a). Pentru pacientii cu mutatii sensibilizante EGFR descoperite anterior chimioterapiei de prima linie se recomanda: Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib
b). Pentru pacientii cu mutatii sensibilizante EGFR descoperite in timpul chimioterapiei de prima linie se recomanda fie terminarea terapiei, inclusiv terapia de mentinere, fie se intrerupe chimioterapia si se continua cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib.
Pacientii care progreseaza pe terapie cu Erlotinib sau Afatinib sau Gefitinib se testeaza pentru mutatia T790M.
La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M  se recomanda Osimertinib sau continua cu Erlotinib, Afatinib, Gefitinib plus terapie locala sau terapie sistemica.
a). La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M, asimptomatici se recomanda Osimertinib sau continua cu Erlotinib, Afatinib, Gefitinib plus terapie locala.
b). La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M, simptomatici cu leziuni cerebrale sau leziuni solitare se recomanda Osimertinib sau continua cu  Erlotinib, Afatinib, Gefitinib plus terapie locala.
c). La pacientii simptomatici cu test pozitiv si leziuni multiple se  recomanda Osimertinib.
Daca se produce progresie la oricare din cele 3 categorii a, b si c se recomanda chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gemcitabine)  sau pembrolizumab la cei cu expresie PD-L1 50%
Pacientii cu test negativ pentru T790M sau care progreseaza pe Osimertinib
a). se recomanda terapie sistemica pentru pacientii cu  PS 0-2(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gentamicina).
b). best suportive care pentru pacientii cu PS 3-4
     2.Pentru pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ALK se recomanda Crizotinib
a). Pentru pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ALK descoperite anterior administrarii chimioterapiei de prima linie se recomanda Crizotinib
b). Pentru pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ALK descoperite in timpul administrarii chimioterapiei de prima linie se recomanda contiinuarea chimioterapiei planificate inclusiv a terapiei de mentinere  sau intreruperea chimioterpiei si continuare cu Crizotinib.
    3.La Pacientii care progreseaza pe Crizotinib  se recomanda continuare cu Crizotinib sau  Ceritinib sau  Alectinib sau Chimioterpie sistemica
a). la pacientii asimptomatici se recomanda  continuare cu Crizotinib sau  Ceritinib sau  Alectinib plus terapie locala.
b). la pacientii simptomatici cu leziuni cerebrale sau leziuni isolate  se recomanda  continuare cu Crizotinib sau  Ceritinib sau  Alectinib plus terapie locala.
c). la pacientii cu leziuni multiple se recomanda  Ceritinib sau  Alectinib.
Daca se produce progresie la oricare din cele 3 categorii a, b si c se recomanda chimioterapie sistemica de prima linie(cisplatin/pemetrexed, cisplatin/gentamicina) sau pembrolizumab la cei cu expresie PD-L1 50%
      4. Pentru pacientii cu test pozitiv pentru rearanjamente ROS1 se recomanda Crizotinib
Daca se produce progresiec se recomanda chimioterapie sistemica de prima linie sau pembrolizumab la cei cu expresie PD-L1 50%
       5. Pentru pacientii cu expresie pozitiva pentru PD-L1 ≥ 50% si teste negative sau necunoscute pentru EGFR, ALK si ROS1 se recomanda Pembrolizumab.
Daca se produce progresie se recomanda chimioterapie sistemica de prima linie sau pembrolizumab la cei cu expresie PD-L1 50%
La Pacientii cu NSCLC (adenocarcinom, carcinom cu celule mari, NSCLC NOS) cu teste negative pentru EGFR, ALK, ROS1 si expresie PD-L1  se recomanda terapie sistemica 4-6 cicluri(cu evaluare dupa 1 ciclu de chimioterapie)
1). la pacientii care au Progresie pe terapia sistemica(evluare dupa 1ciclu)
a).La pacientii cu PS 0-2 se recomanda :
-inhibitori ai punctului de control imun: nivolumab, pembrolizumab(expresie PD-L1 >1%) sau atezolizumab(toate categoria I) sau
– alta chimioterapie sistemica: Docetaxel sau Gemcitabine sau Ramucirumab plus Docetaxel
b).  La pacientii cu PS 3-4 se recomanda cea mai buna terapie de sustinere(BSC)
2). la pacientii cu Boala stabila sau raspuns se continua  terapia sistemica  pana  la 4-6 cicluri
la pacientii care au Progresie pe terapia sistemica se recomanda
 La pacientii cu PS 0-2 se recomanda :
-inhibitori ai punctului de control imun: nivolumab, pembrolizumab(expresie PD-L1 >1%) sau atezolizumab(toate categoria I) sau
– alta chimioterapie sistemica: Docetaxel sau Gemcitabine sau Ramucirumab plus Docetaxel
La pacientii cu PS 3-4 se recomanda BSC
– la pacientii care au Boala stabila sau raspuns la  terapia sistemica se recomanda
a). Terapie de mentinere cu Bevacizumab(categoria1) sau Pemetrexed (ctegoria 1) sau Bevacizumab plus Pemmetrexed sau Gemcitabina sau,
 b). Terapie de mentinere comutata(categoria 2B) cu Pemetrexed sau,
c). Observatie atenta
La Pacientii cu NSCLC cu celule scuamoase cu teste negative pentru EGFR, ALK, ROS1 si expresie PD-L1 se recomanda terapie sistemica 4-6 cicluri(cu evaluare dupa 1ciclu de chimioterapie):
– Cisplatin/Gemcitabină (categoria 1),
– Carboplatin/Paclitaxel(categoria 1),
Carboplatină /Gemcitabină (categoria 1)
         A). la pacientii care au Progresie pe terapia sistemica(evaluare dupa 1ciclu)
La pacientii cu PS 0-2 se recomanda :
-inhibitori ai punctului de control imun: nivolumab, pembrolizumab(expresie PD-L1 >1%) sau atezolizumab(toate categoria I) sau
– alta chimioterapie sistemica: Docetaxel sau Gemcitabine sau Ramucirumab plus Docetaxel
La pacientii cu PS 3-4 se recomanda cea mai buna terapie de sustinere( BSC)
         B) la pacientii cu Boala stabila sau raspuns la chimioterapia sistemica pana la 4-6 cicluri
a). la pacientii care au Progresie pe terapia sistemica se recomanda
 La pacientii cu PS 0-2 se recomanda :
-inhibitori ai punctului de control imun: nivolumab, pembrolizumab(expresie PD-L1 >1%) sau atezolizumab(toate categoria I) sau
– alta chimioterapie sistemica: Docetaxel sau Gemcitabine sau Ramucirumab plus Docetaxel
La pacientii cu PS 3-4 se recomanda cea mai buna terapie de sustinere (BSC)
2). la pacientii care au Boala stabila sau raspuns la  terapia sistemica se recomanda
a). Terapie de mentinere(categoria 2B) cu Gemcitabina sau,
 b). Terapie de mentinere comutata(categoria 2B) cu Docetaxel sau,
c). Observatie atenta
Mai multe tipuri de agenți directionati au recomandare de categoria 1 pentru prima linie de terapia bazată pe studii mai mari, cum ar fi erlotinib, gefitinib, afatinib, și crizotinib.
Alte terapiii tintite (cum ar fi ceritinib, alectinib și osimertinib) sunt recomandate ca terapii ulterioare pentru pacienții a căror boală devine rezistenta la terapii tintite de prima linie.
Testarea mutatiei EGFR (categoria 1) se recomandă la pacienții cu NSCLC non-scuamos (de exemplu, adenocarcinom, carcinom cu celule mari) sau în NSCLC NOS, deoarece erlotinib, gefitinib și afatinib sunt recomandate pentru pacienții care sunt pozitivi pentru mutatii sensibilizatoare EGFR.
Testarea pentru rearanjări ALK (categoria 1) este de asemenea recomandată la pacienții cu NSCLC non-scuamos, deoarece crizotinib este recomandat pentru pacienți care sunt pozitivi pentru rearanjemente ALK.  Crizotinib este recomandat si pentru pacienții care sunt pozitivi pentru rearanjări ROS1 și amplificare MET.
Se recomanda de asemenea testarea pentru rearanjamente ROS1.
Se recomanda testarea initiala pentru expresia PD-L1 inaintea terapiei de linia I a la pacientii cu NSCLC pentru a evalua pacientii care sunt candidati pentru inhibitorii punctului de control imun(pembrolizumab).
Un singur agent de terapie directionata  este recommandat  pentru pacientii cu rearanjamente ALK sau ROS1, mutații sensibilizatoare EGFR sau alte mutații activatoare.
Pembrolizumab este acum recomandat ca terapie de primă linie pentru pacientii cu expresia PD-L1 de 50% sau mai mult.
Se recomanda sa se evite categorii histologice generale (de exemplu, NSCLC), deoarece un tratament mai eficace poate fi selectat când histologia este cunoscuta.
Pacientii cu carcinom cu celule scuamoase pur nu par să aibă rearanjamente ALK, rearanjamente ROS1 sau mutații sensibilizante EGFR; prin urmare, testarea de rutină nu este recomandată la acesti pacienti. Totusi testarea pentru rearanjamente ALK, rearanjamente ROS1, sau mutații EGFR poate fi luata în considerare la pacienții cu carcinoame cu celule scuamoase care nu sunt fumatori si cei a caror histologie a fost determinată folosind specimene mici de biopsie sau au histologie mixta.
 
Pentru pacientii cu NSCLC non-scuamos (NSCLC sau NOS), care au teste negative sau necunoscute pentru ALK sau rearanjamente ROS1, mutatii sensibilizante EGFR sau expresia PD-L1 se recomanda chimioterapie sitemica de prima linie.
– Cisplatin/pemetrexed,
Bevacizumab/chimioterapie
– Paclitaxel saptamanal si Carboplatin lunar
Scheme de chimioterapie dublet, cum ar fi cisplatin/pemetrexed, sunt recomandate (categoria 1) pentru pacienții cu NSCLC non-scuamos care au teste negative sau necunoscute pentru ALK sau rearanjamente ROS1, mutații sensibilizatoare EGFR sau expresia PD-L1 (cunoscută și sub denumirea de tipul sălbatic).
Bevacizumab/chimioterapie este o altă opțiune pentru pacienții cu NSCLC non-scuamos cu teste negative sau necunoscute pentru mutații, rearanjamente sau expresia PD-L1 în cazul în care criteriile de eligibilitate sunt intalnite. Anterior, pacienții cu metastaze cerebrale au fost exclusi de la primirea bevacizumab din cauza preocupărilor cu privire la hemoragii SNC; in orice caz, datele sugerează că bevacizumab poate fi utilizat la pacienții tratați cu metastaze SNC.
Un studiu randomizat la pacienții vârstnici (70-89 ani) cu NSCLC avansat a raportat că terapia combinată cu paclitaxel saptamanal si carboplatin lunar a imbunatatit supravietuirea in comparatie cu un singur agent fie gemcitabină fie vinorelbină (10,3 vs 6,2 luni).
Pentru pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase care au teste negative sau necunoscute  pentru mutatii, rearanjamente sau expresia PD-L1 se recomanda:
– Cisplatin/Gemcitabină (categoria 1),
– Carboplatin/Paclitaxel(categoria 1),
Carboplatin/Gemcitabină (categoria 1)
Regimurile care conțin pemetrexed sau bevacizumab nu sunt recomandate pentru NSCLC cu celule scuamoase.
În prezent, există mai puține optiuni de tratament pentru pacienții NSCLC cu celule scuamoase, comparativ cu NSCLC non-scuamoase NSCLC.
Terapia de întreținere
  1. Pentru pacienții cu NSCLC non-scuamos si teste negative sau necunoscute pentru rearanjamente ALK sau ROS1, mutatii sensibilizatoare EGFR sau expresie PD-L1, terapia de întreținere este o altă opțiune pentru cei cu boala responsiva sau stabilă după terapia sistemică de prima linie.
-Terapia de întreținere in continuare include bevacizumab (categoria 1), pemetrexed (categoria 1), bevacizumab/pemetrexed sau gemcitabină (categoria 2B).
-Terapia de mentinere comutata pentru acești pacienți include pemetrexed (categoria 2B).
Pentru actualizarea 2017 NCCN  a șters recomandarea pentru erlotinib ca terapie de întreținere comutata (și ca terapia ulterioară), pentru pacientii cu NSCLC non-scuamos si PS 0- 2, dar fără mutații EGFR. Datele au arătat că supraviețuirea globală și SFP nu au fost îmbunătățite la pacienții care  au primit erlotinib, în ​​comparație cu placebo.
Observația atenta este o altă opțiune.
    2.Pentru pacienții cu carcinom cu celule scuamoase:
ca terapie de mentinere in continuare se recomanda   gemcitabine.
-Terapia de mentinere comutata  pentru acesti pacienți include docetaxel (categoria 2B).
-Observație atenta este opțiune de categorie 2A.
 
Continuarea cu Erlotinib, Gefitinib sau Afatinib după progresia bolii
Pacientii pot continua să obțină beneficii de la erlotinib, gefitinib sau afatinib după progresia bolii; întreruperea tratamentului cu TKI duce la o mai rapidă progresie a bolii (simptome, dimensiunea tumorii și aviditate FDG la scanarea PET). Aceasta strategie reflectă experiența altor cancere dependente de oncogene, in special cancerul de san cu HER2-amplificat.
După dezvoltarea  rezistantei dobândite la pacientii cu adenocarcinom pulmonar si mutatii sensibilzante EGFR, terapia cu  erlotinib, gefitinib sau afatinib poate fi continuată, dar osimertinib este  o opțiune pentru pacienți selectati(T790M+); terapia locală ar trebui să fie luata în considerare (de exemplu, SRS la metastaze cerebrale sau alte sedii, SABR pentru boala toracică).
Se recomandă continuarea cu erlotinib, gefitinib sau afatinib avand in vedere si terapia locala la pacientii cu progresie asimptomatica.
Osimertinib este acum recommendat pentru pacienți cu metastaze cerebrale simptomatice si mutatie T790M pozitiva. O alta optiune este de a continua utilizarea de erlotinib, gefitinib sau afatinib pentru acești pacienți; cu toate acestea, terapii aditionale pot fi adăugate sau substituite (de exemplu, terapia locală, sistemică).
Chimioterapia sistemica de prima linie se recomandă pentru pacienții cu multiple leziuni simptomatice, care sunt negativi pentru T790MOsimertinib este recomandat pentru pacienții pozitivi pentru T790M.
Datele actuale sugereaza modul in care cazurile de cancer devin rezistente la inhibitorii EGFR. Mecanismul cel mai frecvent cunoscut este achiziționarea de T790M (care este o mutatie secundara in EGFR), care ofera kinazei rezistenta la erlotinib, gefitinib sau afatinib. Prin urmare, în cazul în care pacienții sunt T790M pozitivi, se recomandă osimertinib și erlotinib, gefitinib sau afatinib se întrerup.
Amplificarea oncogenei MET este un alt mecanism de rezistență validat. Pentru a depăși rezistența, EGFR trebuie să fie în continuare inhibat. În cazul amplificarii MET, noi inhibitori trebuie să fie adăugati la inhibitorul EGFR; cu toate acestea, inhibarea EGFR este în continuare necesară pentru a induce remisiunea.
De asemenea s-a aratat ca atunci cand cancerul incepe sa progreseze, care initial a fost sensibil la inhibitorii de EGFR, întreruperea tratamentului cu EGFR TKI poate duce la o progresie mult mai accelerată a cancerului. Astfel continuarea  EGFR TKI este benefică la multi pacientii chiar si dupa ce dezvolta rezistenta la EGFR TKI(la pacientii cu progresia bolii dar asimptomatici).
Terapia sistemica de linia a II a si ulterioara
Expresia terapia ulterioara a fost înlocuită recent cu termenii “terapie de a doua linie”, “a treia linie” și “terapie sistemica suplimentara”, deoarece linia tratamentului poate varia în funcție de tratamentul anterior cu agenți directionati.
Se recomandă acum evaluarea răspunsului sediilor cunoscute de boala cu CT (cu contrast) la fiecare 6 până la 12 săptămâni la pacienți care urmează un tratament ulterior. Criteriile de răspuns tradițional RECIST sunt utilizate pentru a evalua răspunsul pentru majoritatea tipurilor de terapie sistemica însă criterii de răspuns diferite pot fi utile pentru evaluarea răspunsului la pacienții care au primit imunoterapie.
Se recommanda inhibitorii punctului de control imun, ca agenți preferați pentru terapia ulterioară la pacienții cu NSCLC metastatic pe baza ratelor de supravietuire imbunatatite, duratei mai mari a răspunsului și evenimentelor adverse mai putine în comparație cu chimioterapia citotoxică.
Anticorpii inhibitori ai punctului de control imun inhiba receptorul PD-1 sau PD-L1, care îmbunătățește imunitatea antitumorală; receptorii PD-1 sunt exprimați pe limfocitele T citotoxice activate.
Se recommanda Nivolumab (categoria 1), Pembrolizumab(categoria 1) si Atezolizumab(categoria 1) ca terapie ulterioara pentru pacientii cu NSCLC metastatic, non-scuamos sau scuamos, cu teste negative sau necunoscute pentru ALK, EGFR, ROS1, care progreseaza pe chimioterapia de linia I.
Se recomandă Osimertinib ca tratament ulterior pentru pacientii cu NSCLC metastatic EGFR T790M-pozitiv, care au progresat pe terapia cu erlotinib, gefitinib sau afatinib. Osimertinib este un TKI oral care inhibă ambele mutatii sensibilizante EGFR și mutatia T790M.  Datele dintr-un studiu recent de fază 3 arata ca Osimertinib este asociat cu o rată de răspuns de aproximativ 71% și o rata de control a bolii de aproximativ 93%, la pacienții care au progresat pe terapia cu  EGFR TKI; 23% din pacienți au avut evenimente adverse de grad ≥ 3 legate de droguri cu 4 evenimente fatale.
Majoritatea pacientilor cu NSCLC metastatic si mutatii sensibilizatoare EGFR  în mod tipic progreseaza după aproximativ 9 -13 luni de terapie cu erlotinib sau gefitinib.
EGFR T790M este asociată cu rezistența dobândită la terapia cu TKI și a fost raportată la aproximativ 60% dintre pacienții cu progresia bolii, dupa raspunsul initial la terapia cu EGFR TKI.
T790M poate fi evaluată cu ajutorul unui test aprobat de FDA sau alt test de laborator validat efectuat într-un laborator autorizat CLIA.
Pentru pacienții cu mutații EGFR sensibilizatoare care progresează în timpul sau după prima linie de terapie directionata, terapia recomandată depinde de progresie, daca este asimptomatica sau simptomatica si include:
1) continuarea terapiei cu erlotinib, afatinib, sau gefitinib cu (sau fără) terapie locala(la pacientii asimptomatici) ;
2) osimertinib(la pacientii asimptomatici cu T790M pozitiv); sau
3) prima linie de de tratament sistemic pentru NSCLC fie non-scuamos sau scuamos-la pacientii simptomatici, cu leziuni multiple(cum ar fi cisplatină/pemetrexed sau cisplatină/gemcitabină, respectiv).
Se recomandă Osimertinib (categoria 1), pentru pacienții cu T790M care au metastaze cerebrale.
Datele sugerează că un regim cu cetuximab/afatinib poate fi util pentru pacienții care au progresat dupa ce au primit terapie EGFR TKI si chimioterapie. Pacientii cu tumori T790M-pozitive și T790M negative au avut o rată de răspuns similar la regimul  afatinib/cetuximab (32% față de 25%). Se recomandă regimul  afatinib/cetuximab  pentru pacienții care au progresat dupa ce a primit EGFR TKI și chimioterapie.
Exista dovezi slabe pentru a recomanda docetaxel, pembrolizumab, nivolumab sau atezolizumab
ca terapie ulterioara pentru pacientii cu mutatii EGFR.
Datele recente sugereaza ca pacientii cu mutatii EGFR sau rearanjări ALK au o rată scăzută de răspuns la inhibitorii PD-1 sau PD-L1 în cazul unei comparații cu pacientii fara aceste modificari genetice (rata de răspuns 3,6% vs. 23%, respectiv).
Pentru pacienții cu rearanjamente ALK care progresează in timpul sau după prima linie de terapie directionata(crizotinib) terapia recomandată depinde, de asemenea, dacă progresia este asimptomatica sau simptomatica si include:
1). continuă crizotinib cu (sau fără) terapie locală, ceritinib sau alectinib la pacienti asimptomatici sau leziuni cerebrale si izolate.
2) Ceritinib si alectinib la pacienti simptomatici cu leziuni multiple;
sau
3) prima linie de tratament sistemic, pentru NSCLC fie non scuamos sau scuamos la pacientii de la punctul 1 si 2 care progreseaza pe crizotinib, alectinib sau ceritinib(cisplatină/pemetrexed sau cisplatină/gemcitabină, respectiv).
După progresia pe terapia directionata ulterioara, prima linie de chimioterapie pentru NSCLC cu celule non-scuamoase sau scuamoase, pentru pacienții cu PS de 0 – 1, ar fi:
cisplatină/pemetrexed sau cisplatină/gemcitabină (ambele sunt categoria 1).
Alte optiuni terapeutice pentru pacienții cu PS 2, ar fi docetaxel.
Cei mai multi pacienti cu NSCLC nu au rearanjamente ALK, ROS1 sau mutații EGFR sensibilizante.
Pentru pacienții, indiferent de subtipul histologic, cu PS de la 0 la 2, dar fără acestea modificari genetice(EGFR, ALK,ROS1),  care au progresia bolii în timpul sau după prima linie de terapie, optiunile ulterioare de terapie sistemica includ:
– nivolumab (categoria 1), pembrolizumab (categoria 1), atezolizumab(categoria 1),
– docetaxel cu (sau fără) ramucirumab sau gemcitabină în cazul în care nu a fost deja administrat;
– pemetrexed este recomandat pentru pacienții cu  NSCLC non-scuamos.
NCCN recomandă inhibitori ai punctului de control imun- nivolumab, pembrolizumab și atezolizumab- ca opțiuni preferate pentru terapia ulterioară pentru toate subtipurile histologice pe baza ratelor de supravietuire imbunatatite, duratei mai mari a răspunsului  și evenimentelor  adverse mai putine în comparație cu chimioterapia citotoxica.
Pentru 2017 NCCN a șters recomandarea pentru erlotinib ca terapie ulterioară (și ca terapie de intretinere comutata) pentru pacientii cu NSCLC non-scuamos si PS 0-2, dar fără mutații EGFR. Datele au arătat că supraviețuirea globală și SFP nu au fost îmbunătățite la pacienții care au primit erlotinib, în ​​comparație cu placebo.
NCCN a eliminat erlotinib ca o optiune pentru terapie ulterioara pentru pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase.
Ramucirumab/docetaxel este o optiune pentru toate subtipurile histologice ca terapie ulterioara.
Docetaxelul s-a dovedit a fi superior celui mai bun tratament de sustinere, vinorelbinei sau ifosfamidei cu supravietuirea si calitatea vietii imbunatatite.
Pemetrexed este recomandat la pacienții cu NSCLC non-scuamos.
Docetaxel este recomandat pentru pacienții cu tumori EGFR de tip sălbatic(fara mutatii).
La pacienți cu PS 3-4 se recomandă cel mai bun tratament de susținere.
Erlotinib și afatinib nu sunt recomandate ca a doua linie de terapie pentru NSCLC cu celule scuamoase datorita ratei scăzute de răspuns și faptului ca acestea sunt mai puțin eficiente și în condiții de siguranță mai mici în comparație cu alte optiuni.
În cazul în care pacienții fie cu fuziuni ALK sau mutații EGFR sensibilizante progreseaza cu leziuni multiple sistemice simptomatice după terapia cu crizotinib, erlotinib, gefitinib sau afatinib și/sau după ceritinib, alectinib sau osimertinib, atunci se recomanda  prima linie de chimioterapie pe baza de dublet fie pentru NSCLC non-scuamos fie NSCLC cu celule scuamoase.
Erlotinib, gefitinib, sau afatinib pot fi continuate la pacientii cu mutatii sensibilizante EGFR care au progresat dupa prima linie de terapie.
Osimertinib este recomandat pentru pacienții cu mutatie T790M  a căror boala devine rezistenta  la erlotinib, afatinib sau gefitinib.
Afatinib/cetuximab poate fi luata în considerare pentru pacienții cu mutatii sensibilizatoare EGFR care au progresat dupa terapia cu EGFR TKI si chimioterapie.
Ceritinib sau alectinib sunt recommendati  la pacienți  cu NSCLC-ALK pozitive care au progresat dupa terapia de prima linie cu crizotinib sau au intoleranta la crizotinib.
Nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, docetaxel, cu sau fără ramucirumab (categoria 2B pentru ambele), gemcitabina (categoria 2B), sau pemetrexed (numai pentru non-scuamos) (categoria 2B) sunt recomandati pentru terapie ulterioara dupa a doua progresie a bolii la pacientii cu NSCLC avansat și PS 0-2 în cazul în care acești agenți nu au fost deja administrati.
Medicina personalizată
Mai multe tipuri de biomarkeri au aparut ca markeri de predictie si de prognostic pentru NSCLC.
Un biomarker predictiv este un indicator al eficacității terapeutice, pentru că există o interacțiune între biomarker și terapie asupra rezultatului pacientului.
Un biomarker de prognostic este un indicator al supraviețuirii pacientului independent de tratamentul primit, deoarece biomarkerul este un indicator al agresivitatii tumorale înnăscute.
Biomarkeri predictivi includ oncogenele de fuziune ALK(fuziune între gena ALK si alte gene), rearanjamentele genei ROS1 si mutatiile sensibilizatoare EGFR.
Biomarkeri in curs de aparitie includ HER2 (cunoscut, de asemenea, ca ErbB2), mutatiile BRAF V600E, rearanjamentele genei RET și amplificari la nivel inalt MET sau mutatii saltante MET Exon 14.
Prezența mutatiilor EGFR(deletiile exonului 19 EGFR sau mutatiile L858R la exonul 21) sunt predictive de beneficiu de la tratamentul cu inhibitor al tirozin kinazei EGFR (EGFR-TKI) (de exemplu, erlotinib, gefitinib, afatinib); Prin urmare, aceste mutații sunt denumite mutatii sensibilizante EGFR.  Prezența deletiilor exonulului 19 EGFR (LREA) sau mutatiile L858R exon 21 nu par a fi prognostice de supravietuire pentru pacientii cu NSCLC, independent de terapie.
Oncogenele de fuziune ALK(de exemplu, rearanjamentele  genei ALK) și  rearanjamentele genei ROS1 sunt biomarkeri predictivi care au fost identificati într-un mic subgrup de pacienți cu NSCLC; ambele  prezic beneficiu de la terapia cu crizotinib.
Testarea pentru rearanjamentele genei ALK si mutatiile EGFR este recomandată  pentru pacienti cu NSCLC non-squamos sau NSCLC-NOS (fara alta specificare) astfel ca pacientii cu aceste anomalii genetice pot primi tratament eficient cu agenți directionati, cum ar fi erlotinib, gefitinib, afatinib și crizotinib. Testarea pentru rearanjamente ROS1 este de asemenea recomandata. Pacienții cu rearanjamente ALK sau mutații EGFR pot avea histologie mixta scuamoasa desi foarte rar. Prin urmare, testarea pentru rearanjamente ALK, rearanjamente ROS1 și mutații EGFR poate fi luata în considerare la pacienții cu tipul histologic cu celule scuamoase, dacă acestia nu au fost niciodată fumatorii, testarea s-a facut pe mici specimene de biopsie sau a fost raportata histologie mixta.
Mutatiile EGFR, KRAS, ROS1 și ALK  de obicei nu se suprapun.
Testarea screening pentru mutatii cu scopul detectarii biomarkerilor multipli simultan (de exemplu, Sequenoms MassARRAYsistem, SNaPshot® Multiplex System), a fost dezvoltata si poate detecta mai mult de 50 de mutații punctiforme, inclusiv EGFR. Totusi, aceste sisteme de reacții în lanț a polimerazei (PCR) nu detectează rearanjamente genice, deoarece acestea nu sunt mutații punctiforme. Rearanjamentele ROS1 și rearanjamentele genei ALK pot fi detectate folosind Hibridizare in situ in fluorescenta(FISH). Sisteme mari de profil molecular, cum ar fi NGS (secventiere de generație urmatoare)(cunoscuta, ca secvențiere paralela masiva) pot detecta grupe de mutatii si aranjamente genice în cazul în care platformele NGS au fost proiectate și validate pentru a detecta aceste alterari.
Oncogena KRAS este un biomarker de prognostic. Prezența mutației KRAS este prognostica de supravietuire mica pentru pacientii cu NSCLC, în comparație cu absența mutatiilor KRAS, independent de terapie. Mutațiile KRAS sunt, de asemenea, de predictie pentru lipsa de beneficiu de la terapia cu platina/vinorelbine sau terapia cu inhibitori de tirozinkinaza(EGFR TKI).
Modificarile genice EGFR, KRAS, ROS1 și ALK de obicei nu se suprapun.
Terapia cu inhibitori de TK EGFR nu este eficace la pacienții cu mutații KRAS, rearanjamentele genei ALK sau ROS1.
Mutatiile EGFR
La pacienții cu NSCLC, cele mai frecvente mutatii EGFR sunt delețiile în exonul 19 (Exon19 del) la 45% dintre pacienții cu mutații EGFR si o mutatie in exonul 21 (L858R) la 40%. Ambele mutatii conduc la activarea domeniului tirozin kinazei și ambele sunt asociate cu sensibilitate la molecula de TKI, cum ar fi erlotinib, gefitinib și afatinib.
Astfel, aceste mutații sunt mentionate ca mutatii sensibilizante EGFR. Afatinib  este un inhibitor de TK oral care inhibă întreaga familie de receptori ErbB/HER incluzand EGFR si HER2.
FDA a aprobat erlotinib, afatinib si gefitinib pentru tratamentul de prima linie al pacienților cu NSCLC non-scuamos care au mutatii sensibilizante EGFR.
Aceste mutatii sensibilizante EGFR se gasesc la aproximativ 10% din pacientii caucazieni cu NSCLC si pana la 50% din pacientii din Asia.
Alte mutații sensibile la medicament includ mutații punctiforme la exonul 21 (L861Q) și exonul 18 (G719X).
Rezistența primara la terapia TKI este asociata cu mutații KRAS și rearanjamentele genelor ALK sau ROS1.  Pacienții cu mutații de inserție la exonul 20 sunt de asemenea rezistenti la terapia cu TKI.
EGFR T790M  este o mutație asociată cu rezistenta dobandita  la terapia cu inhibitori de TK EGFR și a fost raportată la aproximativ 60% dintre pacienții cu progresie a bolii după răspunsul inițial la erlotinib, gefitinib sau afatinib. Majoritatea pacientilor cu mutatii sensibilizante EGFR devin rezistenti la erlotinib, gefitinib sau afatinib după aproximativ 9-13 luni de terapie cu EGFR TKI.
Osimertinib se recomandă ca terapie de linia a II a și ulterior  pentru pacientii cu mutatie EGFR T790M care au progresat pe terapie EGFR TKI, cum ar fi, erlotinib, gefitinib, afatinib.
Rezistenta dobandita poate fi asociata cu transformarea histologica de la NSCLC la SCLC si cu tranzitia de la epitelial la mezenchimal.
Analiza mutațională DNA este metoda preferată pentru a evalua statusul EGFR. Secvențierea directa a ADN-ului care corespunde exonilor 18 si 21 (sau doar testarea pentru exonii 19 și 21) este o abordare rezonabilă; sunt disponibile metode mai sensibile. Teste screening mutationale utilizând PCR multiplex(de exemplu, sistemul Sequenoms MassARRAY®, SNaPshot® Sistemul Multiplex) pot detecta mai mult de 50 de mutații punctiforme, inclusiv EGFR.
NGS(secventierea de generatie urmatoare) poate fi de asemenea folosita pentru a detecta mutatiile EGFR.
Efectele predictive ale mutatiilor EGFR sensibile la droguri-deletie exon19(deletie LREA) și mutatie exon 21(L858R) sunt bine definite. Pacienții cu aceste mutații au un răspuns semnificativ mai bun la erlotinib, gefitinib sau afatinib. Studiile retrospective au arătat o rata de raspuns obiectiv de aproximativ 80%, cu o PFS de 13 luni la un singur agent inhibitor de TK EGFR, la pacientii cu varianta bronsioloalveolara de adenocarcinom și mutatie sensibilizanta EGFR.  Testarea mutației EGFR nu este de obicei recomandată la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase pur, cu excepția cazului in care ei nu au fumat niciodată,  specimen mic de biopsie(nu rezectie chirurgicala) a fost utilizat pentru a evalua histologia sau dacă histologia este mixta.
Datele arata ca erlotinib, gefitinib sau afatinib (în loc de standardul, prima linie chimioterapie) ar trebui sa fie utilizate ca terapie sistemică de primă linie la pacientii cu mutatii sensibilizatoare EGFR documentate inainte de administrarea primei linii de terapie sistemica. PFS este îmbunătățită prin utilizarea de inhibitori de TK EGFR la pacienții cu mutatii sensibilizatoare EGFR in comparatie cu standardul chimioterapie, desi supravietuirea globala nu este statistic diferita. Pacientii care primesc erlotinib au mai puține  reacții adverse severe legate de tratament și decese în comparație cu cei care au primit chimioterapie.
In prezent erlotinib,  gefitinib si afatinib sunt recomandate (categoria 1) ca tratament sistemic de prima linie la pacienti cu mutatii sensibilizante EGFR.
Rearanjamentele genei ALK
Se estimează că 2% până la 7% dintre pacienții cu NSCLC au rearanjamente ale genei ALK. Pacienții cu rearanjamente ALK sunt rezistenti la inhibitori TK EGFR, dar au caracteristici clinice similare celor cu mutații EGFR (de exemplu, histologie de adenocarcinom, nefumatori, ex-fumatorii), cu excepția faptului ca sunt mai frecvent barbati si tineri.
In aceste populații selectate, se estimează că aproximativ 30% dintre pacienții vor avea rearanjamente ALK.  Rearanjamentele ALK  nu se găsesc în mod obișnuit la pacienți cu carcinom cu celule scuamoase.
Desi rar, pacienții cu rearanjamente ale genei ALK pot avea histologie mixta cu celule scuamoase. Se recomandă testarea pentru rearanjamente ALK la pacientii cu NSCLC cu celule scuamoase dacă, au fost utilizate specimene mici de biopsie pentru a evalua histologia, a fost raportata histologie mixta sau pacienți nu au fumat niciodată. Un test diagnostic molecular (folosind FISH) a fost aprobat de FDA pentru detectarea rearanjamentelor genei ALK și este o condiție prealabilă înainte de începerea tratamentului cu crizotinib.
NGS poate fi de asemenea utilizata pentru a evalua dacă rearanjamentele ALK sunt prezente, în cazul în care platforma a fost proiectata în mod corespunzător și validata pentru a detecta rearanjementele ALK.
Crizotinib-un inhibitor al ALK, ROS1 si unele tirozin kinase MET(amplificare inalta MET sau  mutatie saltanta exon 14 MET)–este aprobat de FDA pentru pacientii cu NSCLC avansat local sau metastatic care au rearanjamente ALK (boala ALK-pozitiva) sau rearanjamente ROS1.
Crizotinib obtine rate de răspuns foarte ridicate (> 60%) atunci cand este utilizat la pacienții cu NSCLC avansat, care au rearanjamente ALK, inclusiv cei cu metastaze  cerebrale.
Crizotinib are relativ puține efecte secundare(tulburări oculare, edem, modificări tranzitorii ale funcției renale). Totusi, câțiva pacienți au avut pneumonita ce poate pune in pericol viata; crizotinib trebuie intrerupt la acesti pacienti. Studii clinice randomizate de fază 3 au comparat crizotinib cu chimioterapia standard de linia a II a și cu terapia standard de prima linie. Terapia de prima linie cu crizotinib a imbunatatit SFP,  rata de răspuns (74% față de 45%), simptomele de cancer pulmonar, precum și calitatea vieții în comparație cu chimioterapia (pemetrexed cu cisplatin sau carboplatin).
Crizotinib este recomandat (categoria 1) pentru prima linie de terapie la pacientii cu NSCLC-ALK pozitiv.
Terapia ulterioară cu crizotinib a imbunătățit SFP (7,7 luni  vs. 3,0 luni;) și rata de răspuns (65% fata de 20%), atunci când a fost comparata cu terapia cu un singur agent (fie docetaxel sau pemetrexed), la pacientii cu NSCLC ALK-pozitiv care au progresat după prima linie de chimioterapie.
Pe baza acestui studiu crizotinib este recomandat ca terapie ulterioara la pacienții cu boală-ALK pozitiv.
Pentru pacienții care progresează pe crizotinib, se indica inhibitori ALK de a doua generatie, ce includ ceritinib și alectinib.
Ceritinib este un inhibitor de TK ALK, activ pe cale orala, care inhibă de asemenea receptorul factorului 1 de crestere insulin like(IGF-1), dar nu și MET. Un studiu extins de faza 1 a arătat că ceritinib la pacienții cu NSCLC local-avansat sau metastatic, care au rearanjamente ALK, a produs o rata globală de răspuns la ceritinib de 56%, la pacienții care au primit anterior crizotinib; PFS mediană a fost de 7 luni.
Pe baza acestui studiu, ceritinib a fost aprobat de FDA pentru pacientii cu NSCLC ALK-pozitiv, metastatic, care au  progresat pe crizotinib sau au intoleranță la crizotinib.
Alectinib este un alt inhibitor de TK oral de ALK, care inhibă de asemenea RET, dar nu MET sau ROS1. Două studii clinice de fază 2 la pacienți cu rearanjări ALK au arătat că alectinib a fost foarte activ la cei care au progresat pe crizotinib. Pacienții tratati cu alectinib au avut o rată de răspuns de 50%, iar durata mediana a răspunsului de 11,2 luni. Pentru boala la nivelul SNC rata de control a fost de 83%, iar durata medie a răspunsului a fost de 10,3 luni.
Se recomandă alectinib si ceritinib  pentru pacientii cu NSCLC metastatic, ALK-pozitiv care au progresat pe crizotinib sau au intoleranta la crizotinib.
Rearanjamentele ALK sau ROS1 si mutatiile sensibilizante EGFR sunt în general, reciproc exclusive.
Astfel, erlotinib, gefitinib și afatinib nu sunt recomandate ca terapie ulterioară la pacienții cu rearanjamente ALK sau ROS1 care recidiveaza pe crizotinib. De asemenea, crizotinib, ceritinib și alectinib nu sunt recomandate pentru pacientii cu mutatii sensibilizante EGFR care recidiveaza pe erlotinib, gefitinib sau afatinib.
Pentru pacienții care progresează pe crizotinib, tratamentul ulterior pentru NSCLC-ALK pozitiv include Ceritinib sau Alectinib. Continuarea crizotinibului poate fie, de asemenea, adecvata pentru pacienții care progresează pe crizotinib.
Rearanjamente ROS1
Deși ROS1 este un receptor tirozin kinazic diferit, este foarte asemănător cu ALK și membrii ai familiei receptorilor de insulina. Este estimat ca rearanjamentele genei ROS1 apar la aproximativ 1%-2% din pacientii cu NSCLC; ele apar mai frecvent la femeile mai tinere cu adenocarcinom care nu sunt fumatoare si la cei care sunt negativi pentru mutatii EGFR, mutatii KRAS si rearanjamentele genei ALK(de asemenea, cunoscut sub numele triplu negativ). Crizotinib este foarte eficient pentru pacienții cu rearanjamente ROS 1, cu rate de raspuns de aproximativ 70%, incluzand si raspunsuri complete, durata mediană a răspunsului de 18 luni. FDA a aprobat crizotinib pentru pacienții cu  rearanjamente ROS 1.
Testarea pentru ROS1 se face folosind FISH, la fel ca pentru rearanjamentele genei ALK.
NGS poate fi de asemenea folosita pentru a evalua dacă sunt prezente rearanjamente ROS1, dacă platforma a fost conceputa în mod adecvat și validata pentru a detecta rearanjamente ROS 1.
Alectinib și ceritinib nu sunt eficiente la pacienții cu rearanjamente ROS1 a căror boala devine rezistenta la crizotinib.
KRAS Mutațiile
Aproximativ 25% dintre pacienții cu adenocarcinoame au mutatii KRAS; KRAS este cea mai frecventa mutatie. Prevalenta mutatiei KRAS este asociata cu fumatul de tigari. Pacientii cu mutatii KRAS par sa aiba o supravietuire mai scurta decat  pacientii cu KRAS de tip sălbatic; prin urmare, mutațiile KRAS sunt biomarkeri de prognostic.
Status-ul mutațional KRAS este predictiv de lipsa de eficacitate terapeutică a inhibitorilor de TK EGFR; cu toate acestea, nu pare să afecteze eficacitatea chimioterapiei. Mutatiile KRAS nu se suprapun, în general, cu mutatiile EGFR, rearanjamente ALK sau ROS1.
Prin urmare, testarea KRAS poate identifica pacienții care nu mai pot beneficia de testare moleculara suplimentara. Terapia directionata nu este în prezent disponibila pentru pacienții cu mutații KRAS, deși inhibitorii  punctului de control imun par să fie eficienti.
 Ligandul 1 al receptorului mortii programate -PD-L1
Inhibitori imuni ai punctelor de control imun tintesc receptorul mortii programate(PD-1) sau ligandul său, ligandul 1 al mortii programate 1 (PD-L1).
PD-1 este exprimat de celulele T și reglează activarea celulelor T în țesuturile periferice. PD-1 are doi liganzi, PD-L1 si PD-L2. Acești liganzi sunt exprimati pe o gamă largă de celule efectoare imune, celulele prezentatoare de antigen și celule tumorale. Activarea PD-1 prin legarea cu ligandul PD-L1 pe celulele tumorale produce o serie de efecte intracelulare care conduc la inactivitatea celulelor T și reduce proliferarea celulelor T.
Accentul terapeutic in NSCLC a fost de a intrerupe interactiunea dintre PD-1 și ligandul PD-L1, dintre celulele tumorale si celulele efectoare imune utilizând anticorpi monoclonali împotriva PD-L1 sau PD-1.
Imunohistochimic Anti-PD-L1 poate fi un biomarker utilizat pentru a selecta pacientii cu NSCLC mai probabil de a raspunde la inhibitorii punctului de control ai sistemului imun.
Definiția unui rezultat pozitiv al testului PD-L1 variază în funcție de testul utilizat.
Expresia PD-L1 ≥ 50% este un rezultat pozitiv al testului pentru terapia de prima linie cu  pembrolizumab.
Nivolumab
Se recomandă nivolumab (categoria 1), ca tratament ulterior pentru pacienții cu NSCLC non-scuamos metastatic, cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS,  care au progresat pe sau după prima linie de chimioterapie.
NCCN recomanda inhibitorii punctului de control ai sistemului imun ca agenti preferati pentru terapia ulterioară pe baza îmbunătățirii supraviețuirii globale, duratei mai lungi a răspunsului și evenimentelor adverse mai putine, atunci când s-a comparat cu chimioterapia. Deși mulți pacienți cu NSCLC non-scuamos metastatic beneficiaza de terapia cu nivolumab, cei ale caror tumori au coloratia PD-L1 intre 1% si 10% sau mai mult au supraviețuirea totală de 17-19 luni, comparativ cu 8-9 luni pentru docetaxel.
Pentru pacienții care nu au avut expresie PD-L1, nu a existat diferență în supraviețuirea globală pentru nivolumab, comparativ cu docetaxel; in orice caz, nivolumab a fost asociat cu o durata mai mare de răspuns și mai puține efecte secundare. Pentru a ajuta clinicienii sa determine care pacientii cu NSCLC non-scuamos pot beneficia cel mai mult de la tratamentul cu nivolumab, FDA a aprobat un test complementar biomarker pentru evaluarea expresia proteinei PD-L1. Testarea pentru PD-L1 nu este necesara pentru prescrierea de nivolumab, dar poate furniza informatii utile.
Se recomandă, de asemenea (categoria 1) nivolumab ca terapie ulterioara pentru pacientii cu NSCLC metastatic cu celule scuamoase, cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS, care au progresat la sau după prima linie de chimioterapi. Supraviețuirea globală mediană a fost de 9,2 luni cu nivolumab comparat cu 6 luni pentru docetaxel, rata de răspuns de 20% cu nivolumab comparativ cu 9% pentru docetaxel. Expresia PD-L1 nu a fost asociata cu un raspuns la nivolumab la pacienți cu celule scuamoase NSCLC.
 
Pembrolizumab
Se recomandă pembrolizumab (categoria 1) ca terapie de primă linie pentru pacientii cu NSCLC metastatic cu niveluri de expresie PD-L1 de 50% sau mai mult și cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS1. 
Se recomanda testarea IHC pentru expresia PD-L1, înainte de prima linie de tratament la pacientii cu NSCLC metastatic, cu rezultate negative sau necunoscute la testele pentru mutații ale EGFR, rearanjamente ALK și ROS1. Desi nu este un biomarker optim, expresia PD-L1 este în prezent cel mai bun biomarker disponibil pentru a evalua dacă pacienții sunt candidați pentru pembrolizumab.
Se recomandă,  de asemenea pembrolizumab ca terapie ulterioara pentru pacientii cu NSCLC metastatic, non-scuamos sau NSCLC scuamos si expresie PD-L1. Se recomandă inhibitorii punctului de control imun ca agenti preferati  pentru terapie ulterioara. Anticorpii inhibitori ai punctului de control imun inhibă receptorul PD-1 sau PD-L1, care îmbunătățește imunitatea antitumorala. Receptorii PD-1 sunt exprimați pe limfocitele T citotoxice activate. Pembrolizumab inhibă receptorul PD-1.
Similar cu nivolumab, pot apărea reacții adverse mediate imun la pacienții tratati cu pembrolizumab. Pentru pacientii cu efecte adverse mediate imun, corticosteroizi în doze mari intravenos pot fi administrati în funcție de severitatea reacției. Pembrolizumab trebuie întrerupt pentru pacienții cu pneumonita severă sau care  pune viața în pericol și trebuie evitat sau întrerupt pentru alte evenimente adverse mediate imun severe sau care pun viața în pericol atunci când este indicat.
FDA a aprobat pembrolizumab ca terapie ulterioara pentru pacientii cu NSCLC metastatic a caror boala a progresat dupa chimioterapie pe baza de platina in cazul in care tumorile lor exprima PD-L1. FDA a aprobat un test diagnostic pentru evaluarea expresiei PD-L1 și determinarea pacienților care sunt eligibili pentru terapia cu pembrolizumab.
 
               Modalitati Terapeutice
  1. Tratamentul chirurgical
Tipuri de interventie chirurgicala
Chirurgia ramane piatra de temelie a tratamentului  in stadiu incipient al NSCLC pentru pacientii care doresc sa accepte riscurile legate de procedura chirurgicala.
Cei care nu doresc să accepte aceste riscuri trebuie să fie informati cu privire la alte opțiuni radicale, cum ar fi SABR(radioterapia ablativa stereotactica).
Pe baza datelor trialului LSCG 821, lobectomia este tratamentul actual de ales. Rezecții mai limitate (segmentectomie si rezectie in pana) sunt asociate cu o recidiva locala crescuta.
Lobectoma este inca considerata  tratamentul chirurgical standard, al tumorilor ≤ 2 cm care au aspect solid la CT.
Dovezile actuale sustin o interventie chirurgicala ca abordare up-front pentru pacientii cu noduli sincroni în mai multi lobi, fie ipsilateral fie contralateral. Studii recente pe pacienti supusi rezecției a mai multor noduli sincroni(două tumori sincrone în cele mai multe cazuri) și fără dovezi de implicare a ganglionilor limfatici au demonstrat rate de supravietuire la 5 ani > 50% .
Cu toate acestea, supravietuirea la 5 ani  scade cu gradul implicarii  ganglionilor limfatici, iar pacientii cu cancer pulmonar multifocal si boala N2 documentată sunt, în general, exclusi de la rezectia completa din cauza prognosticului prost dupa o interventie chirurgicala.
Nu există un consens cu privire la tipul optim de interventie chirurgicala pentru pacientii cu cancer pulmonar multifocal, desi lobectomia pentru tumora principala plus  rezectie sublobara pentru nodulii mai mici pare o abordare rezonabilă.
Dacă o intervenție chirurgicală nu este posibila, atunci trebuie luate in considerare alte abordări, cum ar fi radioterapia stereotactica ablativa(SABR) si/sau tratament sistemic, desi date științifice cu privire la acest lucru lipsesc.
Pentru stadiul III de boala  obiectivele optime de tratament chirurgical au ca scop rezectia completa, conservand cat mai mult posibil din parenchimul neimplicat, de preferință fiind efectuate lobectomie/rezecția in maneca. Rezectia completa include în mod necesar explorarea ganglionara mediastinala sistematica. La pacienți selecționați, pneumectomia trebuie efectuata, dar trebuie să fie în mod adecvat selectata și procedura restrânsă la centrele cu experienta.
Interventii chirurgicale curative in boala stadiul III vor include, de preferință, tehnici chirurgicale cum ar fi lobectomie, bi-lobectomie si rezectia in manson pentru a menaja tesutul pulmonar cât mai mult posibil.
Ratele de mortalitate post-lobectomie si post-pneumonectomie la 30 de zile nu trebuie să depășească 2%-3% și respectiv 3%-8 %.
Varsta in sine nu s-a demonstrat ca ar influența rezultatele dupa o interventie chirurgicala, plus chimioterapie adjuvanta sau chimioradioterapie concomitenta definitivă. Cu toate acestea, datele sunt limitate pentru populația în vârstă și în special la pacienții peste 75 de ani.
Lobectomia și pneumonectomia
Abordarea standard chirurgicala ramane lobectomia, care ajută la păstrarea funcției pulmonare permițând în același timp o rezecție bună. Tumorile hilare, alte tumori proximale pot necesita intervenții chirurgicale mai extinse, inclusiv pneumectomie, care au insa o mortalitate și morbiditate semnificativă pe termen lung. La acești pacienți, abordări alternative, cum ar fi rezectie in manșon pot fi de valoare.
Datele bazate pe studii arată că lobectomia și segmentectomia au ca rezultat supravietuiri similare in randul pacientilor cu cancer pulmonar mic (<1 cm). Acest lucru trebuie să fie validat într-un studiu randomizat de faza III.
Rezectia Wedge(in pana)/ Segmentectomia
Rezecțiile sublobare sunt utilizate pentru pacienții cu rezervă pulmonara mica si sunt folosite din ce în ce mai mult in combinație cu Chirurgia prinToracoscopie Video-Asistata (VATS).
Cu toate acestea, o revizuire a datelor SEER intre 1988-2008 a constatat că beneficiul de supraviețuire al lobectomiei fata de rezectia sublobara pentru stadiul I NSCLC  cu tumora ≤ 2 cm, a scăzut. In perioada 2005-2008, ambele rezectii in pană și segmentectomia au fost echivalente cu lobectomie.
La pacienții cu vârsta peste 74 de ani cu NSCLC stadiul IA, Okami et al nu a constatat nicio diferență semnificativă în supraviețuirea la 5 ani după rezecția sublobara versus lobectomie standard desi ratele de recurenta locoregionale au fost mai mari după rezecția sublobara.  Un studiu efectuat de Wolf et al au aratat ca rezectia sublobara este o opțiune rezonabilă pentru pacienții vârstnici cu status cardiopulmonar compromis.
Chirurgia prin toracoscopie videoasistata(VATS)
Chirurgia prin toracoscopie videoasistata(VATS) este o modalitate chirurgicala minim invaziva fiind folosita atat pentru chirurgia diagnostica cat si terapeutica a cancerului pulmonar NSCLC. Aceasta oferă morbiditate și mortalitate perioperatorie scăzută, precum si durere si spitalizare scazuta.
Ratele de recurență și supraviețuirea globală la 5 ani si pe termen lung par să fie similare cu cele prin toracotomie traditionala deschisa. Această abordare este, de asemenea, mai bine tolerata in randul persoanelor mai in varsta. În cele din urmă, pacienții tratați cu VATS par să aibă mai puține întârzieri și reduceri ale dozei in timpul chimioterapiei adjuvante.
Limfadenectomia mediastinală
Rolul limfadenectomiei mediastinale de rutină, față de prelevare de speimene din ganglionii limfatici rămâne controversată. Autorii unui studiu randomizat mare recomanda ca o limfadenectomie mediastinală adecvata ar trebui să includă explorarea și îndepărtarea ganglionilor limfatici de la stațiile ganglionare 2R, 4R, 7, 8 și 9 pentru cancerele pe partea dreaptă și stațiile 4L, 5, 6, 7, 8, și 9 pentru cancerele de partea stânga.
Se recomanda ca disectia ganglionara sa includa cel putin 6 ganglioni/statii, din care 3 sa fie ganglioni mediastinali incluzand si statia subcarinala.
  1. Radioterapia
 Radioterapia primara
La pacienții la care nu se poate efectua interventie chirurgicala, radioterapia stereotactica ablativa(SABR-sterotactic ablative radioterapy) este tratamentul de ales pentru tumorile periferice stadiul I NSCLC.
SABR a condus la îmbunătățirea supraviețuirii la pacienții vârstnici  și confortul acestei terapii in ambulatoriu. Doza SABR ar trebui să fie echivalenta la o doză tumorala biologic  ≥ 100 Gy. Analiza rezultatelor SABR la 676 de pacienti a constatat o Supravietuire generala(OS) mediana de 40,7 luni si ratele de recidiva la 5 ani, locala, regionala și la distanță de 10,5%, 12,7% și 19,9%, respectiv.
Pentru tumorile cu o dimensiune > 5 cm si/sau locație centrală, exista mult mai puține date disponibile pentru SABR. Acești pacienți sunt în mod preferențial tratati cu radioterapie radicala.
Adăugarea de chimioterapie la radioterapie pentru pacientii cu stadiul II-N1 poate fi considerata.
In tratamentul NSCLC stadiul I și stadiul II NSCLC, radioterapia singură este considerată numai atunci când rezecția chirurgicală nu este posibilă din cauza rezervei pulmonare limitate sau prezența comorbidităților.
Radioterapia este o optiune rezonabila pentru tratamentul cancerului pulmonar la pacientii care nu sunt candidati pentru o interventie chirurgicala. Radioterapia singura ca terapie locala, la pacientii care nu sunt candidati chirurgicali, a fost asociata cu rate de supravietuire la 5 ani de 13-39% in NSCLC stadiu incipient(de exemplu, boala T1 și T2).
Supraviețuirea pare a fi îmbunătățită prin utilizarea programelor de hiperfractionare, cum ar fi radioterapia accelerată hiperfractionata continuă (DIAGRAMA) in doza de 1,5 Gy de 3 ori pe zi timp de 12 zile, comparativ cu radioterapia conventionala in doza de 60 Gy în 30 fracțiuni zilnice. Supraviețuirea globală la 4 ani a fost de 18% față de 12%.
Într-un studiu la pacienți vârstnici cu NSCLC stadiul III inoperabil care nu au fost candidati pentru chimioterapie, tratamentul cu radioterapie singura a fost asociat cu o supravietuire semnificativ imbunatatita. Supraviețuirea mediană globală a fost de 9 luni în grupul tratat cu radioterapie  și 7 luni în grupul pacientilor netratati.
Pacienții tratați cu radioterapie au fost mai susceptibili de a fi internati in spital cu pneumonie sau esofagita.
 
Radioterapie stereotactica corporeala (SBRT) este o altă tehnică pentru tratarea nonoperatorie a cancerelor pulmonare stadiu incipient.  SBRT utilizează direcționarea precisă a radiației în doze mari la tumora, de obicei în 1-2 fracțiuni, minimizând în același timp toxicitatea pentru țesuturile normale. Pacientii cei mai potriviti pentru SBRT includ pe cei cu tumora periferica < de 5 cm cu ganglioni negativi, la care este contraindicată chirurgia definitivă.
Intr-un studiu de fază II efectuat de Timmerman et al, utilizarea SBRT la pacientii cu NSCLC inoperabil a condus la o rată de supraviețuire la 3 ani de 55,8% (față de 20%-35% observata cu managementul curent), rate ridicate de control local și morbiditate moderata legata de tratament. O mare analiză retrospectivă japoneza a aratat ca pacientii tratati cu SBRT la doze mai mari de 100 Gy au avut o rată de recidivă locală de 8,4%, și o supraviețuire generala la 5 ani de 70,8%.
Ablatie prin radiofrecventa (RFA) a fost de asemenea utilizata pentru pacientii inoperabili care au tumori periferice, mai mici de 3 cm în dimensiune și ocazional în situatie paliativa. Intr-un singur mic studiu prospectiv nerandomizat, supravietuirea generala la 2 ani a fost de 75% pentru pacientii cu NSCLC stadiul I.  Aceasta poate fi o opțiune pentru pacienții la care intervenția chirurgicala precum și radioterapia externa tradiționala poate fi contraindicata.
Radioterapia adjuvantă
Rolul radioterapiei adjuvante dupa rezectia tumorii primare rămâne controversat. Radioterapia reduce eșecurile locale la pacientii cu NSCLC complet rezecat (stadiile II și III) dar nu a fost demonstrat ca imbunatateste ratele de supravietuire generala. Intr-un studiu, supravietuirea globala la 5 ani a fost de fapt agravata de radioterapie (30% față de 53%). O analiză retrospectivă SEER, de asemenea, a arătat că supraviețuirea a fost mai mică pentru populația iradiata postoperator.
In acest moment, radioterapia postoperatorie pentru cancerul pulmonar stadiul I și II este rezervata pentru cazurile cu margini pozitive dupa rezectia chirurgicala initiala.
Radioterapia postoperatorie 
Nu există nici un indiciu că radioterapie postoperatorie (PORT) imbunatateste rezultatul la pacientii cu  boala N 0-1 complet rezecati, existand o meta-analiza, care a demonstat un efect negativ asupra supraviețuirii în aceste cazuri. Radioterapie postoperatorie( PORT) la pacientii cu stadiu incipient I-II , complet rezecati nu este recomandată.
Cu toate acestea trebuie să fie indicata după o intervenție chirurgicală incompleta.
Radioterapia postoperatorie(PORT) se recomanda la pacientii cu tumori stadiu III complet rezecate cu invazie N2, preferabil dupa administrarea chimioterapiei. PORT se recomanda deasemenea in caz de rezectie R1(prezenta tumorii microscopic postoperator) sau R2(prezenta tumorii macroscopic postoperator), desi supravietuirea este proasta.
Radioterapia preoperatorie
Doza standard de radiatii preoperator în protocoalele de chimioradioterapie trebuie să fie între 40 și 50 Gy în fracționare convențională sau 40-45 Gy în fractionare accelerata. Majoritatea studiilor clinice care au folosit chimioradioterapie preoperatorie au folosit o doza cumulativa de 40-50 Gy in fracționarea conventionala de 1,8-2,0 Gy pe zi. Mai multe grupuri au folosit hiper-fracționare accelerata administrata in fractiuni de 1,5 Gy de două ori/zi, până la 40-45 Gy.
Iradierea ganglionara mediastinala de electie profilactică a ganglionilor mediastinali neinvadati nu este recomandata. Boală microscopică la acest nivel este presupusa a fi tratata prin chimioterapie sistemică combinată cu radioterapie. Cu toate acestea, iradierea nodala selectivă poate fi recomandată numai atunci când este disponibila cel puțin fluorodeoxyglucoza(FDG) PET-CT si arata semne de extensie locoregionala. Stadializarea mediastinala adecvata este, prin urmare, recomandata la pacienții vizați de un tratament nonchirurgical cu scop curativ.
Radiochimioterapia
La pacientii cu NSCLC local avansat rezecabil (N 2) se recomanda tratament multimodal fie radioterapie in doza de 45 Gy si cisplatin-etoposid urmate de interventie chirurgicala fie chimioradioterapie concomitenta definitiva in doza totala de 61 Gy.
La pacientii cu NSCLC local avansat nerezecabil(N2, N3) se recomanda Chimioradioterapie concomitenta iar doza de radioterapie este de 60 Gy in fractii zilnice de 1,8-2 Gy, fie chimioterapie de inductie urmata de radioterapie in doza de 60-66 Gy in 30-33 de fractiuni in 6-7 saptamini.
Chimioradioterapia concomitenta este tratamentul standard. La pacientii in varsta sau la cei cu comorbiditati chimioterapia si radioterapia administrate secvential este terapia de ales. Radioterapia accelerata in doza de 60 Gy in 24 de fractiuni, 2 Gy/zi X 5/saptamana se recomanda in cazul terapiei secventiale.
  1. Chimioterapia
Doar 30-35% dintre pacienții cu NSCLC se prezinta cu boala suficient de localizata la diagnostic care sa permita rezectia chirurgicala curativa(stadiile IA și IB, IIA și IIB și IIIA). Mai mult, aproximativ 50% dintre pacienții care au suferit rezectie chirurgicala prezinta recidiva locală sau sistemică. Astfel, aproximativ 80% dintre toți pacienții cu cancer pulmonar sunt luati în considerare pentru chimioterapie la un moment dat în timpul evolutiei bolii lor.
În prezent, chimioterapia singura  nu are nici un rol in terapia potential curativa pentru NSCLC. Unele studii au demonstrat un beneficiu de supravietuire cu chimioterapie adjuvantă (de exemplu, chimioterapie administrata  dupa operatie) in NSCLC rezecat stadiul IIA, IIB și IIIA, cu un avantaj de supravietuire de 5-10%. Cu toate acestea, chimioterapia adjuvantă la pacienții vârstnici cu NSCLC stadiul IIIA rezecat  nu este asociata cu un avantaj de supraviețuire.
NSCLC este numai moderat sensibil la chimioterapie, cu rate de răspuns cu un singur agent în jur de 15%. Agenți mai noi (de exemplu, gemcitabina, pemetrexed, docetaxel, vinorelbin) au demonstrat activitate in monoterapie, cu rate de răspuns intre 20-25%.
Cisplatina a fost piatra de temelie a majoritatii regimurilor de chimioterapie studiate in NSCLC avansat.
La pacienții mai tineri, cu o stare de performanță bună sau in caz de tratament adjuvant, este de preferat cisplatină, dar la pacienții mai in varsta sau cei cu comorbidități semnificative, carboplatină poate substitui cisplatinul. Unele studii recente au studiat combinatii nonplatina, cum ar fi gemcitabina cu un taxan, care au arătat noninferiorite si poate fi o opțiune pentru pacienții selectați.
Mai multe studii clinice randomizate controlate nu au demonstrat o superioritate clară a unei combinații care conține platină fata de alta. Un studiu ECOG care a comparat cisplatina-gemcitabina, cisplatina-paclitaxel, cisplatin-docetaxel și carboplatină-paclitaxel a sugerat rate similare de raspuns general(aproximativ 19%), iar supravietuirea mediana (7,9 luni). Supraviețuirea generala la 1 ani si 2 ani a fost similară 33% și respectiv 11%.
Într-un studiu la pacienții cu vârsta ≥ de 65 de ani, beneficiul de la chimioterapia adjuvanta a fost similar cu cel observat la pacienții mai tineri. Cu toate acestea, o analiza de subgrup a pacienților cu vârsta ≥ de 80 de ani a sugerat ca chimioterapia adjuvanta ar putea avea mai multe efecte adverse la această populație.
Chimioterapia Adjuvanta
La pacientii cu NSCLC stadiul IA, chimioterapia adjuvanta  nu este recomandata.
Chimioterapia adjuvanta  poate fi luata în considerare pentru pacientii cu NSCLC  stadiul IB, cu grad ridicat de risc(incluzand tumori slab diferentiate, invazie vasculara, rezectie in pana, tumori > 4 cm, implicarea pleurei  viscerale  și eșantione necunoscute de ganglioni limfatici [Nx]) sau  cu margini positive).
Se recomandă chimioterapie(categoria 1) pentru pacienți cu NSCLC stadiul II cu margini chirurgicale negative, incluzand:
1) T1ab- T2A, N1;
2) T2b, N1; sau
3) boala T3, N0.
Chimioterapia adjuvantă poate fi, de asemenea, utilizata la pacienții cu NSCLC stadiul III care au avut o interventie chirurgicala.
Deoarece pacienții cu stadiul III de boala au recidive atât locale cât și de la distanță, teoretic, utilizarea chimioterapiei poate eradica boala micrometastazica, evident prezenta, dar nedetectabila la diagnostic. Momentul acestei chimioterapii variază. O astfel de chimioterapie poate fi administrata singura, secvențial sau concomitent cu Radioterapia. În plus, chimioterapia ar putea fi administrata preoperator sau postoperator la pacienții adecvati.
Pe baza studiilor clinice privind chimioterapia neoadjuvantă și adjuvanta pentru NSCLC, se recommanda cisplatin combinat cu docetaxel, etoposid, gemcitabină sau vinorelbină pentru chimioterapie adjuvanta pentru toate histologiile; alte opțiuni includ cisplatină combinata cu pemetrexed pentru NSCLC non-scuamos.
Pentru pacienții cu comorbiditati sau cei care nu pot tolera cisplatin, carboplatin combinat cu paclitaxel este o  optiune.
Există o bază de date largă care sustine utilizarea chimioterapiei adjuvante pe bază de dubleti de cisplatină dupa o interventie chirurgicala pentru stadiile II și III de NSCLC. Majoritatea studiilor au folosit o combinatie de doua droguri cu cisplatin, iar doza totala de cisplatin trebuie sa fie de cel putin 300 mg/m2, administrata in 3-4 cicluri. Cel mai frecvent regim folosit a fost cisplatin-navelbine.
Pentru stadiul IA nu se recomanda chimioterapie postoperator.
In stadiul IB chimioterapia ar fi indicata numai pentru tumorile >4-5 cm.  Varsta in sine nu este o contraindicație pentru chimioterapia adjuvanta.
Când rezultatele chimioterapiei adjuvante au fost comparate cu chimioterapia neo-adjuvanta nu s-a constatat nicio diferenta in OS. Chimioterapia de inducție(neoadjuvanta) poate fi administrata cu intenția de a diminua tumora permițând o rezectie completa. Se sugereaza că 31% dintre pacienti sunt downstadializati, ca urmare a chimioterapiei preoperatorii.
Un efect negativ al chimioterapiei adjuvante a fost observat la pacienții cu o comorbiditate majora, chiar daca sunt totusi adecvati pentru chimioterapie.
Dovezi in beneficiul chimioterapiei adjuvante a fost stabilit la pacienții  cu PS 0, 1, rar PS 2.
Limitele intervalului pentru a începe chimioterapia adjuvanta nu au fost abordate în mod corespunzător în studiile clinice. Unele studii(IALT) a limitat includerea pacienților în primele 60 de zile de la rezectie. Registrul Ontario din Canada a concluzionat că nu exista nicio nici o diferență între 2 cohorte (0-10 saptamani, față de 11-16 săptămâni).
În cazul în care exista rezectie R1(margine de rezectie pozitiva microscopic a peretelui toracic), radioterapia postoperatorie trebuie luată în considerare. La acesti pacienți se recomandă chimioterapie adjuvanta( pentru R1 rezecție) indiferent de statutusul ganglionilor limfatici. În cazul în care chimioterapiea si radioterapia sunt administrate, radioterapia trebuie administrată după chimioterapie.
Adăugarea chimioterapiei după radioterapie definitiva pentru pacientii cu stadiul bolii II-N1 poate fi considerata.  Deși acest lucru nu a fost evaluat în mod corespunzător în cadrul studiilor clinice, poate exista un beneficiu similar ca pentru pacientii rezecati cu stadiul de boala II-N1.
In prezent agentii tintiti nu trebuie utilizati in situatie adjuvanta.
Chimioterapia este o parte integrantă în tratamentul cancerului pulmonar NSCLC local avansat, stadiul III, deoarece imbunatateste supravietuirea la toate subgrupurile de pacienti, fie tratati cu interventie chirurgicala fie cu  radioterapie.
Regimul optim de chimioterapie nu a fost investigat în studii randomizate. În absența unor astfel de studii, nici o recomandare strictă nu poate fi data ca cea mai bună combinație. Din 5 studii de faza III care au folosit cisplatina concomitent cu radioterapie, două au utilizat numai două cicluri de chimioterapie în timpul radioterapiei, un studiu a folosit două cicluri concomitent în timpul radioterapiei urmată de două cicluri de chimioterapie de consolidare și două studii au utilizat cisplatina zilnic. Cele mai frecvente medicamente utilizate împreună cu cisplatina sunt etoposid (in doza de 100-120 mg/m²) și vinorelbină (la 60% din doza sistemică, 15 mg/m2). In medie, a fost administrata o doză cisplatin de 80 mg/m2.
Chimioterapia de inductie cu Carboplatin concomitent cu radioterapia nu se indica.
Varsta nu este un nu argument împotriva unui protocol cu intentie curativa.
În stadiul III de boala la care se foloseste chimioradioterapie se recomanda, două până la patru cicluri de chimioterapie. Nu există dovezi pentru inductia suplimentara cu chimioterapie sau  chimioterapia de consolidare. In situatie perioperatorie, se recomandă trei-patru cicluri de chimioterapie pe bază de cisplatin cu o doză cumulativă totală de cel puțin 300 mg/m2 de cisplatină in situatie adjuvanta. În meta-analiza LACE, unul dintre principalii factori de prognostic a fost administrarea unei doze cumulative de cisplatină > 300 mg/m2.
Nu există în prezent nici un rol pentru agenții directionati în stadiul III NSCLC cu exceptia studiilor clinice.
Chimioterapia Neoadjuvanta urmata de Chirurgie
Datele din studiile clinice adjuvante la pacienții cu NSCLC rezecat indică faptul că administrarea de chimioterapie este o problemă importantă. În situatie postoperatorie, comorbidități semnificative și recuperarea incompleta după o intervenție chirurgicală, de multe ori fac dificila tolerarea chimioterapiei sistemice. Această problemă a fost demonstrată în studiul NATCH (care a comparat o intervenție chirurgicală cu chimioterapie preoperatorie sau postoperatorie cu paclitaxel/carboplatina), deoarece 90% din grupul cu  chimioterpie preoperator au finalizat 3 cicluri de chimioterapie, dar numai 61% din grupul cu chimioterapie  postoperator au finalizat 3 cure de chimioterapie; cu toate acestea, supraviețuirea a fost echivalent între toate cele 3 brate.
Un studiu recent randomizat, nu a găsit nicio diferență în supraviețuirea generala la 3 ani (67,4% vs. 67,7%) cu chimioterapie preoperatorie comparativ cu chimioterapia postoperatorie la pacienții cu NSCLC în stadiu incipient; rata de răspuns și calitatea vieții au fost similare în ambele brate.
Mai multe studii sugerează că terapia neoadjuvantă este benefică la pacienții cu boala N2. Alte studii sugerează că terapia neoadjuvantă este benefica la pacienții cu stadiu incipient de boala.
Un studiu de faza 3 cu chimioterapie preoperatorie cu cisplatină/gemcitabină comparativ cu interventia chirurgicala singura a inclus 270 de pacienți cu stadiul IB, II si IIIA. Un beneficiu semnificativ pe supraviețuire a fost observat la pacienții cu boală stadiile IIB și III, care au primit chimioterapie.
O meta-analiză a 13 studii clinice randomizate a evaluat chimioterapia preoperatorie în NSCLC rezecabil. Se sugerează ca supraviețuirea generala în brațul cu chimioterapie neoadjuvantă este similara cu cea din bratul numai cu tratament chirurgical.
Beneficiul de la chimioterapia neoadjuvantă este similar cu cel obtinut cu chimioterapia postoperatorie.
Scheme de chimioterapie utilizate in situatie adjuvanta sau neoadjuvanta
în cancerul bronhopulmonar cu celule non-mici
 
Cisplatin 100 mg/m2 iv ziua 1,
Vinorelbin 30 mg/m2 iv, ziua 1,8,15, 22
Se repeta la 28 de zile. Rata de raspuns 26%.
4 cicluri
——————————————————————————-
 
Cisplatin 50 mg/m2 iv ziua 1 si 8 la
Vinorelbin 25 mg/m2 iv, ziua 1,8,15,22
Se repeta la 28 de zile. Rata de raspuns 26%.
4 cicluri
——————————————————————————-
 
Cisplatin 75-80 mg mg/m2 iv ziua 1
Vinorelbin 25-30 mg mg/m2 iv, ziua 1 si 8,
Se repeta la 21 de zile. Rata de raspuns 26%.
4 cicluri
  
Cisplatin 100 mg/m2/zi iv ziua 1
Etoposid 100 mg/m2/zi iv  zilele 1-3
Se repeta la 28 de zile. Rata de raspuns 14%-20%.
4 cicluri
——————————————————————————-
Cisplatin 75 mg/m2 iv, ziua 1
Gemcitabina 1250 mg/m2 iv ziua 1, 8
Se repeta la 21 de zile. Rata de raspuns 31%.
——————————————————————————-
 
Cisplatin 75 mg/m2 iv, ziua 1
Docetaxel 75 mg/m2 iv în ziua 1.
Se repeta la 21 de zile
——————————————————————————-
La pacientii cu adenocarcinom sau carcinom cu celule mari, sau NSCLC NOS (fara alta specificare)
Cisplatin 75 mg/m2 iv, ziua 1
Pemetrexed 500 mg/m2 iv în ziua 1.
Se repeta la 21 de zile
 La pacientii cu comorbiditati se prefera
 Paclitaxel 200 mg/m2 iv, ziua 1 în perfuzie de 3 ore, urmat de
Carboplatin AUC 6 IV ziua 1 în perfuzie de 1-2 ore
Se repeta la 21 de zile. Rata de raspuns 22%.
 
Chimioradioterapia
Controversele majore în NSCLC se referă la gestionarea pacienților cu boală stadiul IIIA. Toate cele 3 modalitati terapeutice -chirurgicala, chimioterapie și radioterapie pot fi utilizate cand se trateaza boala stadiul III.
Pentru stadiul IIIA inoperabil sau stadiul IIIB, terapia combinată (chimioradioterapia) este superioara radioterapiei singure.
Chimioradioterapia concomitenta este superioara chimioradioterapiei secvențiale in schimb chimiradioterapia concomitenta are o rată mai mare de esofagita gradul 3-4 decât chimioradioterapia secventiala. Pacienții fragili pot să nu fie în măsură să tolereze chimioradioterapia concomitenta.
Regimurile de chimioradioterapie concomitenta care pot fi utilizate pentru toate histologiile pentru tratamentul inițial includ cisplatin/etoposid, cisplatină/vinblastina și carboplatin/paclitaxel.
Pentru NSCLC non-scuamoase regimuri de chimioradioterapie suplimentare pot fi utilizate, incluzand carboplatin/pemetrexed și cisplatină/pemetrexed.
Regimul saptamanal cu paclitaxel/carboplatin este o alta optiune de chimioradioterapie.
Regimuri de chimioterapie acceptabile pentru utilizarea în terapia chimioterapie/radioterapie concomitenta:
Cisplatin 50 mg/m2 iv în zilele 1, 8, 29 și 36,
Etoposid 50 mg/m2 iv în zilele 1-5 și 29-33
Plus radioterapie concomitenta
 ………………………………………………………….
Cisplatin 100 mg/m2 iv în zilele 1 și 29,
Vinblastină 5 mg/m2/ IV, săptămânal, timp de 5 sapt
Plus radioterapie concomitenta
 ………………………………………………………….
Carboplatin AUC 2 IV săptămânal timp de 7 săptămâni,
Paclitaxel 50 mg/m2 IV, săptămânal, timp de 7 săptămâni;
Plus radioterapie concomitenta
3 săpt mai târziu, ea poate fi urmată de două cicluri de chimioterapie de consolidare cu Carboplatina AUC 6 IV în ziua 1 plus
Paclitaxel 200 mg/m2 iv in ziua 1
Repeta la 21 de zile
 …………………………………………………………..
Carboplatin AUC 2 IV săptămânal,
Paclitaxel 50 mg/m2 IV, săptămânal,
Plus radioterapie concomitenta
Carboplatin AUC 5 IV în ziua 1 plus
Pemetrexed 500 mg/m2 IV in ziua 1
La 21 zile, 4 cicluri(NSCLC nonscuamos)
Plus Radioterapie Concomitenta
…………………………………………………………
Cisplatin 75 mg/m2 iv in ziua 1 plus
Pemetrexed 500 mg / m2 iv in ziua 1
la 21 zile pentru 3 cicluri(NSCLC nonscuamos)
Plus radioterapie concomitenta
Plus 4 cicluri aditionale cu Pemetrexed 500 mg/m2
Regimuri de terapie Chimioterapie/Radioterapie Secvențiale
Cisplatin 100 mg / m2 iv în zilele 1 și 29, plus
Vinblastină 5 mg/m2/IV săptămânal în zilele 1, 8, 15, 22 și 29, urmate de radioterapie sau
 …………………………………………………….
Carboplatin AUC 6 IV în ziua 1 plus
Paclitaxel 200 mg/m2 iv in ziua 1, la 21 de zile pentru două cicluri, urmata de radioterapie.
……………………………………………………..
Chimioterapie  in NSCLC stadiul IV de boala   
Stadiul bolii, pierderea în greutate, statusul de performanță și sexul prezic supravietuirea.
Chimioterapia pe bază de platină prelungește perioada de supraviețuire, îmbunătățește controlul simptomelor si obtine o calitate a vietii  superioara  în comparație cu cea mai bună terapie de susținere.
Chimioterapie dublet pe baza de platina se recomanda pentru pacientii cu PS 0 -1 (bevacizumab poate fi adăugat la carboplatina plus paclitaxel dacă nu există contraindicații).
Combinație de 2 agenti sau un singur agent de chimioterapie sau numai îngrijiri palliative se recomanda  pentru pacienții cu PS 2.
Histologia NSCLC este importanta în alegerea terapiei sistemice.
Combinatia agent nou/compusi de platină au generat un platou în rata de răspuns global (≈ 25% -35%), timpul până la progresia bolii (4-6 luni), valoarea mediană a supraviețuirii (8-10 luni), rata de supraviețuire la 1 an (30% -40%), iar rata de supravietuire la 2 ani (10% -15%) la pacienții adecvat alesi.
Pacienții cu boală stadiul IV, care au un PS  bun(0-1) beneficiază de chimioterapie, de obicei, cu un regim de chimioterapie pe bază de platină.
Pacienți neadecvati de orice vârstă (status de performanță 3-4) nu beneficiază de un tratament citotoxic, cu excepția erlotinib, afatinib sau gefitinib pentru NSCLC nonscuamous sau NSCLC NOS cu mutatie EGFR-pozitiva si crizotinib pentru tumorile ALK pozitive.
Pacienții cu PS 2 sunt adesea tratati doar cu un singur agent de  chimioterapie, din cauza preocupărilor cu privire la toxicitate.
Există o eficacitate superioară și toxicitate redusă pentru cisplatină/pemetrexed la pacienții cu histologie nonscuamousa, în comparație cu cisplatin/gemcitabina.
Există o eficacitate superioară pentru cisplatină/gemcitabină la pacienții cu histologie scuamoasa, în comparație cu cisplatină/pemetrexed.
Sunt preferate regimuri de 2 droguri; un al treilea medicament citotoxic crește rata de răspuns, dar nu supravietuirea. Terapia cu un singur agent poate fi adecvată la pacienți selectati.
Se recomanda evaluarea răspunsului după 2 cicluri, apoi la fiecare 2-4 cicluri cu C.T. la nivelul sediilor cunoscute de boală, cu sau fără contrast sau când este  clinic indicat.
Chimioterapia este recomandata numai pentru pacientii cu NSCLC stadiul IV și rezultate negative sau necunoscute la testarea pentru ALK sau rearanjamente ROS, mutații sensibilizante  EGFR sau expresia PD-L. Agenții recomandati includ agenti pe baza de platină (de exemplu, cisplatin, carboplatin), taxani(paclitaxel, paclitaxel legat de albumină și docetaxel), vinorelbin, etoposid, pemetrexed și gemcitabine.
Combinatii folosind multe dintre aceste medicamente produc rate de supravietuire la 1 an de 30% la 40% și sunt superioare agentilor singuri.
In Statele Unite ale Americii, sunt utilizate în mod frecvent in prima linie de terapie pentru NSCLC non-scuamose urmatoarele regimuri:
Cisplatină (sau carboplatin)/pemetrexed; sau
Carboplatina/paclitaxel cu (sau fără) bevacizumab.
Gemcitabine/cisplatină este recomandat pentru pacienții cu NSCLC fie cu celule scuamoase fie non-scuamose.
In general se folosesc regimuri pe baza de pemetrexed pentru adenocarcinoame(în cazul în care pacienții nu sunt candidați pentru terapie directionata sau imunoterapie), deoarece regimurile pe baza de taxani sunt asociate cu mai multa toxicitate (neurotoxicitate).
Regimul carboplatin/pemetrexed/bevacizumab este o opțiune rezonabilă și a confirmat faptul că schemele terapeutice cu taxani sunt mai toxice decât cele pe bază de pemetrexed.  Ambele regimuri sunt similare în ceea ce privește ratele de supravietuire generala. Studiile au găsit un beneficiu de supravietuire la regimul bevacizumab/carboplatin /paclitaxel la pacienții mai tineri de 75 de ani, dar nici un beneficiu la cei mai in varsta de 75 de ani.
Pentru NSCLC non-scuamos sau NSCLC NOS, ca monoterapie se recomanda gemcitabina, pemetrexed sau taxani; regimuri de chimioterapie in combinatie includ carboplatin/paclitaxel sau carboplatin/pemetrexed.
Studii randomizate au arătat că multe dintre combinațiile de platină-dublet au rate similare de răspuns obiectiv și supravietuire. Regimurile de platină-dublet diferă ușor in ceea ce priveste toxicitatea, comoditatea și costurile.
Alte regimuri sunt pe baza de carboplatin si gemcitabina si includ:
Gemcitabina/carboplatin, docetaxel/carboplatină și pemetrexed/carboplatin;
Gemcitabina/vinorelbine și gemcitabină/docetaxel
La pacienții cu NSCLC avansat, s-a aprobat regimul paclitaxel legat de albumina/carboplatina pentru pacientii cu NSCLC local avansat sau metastatic.
Se recomandă regimul paclitaxel legat de albumina/carboplatina ca terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC avansat și PS bun (0-1).
Chimioterapia la pacientii in varsta( >70 ani )
Două studii randomizate de fază III, au stabilit ca standardul de ingrijire pentru tratamentul de prima linie pentru pacientii vârstnici cu NSCLC avansat este chimioterapia cu un singur-agent.
Un studiu recent prospectiv randomizat a comparat carboplatin lunar plus paclitaxel saptamanal fata de un singur agent vinorelbine sau gemcitabina la pacienții cu vârsta intre 70-89 ani, cu PS 0-2 si a raportat un avantaj de supravietuire pentru terapia combinată. Beneficiu a fost observat în toate subgrupurile, dar cu toxicitate crescută (neutropenie febrilă si în special decese legate de sepsis).
Chimioterapie pe baza de platina este opțiunea preferată pentru pacientii varstnici cu PS 0-1, precum si  PS 2 selectati si cu functia organelor adecvata, în timp ce o abordare cu un singur agent ar putea rămâne tratamentul recomandat pentru pacientii inadecvati sau cu comorbiditati, care sunt mai susceptibili de a prezenta efecte adverse legate de tratament.
 
Numărul de cicluri in terapie sistemica de prima linie
Pacienții care primesc tratament sistemic de linia I-a pentru stadiile avansate ale bolii ar trebui sa fie evaluati pentru răspunsul tumoral cu o scanare CT. Aproximativ 25% dintre pacienți prezintă progresia bolii după ciclul inițial de chimioterapie. Pentru acești pacienți este recomandată terapia ulterioară.
Pacienții cu boala responsiva sau boala stabila pot continua să primească un total de 4 până la 6 cicluri de terapie sistemică. In prezent, nu se recomanda continuarea chimioterapiei peste 4 până la 6 cicluri.
Date recente din studiul PARAMOUNT sugerează că terapia cu 4 cicluri pe baza de platina nu este optimala; tumorile pot scădea între 4 si 6 cicluri de chimioterapie. Cu toate acestea, pacienții nu pot fi în măsură să tolereze mai mult de 4 cicluri de chimioterapie și cele mai multe studii de mentinere utilizeaza numai 4 cicluri de chimioterapie.
O meta-analiză sugerează că continuarea regimului inițial peste 4-6 cicluri este asociat cu PFS crescut desi pacienții au mai multe efecte adverse. Un studiu clinic randomizat, a sugerat că continuarea chimioterapiei peste 4-6 cicluri nu este benefică. Regimurile pe baza de taxani au fost asociate cu neurotoxicitate crescuta pe masura ce numarul ciclurilor au fost folosite.
Mulți pacienți cu adenocarcinom primesc acum regimuri pe baza de pemetrexed si nu pe baza de taxani. Regimurile pe baza de pemetrexed sunt mai puțin toxice decât regimurile pe baza de taxani. Astfel, datele care sugerează că mai mult de 6 cicluri de chimioterapie in prima linie nu sunt adecvate se aplică numai la regimurile pe baza de taxani. Studiile au raportat că 60% din pacienții au putut primi 6 cicluri de chimioterapie pe baza de pemetrexed(și au avut o incidență scăzută a toxicității), în timp ce doar 42% au putut să primească mai mult de 5 cicluri de chimioterapie pe bază de taxani și de multe ori au întrerupt tratamentul din cauza neurotoxicitii.
 
Regimuri ce includ dublete pe baza de platina(Adenocarcinon, carcinoma cu celule mari, NSCLC NOS)
 
Cisplatin 75 mg/m2 IV ziua  1
Paclitaxel 175 mg/m2 IV ziua 1
Se repeta la 21 de zile
 
Cisplatin 100 mg/m2 IV ziua 1
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV zilele 1, 8, si 15
Se repeta la  28 zile
 
Cisplatin 60 mg/m2 IV ziua 1
Gemcitabine 1000 mg/m2 IV in zilele 1 si 8
Se repeta la 21 de zile
 
Cisplatin 75 mg/m2 IV ziua 1
Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1
Se repeta la 21 de zile
 
Carboplatin AUC 6 IV ziua 1
Paclitaxel 175-225 mg/m2 IV ziua 1
Se repeta la 21 de zile
 
 
Carboplatin AUC 6 IV ziua 1
Paclitaxel 90 mg/m2 IV in zilele 1, 8 si 15
Se repeta la  28 zile
 
 
Carboplatin AUC 6 IV ziua 1
Paclitaxel protein bound 100 mg/m2 IV zilele 1, 8 si 15
Se repeta la 21 de zile
 
Carboplatin AUC 6 IV ziua 1
Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1
Se repeta la 21 de zile
 
 
Carboplatin AUC 5 IV on day 1
Gemcitabine 1250 mg/m2 IV ziua 1, 8 si 21
Se repeta la 21 de zile
 
Cisplatin 100 mg/m2 IV ziua 1
Vinorelbine 25 mg/m2 IV saptaminal
Se repeta la 28 zile
 
Cisplatin 40 mg/m2 IV ziua 1 si 8
Vinorelbine 25 mg/m2 IV zilele 1si 8
Se repeta la 21 de zile
 
 
Carboplatin AUC 5 IV ziua 1
Vinorelbine 30 mg/m2 IV ziua 1 si 8
Se repeta la 21 de zile
 
Cisplatin 100 mg/m2/zi iv ziua 1
Etoposid 100 mg/m2/zi iv  zilele 1-3
Se repeta la 28 de zile
 
Tratamentul de primă linie al NSCLC scuamos metastatic:
Paclitaxel protein bound 100 mg/m2 iv în zilele 1, 8 și 15,
Carboplatin AUC 6 IV în ziua 1 sau
Repeta la 21 de zile
………………………………………………………. .
Necitumumab 800 mg IV infuzat timp de 1 oră în zilele 1 și 8 înainte de
Gemcitabină 1250 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 plus
Cisplatină 75 mg/m2 iv in ziua 1
Repeta la de 21 zile
 ………………………………………………………
Carboplatin AUC 6 IV ziua 1
Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1
Se repeta la 21 de zile
………………………………………………………
Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1
Gemcitabina 1000 mg/m2 ziu 1 si 8
Se repeta la 21 de zile
 
Chimioterapie pe baza de Bevacizumab(Avastin) la pacientii ce intrunesc conditiile de eligibilitate(histologie nonscuamoasa, metastaze cerebrale tratate, fara istoric de hemoptizie)
Carboplatin AUC 6 IV ziua 1
Paclitaxel 200 mg/m2 IV ziua 1
Bevacizumab 15 mg/kg IV ziua 1
Se repeta la  21 de zile (continua bevacizumab la  21 zile dupa ce termina 4-6 cilcuri de chimioterapie pina la progresia bolii)
 
Cisplatin 80 mg/m2 IV ziua 1
Gemcitabine 1250 mg/m2 IV zilele 1 si 8
Bevacizumab 7.5-15 mg/kg IV ziua 1
Se repeta la 21 zile (continua bevacizumab la 21 zile dupa ce termina 4-6 cicluri de chimioterapie pina la progresia bolii)
 
Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1(4-6 cicluri)
Bevacizumab 15 mg/kg IV ziua 1
Se repeta la 21 de zile pina la progresia bolii sau timp de 52 de saptamini
 
Chimioterapie pe baza de pemetrexed la pacientii cu histologie nonscuamoasa
Cisplatin 75 mg/m2 IV ziua 1
Pemetrexed 500 mg/m2 IV ziua 1
Se repeta la  21 zile (vit B12, acid folic si dexametazon pentru pemetrexed ca premedicatie)
 
 
Carboplatin AUC 5 IV ziua 1
Pemetrexed 500 mg/m2 IV ziua 1
Se repeta la 21 de zile(vit B12, acid folic si dexametazon pentru pemetrexed ca premedicatie)
 
Recomandări de tratament pentru pacienții cu contraindicații la carboplatin sau cisplatină:
Gemcitabina 1100 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 plus
Docetaxel 100 mg/m2 iv in ziua 8
Repeta la 21 zile sau
 
Gemcitabina 1000-1200 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 plus
Vinorelbine 25-30 mg/m2 iv în zilele 1 și 8
Repeta la 21 zile.
 
Terapia cu un singur agent, in boala metastatica sau boala recurenta
Terapia cu un singur agent este o opțiune de primă linie la pacienții cu status de performanță bun (scor ECOG ≤ 2) sau la vârstnici; scopul este de a finaliza 4-6 cicluri. Chimioterapia  sistemica nu este indicata pentru pacienții cu status slab de performanță (ECOG 3-4), cu excepția erlotinib la pacientii care au mutatie EGFR-pozitiva.
Regimurile cu un singur agent includ următoarele:
 
  1. Paclitaxel 200 mg / m2 IV la fiecare 21 ziele sau
  2. Docetaxel 35 mg/m2 IV saptamanal timp de 3 săptămâni la fiecare 4 saptamani sau
  3. Docetaxel 75 mg/m2 IV la fiecare 21 zile sau
  4. Gemcitabina 1000 mg/m2 IV în zilele 1, 8, 15 la 28 de zile sau
  5. Gemcitabina 1250 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 la 21 zile sau
  6. Vinorelbine 25 mg/m2 IV săptămânal sau
  7. Vinorelbine 30 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 la fiecare 21de zile sau
  8. Pemetrexed 500 mg/m2 IV la 21 zile (histologie non-scuamoasa)
  9. Erlotinib 150 mg/zi la pacientii care au mutatie EGFR-pozitiva.
Terapia de întreținere
Terapia de întreținere se referă la terapia sistemică care poate fi administrată pacientilor cu NSCLC avansat după 4-6 cicluri de chimioterapie de linia I-a. Totusi, pacienții sunt candidați pentru terapia de întreținere numai în cazul în care tumorile lor au răspuns la tratamentul anterior lor(răspuns tumoral) sau au boala stabila si tumorile lor nu au progresat.
Terapia de mentinere in Continuare  se referă la utilizarea a unuia dintre agenții care au fost administrati în prima linie de terapie sistemica.
Terapia de mentinere comutata (categoria 2B) se referă la inițierea unui agent diferit, care nu a fost inclus ca parte a regimului de prima linie. Selecția unei terapiei de întreținere corespunzătoare depinde de mai multe factori (de exemplu, tipul histologic, prezența mutațiilor sau a rearanjamentelor genice, PS). Terapia de întreținere este o opțiune pentru pacienti selectati, cu raspuns tumoral sau boala stabila si nu este recommendat pentru toți pacienții (de exemplu, nu este recomandata pentru pacientii cu PS 3-4, cei cu progresia bolii).
Observarea atentă (categoria 2A) este, de asemenea, o opțiune de tratament. Pacientul este urmarit prin istoric si examen clinic si imagistica la 2-4 luni fara a se administra terapie sistemica.
Terapia de întreținere in Continuare
Pentru terapia de intretinere in continuare, agentii selectati (care au fost administrati inițial, în asociere cu chimioterapie conventionala) pot fi continuati până la progresia bolii sau a toxicității inacceptabile.
1.Bevacizumab in monoterapie (categoria 1), poate fi continuat dupa finalizarea celor 4-6 cicluri de terapie inițială (de exemplu, dubleti cu platina administrati cu bevacizumab), la pacienții cu NSCL non-scuamos cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru ALK sau rearanjamente ROS1, mutatii sensibilizante EGFR, sau expresia PD-L1.
Carboplatin AUC 6 IV în ziua 1 plus
Paclitaxel 200 mg/m2 iv in ziua 1 plus
Bevacizumab 15 mg/kg iv în ziua 1 la fiecare 21 zile, timp de 4-6 cicluri;
Continua bevacizumab 15 mg/kg IV la fiecare 21 de zile după finalizarea celor 4-6 cicluri, pana la progresia bolii pentru pacienții care îndeplinesc cerințele de eligibilitate (histologie non-scuamoasa, metastaze cerebrale tratate, fără antecedente de hemoptizie).
  1. Pemetrexed in monoterapie (categoria 1), poate fi folosit, de asemenea, ca terapie de intretinere in continuare la pacientii cu NSCLC non-scuamos și rezultate negative sau necunoscute ale testelor dupa finalizarea celor 4-6 cure de chimioterapie. S-a constatat că terapia de întreținere in continuare cu pemetrexed a crescut ușor SFP, comparativ cu placebo si îmbunătățește supraviețuirea globală (13,9 vs 11,0 luni).
Se recomandă pemetrexed in monoterapie ca terapie de întreținere in continuare (categoria 1), la pacienții cu NSCLC non-scuamos și rezultate negative sau necunoscute la testele pentru ALK sau rearanjamente ROS1, mutații sensibilizante EGFR sau expresia PD-L1.
Cisplatin 75 mg/m2 iv in ziua 1 plus
Pemetrexed 500 mg/m2 iv in ziua 1 la fiecare 21 zile, timp de 4 cicluri;
Continua pemetrexed 500 mg/m2 la 21 de zile până la progresia bolii (include acid folic și vitamina B12, împreună cu dexametazona ca premedicatie pentru pemetrexed).
3.Bevacizumab/pemetrexed ca terapia de întreținere in Continuare este de asemenea, o optiune la pacientii cu NSCLC non-scuamos și teste negative sau necunoscute pentru ALK sau rearanjamente ROS1, mutatii sensibilizatoare EGFR sau expresia PD-L1; aceasta este o recomandare de categorie 2A. Regimurile inițiale au fost fie bevacizumab/carboplatin/pemetrexed sau bevacizumab/carboplatin/paclitaxel. Este important de remarcat faptul că brațul cu pemetrexed a fost asociat cu o toxicitate mai mică (de exemplu, mai puțin neurotoxicitate, neutropenie mai putina, mai putina cadere a parului) decât bratul cu paclitaxel.
Carboplatin AUC 6 IV în ziua 1 plus
Pemetrexed 500 mg/m2 IV in ziua 1 plus
Bevacizumab 15 mg/kg IV în ziua 1 la fiecare 21 zile, timp de 4 cicluri; după finalizarea a 4 cicluri, continua cu pemetrexed și bevacizumab până la progresia bolii (include acid folic și vitamina B12, împreună cu dexametazona ca premedicatie pentru pemetrexed).
  1. Gemcitabină in monoterapie ca terapia de întreținere in continuare a fost raportată sa creasca PFS in măsură mai mare (3,8 luni) decât terapia de întreținere comutata cu erlotinib (2.9 luni), în comparație cu observația (1,9 luni).
Se recomanda gemcitabină (categoria 2B) ca terapie de întreținere in continuare indiferent de tipul histologic la pacienți fără rearanjamente ALK sau ROS1 sau mutații EGFR sensibilizante.
Gemcitabina 1000 mg/m2 IV în zilele 1, 8, 15 la 28 de zile sau
Gemcitabina 1250 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 la 21 zile
Utilizarea terapiei de întreținere in continuare depinde de mai mulți factori cum ar fi dacă pacientul a avut o toxicitate minimă în timpul tratamentului. Unii considera ca terapia de intretinere in continuare este adecvata numai pentru pacienti selectati, deoarece nu s-a demonstrat ca ar îmbunătăți  supraviețuirea generala sau calitatea vieții, cu toate că s-a dovedit ca îmbunătățeste PFS. In plus, terapia de întreținere nu s-a dovedit a fi superioară terapiei ulterioare, care este inițiată la aparitia bolii in progresie.
Terapia de întreținere Comutata
Probleme au fost ridicate cu privire la terapia de întreținere comutata, incluzand proiectarea studiilor, beneficiile de supravietuire modeste, calitatea vieții și toxicitatea.   Prin urmare terapia de întreținere comutata este o recomandare de categoria 2B pentru NCCN; pentru NSCLC cu celule scuamoase, toate terapiile de întreținere sunt o recomandare de categoria 2B.
Două studii clinice randomizate au raportat beneficiu in SFP si supravietuirea globala cu inițierea pemetrexed sau erlotinib după prima linie de chimioterapie (4-6 cicluri) la pacientii cu NSCLC non-scuamos si nici o boala aparenta in progresie.
Terapia de intretinere comutata  cu pemetrexed este recomandata (categoria 2B), la pacienții cu NSCLC cu celule non-scuamoase și test negativ sau necunoscut pentru ALK sau rearanjamente ROS1, mutații EGFR sensibilizatoare, sau expresia PD-L1.
1.Pemetrexed 500 mg/m2 iv la fiecare 21 zile (histologie non-scuamoasa)
Terapia de întreținere comutata cu erlotinib este recomandata(categoria 2B) la pacienții cu NSCLC  non-scuamos cu teste negative sau necunoscute.
2.Erlotinib 150 mg/zi PO zilnic (cu 1 oră înainte sau 2 ore după masă)
Erlotinib și pemetrexed au o recomandare de categorie 2B pentru terapia de întreținere la pacientii cu NSCLC non-scuamos.
Terapia de mentinere comutata cu docetaxel este o recomandare de categoria 2B pentru pacienții cu carcinom cu celule scuamoase.
3.Docetaxel 75 mg/m2 IV la fiecare 21 zile
Terapii directionate, tintite
Terapii specifice tintite sunt disponibile pentru tratamentul NSCLC avansat.
Bevacizumab este un anticorp monoclonal recombinant care blocheaza factorul de crestere al endoteliului vascular.
Erlotinib, gefitinib și afatinib sunt inhibitori cu moleculă mică ai EGFR. Osimertinib tinteste T790M. Crizotinib este un inhibitor cu mica molecula care vizeaza ALK, ROS1 și MET (amplificare de nivel inalt MET,  mutatie saltanta exonul 14 MET).
Ceritinib este un inhibitor cu molecula mica care vizeaza receptorii ALK si IGFR-1.
Alectinib este un inhibitor cu molecula mica care vizeaza ALK și RET.
Erlotinib, gefitinib, afatinib, crizotinib, ceritinib, alectinib și osimertinib sunt inhibitori de TK pe cale orala.
Bevacizumab
În 2006, FDA a aprobat bevacizumab pentru pacientii cu NSCLC non-scuamos  inoperabil, avansat local, recurent sau metastatic.  ECOG recomanda bevacizumab in asociere cu paclitaxel/carboplatin pentru pacientii selectati cu NSCLC non-scuamos avansat. Pentru a primii tratament cu bevacizumab și chimioterapie, pacienții trebuie să îndeplinească următoarele criterii: NSCLC non-scuamos și sa nu aiba istoric recent de hemoptizie. Orice regim cu un risc ridicat pentru trombocitopenie și prin urmare, sângerare posibila trebuie utilizat cu precauție atunci când este combinat cu bevacizumab. Bevacizumab in asociere cu chimioterapie (de exemplu, carboplatin/paclitaxel, carboplatin/pemetrexed, cisplatin/pemetrexed), este una dintre opțiunile cele mai recomandate pentru pacienții cu PS 0 la 1 și NSCLC non-scuamos sau NSCLC NOS si rezultate negative sau necunoscute pentru testele ALK sau rearanjamente ROS1, mutatii activatoare EGFR sau expresia PD-L1.
Bevacizumab nu este recomandat pentru pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase.
Regimuri bazate pe bevacizumab pentru pacienții care îndeplinesc cerințele de eligibilitate (histologie non-scuamoasa, metastaze cerebrale tratate, fără antecedente de hemoptizie) sunt:
 
Carboplatin AUC 6 IV ziua 1
Paclitaxel 200 mg/m2 IV ziua 1
Bevacizumab 15 mg/kg IV ziua 1
Se repeta la  21 de zile (continua bevacizumab la  21 zile, dupa ce termina 4-6 cilcuri de chimioterapie, pina la progresia bolii)
 
Cisplatin 80 mg/m2 IV ziua 1
Ggemcitabine 1250 mg/m2 IV zilele 1 si 8
Bevacizumab 7.5-15 mg/kg IV ziua 1
Se repeta la 21 zile (continua bevacizumab la 21 zile dupa ce termina 4-6 cilcuri de chimioterapie pina la progresia bolii).
 
Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1
Bevacizumab 15 mg/kg IV ziua 1
Se repeta la 21 de zile pina la progresia bolii sau timp de 52 de saptamini.
 
Carboplatin AUC 6 IV în ziua 1 plus
Pemetrexed 500 mg / m2 iv in ziua 1 plus
Bevacizumab 15 mg / kg iv în ziua 1 la fiecare 21 zile(4-6 cicluri);
Continua cu pemetrexed și bevacizumab pana la progresia bolii (plus acid folic și vitamina B12, împreună cu premedicatie dexametazona pentru pemetrexed).
Erlotinib si Gefitinib
In anul 2004, a fost aprobat erlotinib de FDA pentru tratamentul pacientilor cu NSCLC avansat local sau NSCLC metastatic, dupa progresia pe cel puțin a unui regim anterior de chimioterapie. FDA a aprobat, de asemenea, utilizarea erlotinib ca terapie de primă linie la pacienții cu mutatie sensibilizatoare(activatoare) EGFR.
Erlotinib și gefitinib sunt recomandate (categoria 1), în NSCLC ca terapie de primă linie la pacienții cu NSCLC non-scuamos avansat, recurent sau metastatic, care au mutatii de sensibilizare active EGFR, indiferent de statusul de performanta(PS) al lor. Inhibitorii de TK(TKI) se recomandă la pacienții cu NSCLC metastatic și mutatii EGFR sensibilizante, deoarece calitatea vieții este îmbunătățită comparativ cu chimioterapia.
Erlotinib și Gefitinib sunt TKI activi pe cale orala care sunt foarte bine tolerati de majoritatea pacientilor.  Studiile clinice la pacienți cu NSCLC avansat (stadiul IIIB sau IV), au constatat că cei cu mutatii sensibilizante EGFR, care au primit TKI au avut o rata de răspuns de 67% și o supraviețuire globală de aproximativ 24 de luni. Testarea mutatiei EGFR trebuie efectuată la pacienții cu NSCLC avansat non-scuamos. Supravietuirea a fost crescută la pacienții cu EGFR de tip salbatic, care au primit prima linie de chimioterapie si apoi erlotinib comparativ cu cei care au primit erlotinib mai întâi, urmat de chimioterapie (11,6 vs 8,7 luni).
PFS a fost crescută la pacienții cu mutatii sensibilizatoare EGFR care primit erlotinib. ASCO si ESMO specifica faptul că numai pacientii cu NSCLC non-scuamos (de exemplu, adenocarcinom) să fie evaluati pentru mutatii. Pacientii cu NSCLC scuamos  pur este puțin probabil să aibă mutatii sensibilizante EGFR; in orice caz, cei cu carcinom adenoscuamos pot avea mutatii.
Este adecvat sa se întrerupa sau sa se termine chimioterapia planificata și sa se comuta la erlotinib, gefitinib sau afatinib la pacienții care s-au dovedit a avea mutatii sensibilizante EGFR in timpul chimioterapiei. Nu se recomandă adăugarea de erlotinib, gefitinib sau afatinib la chimioterapia actuala.
Erlotinib, gefitinib sau afatinib pot fi continuati la pacienții care au au progresat  în cazul în care pacienții nu au leziuni simptomatice sistemice multiple.
 
Afatinib
FDA a aprobat afatinib in prima linie de tratament al pacientilor cu NSCLC metastatic, nonscuamos care au mutatii EGFR sensibilizante. Se recomanda afatinib ca terapie de primă linie (categoria 1) la pacientii cu NSCLC non-scuamos metastatic, care au mutatii EGFR sensibilizante .
Afatinib poate fi, de asemenea, continuat și la pacienții care au progresat dacă pacienții nu au mai multe  leziuni simptomatice sistemice. Afatinib nu este recomandat ca terapie ulterioară.
Ghidurile nu stabisesc  că un EGFR TKI este mai eficace decât altul.  Datele de supraviețuire nu sunt încă disponibile.
Se considera in prezent ca afatinib este la fel de eficace ca și erlotinib și gefitinib desi afatinib este evaluat ca fiind ceva mai puțin sigur decât erlotinib sau gefitinib.
Recomandările de tratament pentru tumorile cu receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) pozitiv imunohistochimic sunt următoarele:
Erlotinib, afatinib și gefitinib sunt aprobate de US Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul de prima linie al NSCLC metastatic la pacientii ale caror tumori au deletii exon 19 EGFR sau mutații de substitutie exonul 21(L858R) EGFR, detectate de un test aprobat de FDA, cum ar fi cobas EGFR mutation test si EGFR RGQ PCR kit.
Recomandările de tratament includ următoarele:
Erlotinib 150 mg PO zilnic până la progresia bolii
Afatinib 40 mg PO/zi, până la progresia bolii
Gefitinib 250 mg PO/zi, până la progresia bolii
Osimertinib
Majoritatea pacienților cu NSCLC metastatic si mutatii sensibilizatoare EGFR, progreseaza în mod tipic, după aproximativ 9 – 13 luni de terapie cu erlotinib, gefitinib sau afatinib.
EGFR T790M este o mutație asociată cu rezistență dobândită la terapia cu EGFR TKI și a fost raportată la aproximativ 60% dintre pacienții cu boală progresiva după răspunsul inițial la terapia cu EGFR TKI.
Osimertinib este un TKI pe cale orala, care inhiba atat mutatiile sensibilizante EGFR cat si  mutatia T790M.
Un studiu recent de faza 3, randomizat a evaluat osimertinib comparativ cu chimioterapia la pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv pentru EGFR T790M. Datele arată că osimertinib a crescut PFS în comparație cu chimioterapia (10,1 vs 4,4 luni). PFS a fost, de asemenea crescuta la pacienții cu metastaze SNC care au primit osimertinib (8,5 vs 4,2 luni). In plus, rata de răspuns obiectiv a fost îmbunătățita cu osimertinib (71%) comparativ cu chimioterapie (31%).
FDA a aprobat osimertinib pentru pacientii cu NSCLC metastatic cu EGFR T790M-pozitiv detectat printr-un test aprobat de FDA, care au progresat pe sau după terapia cu EGFR TKI. 
T790M poate fi evaluat utilizand un test aprobat de FDA sau validat in laborator CLIA. Date recente sugereaza ca genotiparea plasmatica (de asemenea, cunoscuta sub numele de biopsie lichida sau biopsie plasmatica) poate fi considerata in locul  biopsiei de tesut pentru a detecta daca pacientii au T790M; Cu toate acestea, în cazul în care biopsia plasmatica este negativa, atunci este recommendata biopsia tisulara daca este fezabila.
Se recomandă acum osimertinib(categoria 1) pentru pacienții NSCLC cu mutatie T790M cu metastaze cerebrale simptomatice care au progresat.
La pacientii cu NSCLC pozitiv pentru mutatie EGFR T790M detectata printr-un test aprobat de FDA, care au progresat la sau dupa terapia EGFR TKI se recomanda Osimertinib.
Doza folosita de Osimertinib este 80 mg/zi, PO, o dată pe zi, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
Crizotinib
Crizotinib este aprobat de FDA pentru pacientii cu NSCLC avansat local sau NSCLC metastatic, care sunt pozitivi pentru rearanjamentul genei ALK. Rate de răspuns > 80% la crizotinib au fost obtinute la pacienții care au avut anterior progresie.  Pacientii care au primit crizotinib au raportat clinic imbunatatiri semnificative in ceea ce priveste simptomele de durere, dispnee, tuse.
NCCN recomanda terapia de prima linie cu crizotinib (categoria 1), pentru pacientii cu NSCLC avansat local sau NSCLC metastatic, care sunt pozitivi pentru rearranjamentul genei ALK. NCCN de asemenea, consideră că crizotinib este adecvat pentru pacienții cu PS de la 0 la 4.
Crizotinib poate fi continuat pentru pacienții cu rearanjamente ALK care au progresat dacă pacienții nu au mai multe leziuni.
Crizotinib este, de asemenea, foarte eficient pentru pacienții cu rearanjamente ROS1 cu rate de răspuns de aproximativ 70%, inclusiv raspunsuri complete.
Alectinib si ceritinib nu sunt eficiente la pacienții cu rearanjamente ROS1 a căror boala devine rezistenta la crizotinib.
Crizotinib 250 mg de două ori pe zi PO până la progresia bolii; întreruperea și/sau reducerea dozei la 200 mg X 2/zi, PO poate fi necesară, în funcție de siguranța și toleranța; se scăde până la 250 mg PO zilnic, dacă este necesară reducerea dozei în continuare.
Ceritinib
Ceritinib este aprobat de FDA pentru pacientii cu NSCLC metastatic, ALK pozitiv, care au progresat pe sau au intoleranta la crizotinib.   Omologarea se bazează pe un studiu de fază 1, care arata  rate de răspuns global de 56% la ceritinib la pacienți care au primit anterior crizotinib; durata mediana a răspunsului a fost de 8,3 luni (6.8-9.7). Rata de răspuns globala pentru leziunile intracraniene a fost 45.0%.
Se recomanda ceritinib ca terapie ulterioara pentru pacientii cu NSCLC ALK-pozitiv care au a progresat după crizotinib; pacienții care nu tolereaza crizotinib pot să fie trecuti la ceritinib sau alectinib. 
Ceritinib 750 mg PO de zi cu zi, până la progresia bolii
Alectinib
Alectinib este aprobat de FDA pentru pacientii cu NSCLC metastatic ALK-pozitiv, care au progresat sau au intoleranta la crizotinib.  Rata de raspuns global la alectinib au fost de 48% -50 %, la pacienții care au primit anterior crizotinib. Rata de control a bolii SNC a fost de 83%, iar durata medie a răspunsului a fost de 10,3 luni . La pacienți cu metastaze initiale la nivelul SNC, 27%  au avut un răspuns complet la nivelul SNC.
Se recomanda alectinib ca terapie ulterioară la pacientii cu NSCLC ALK-pozitiv care au progresat dupa crizotinib; pacienții care nu tolereaza crizotinib  pot trece la alectinib sau ceritinib.
Alectinib 600 mg de două ori pe zi PO, până la progresia bolii.
Recomandările de tratament pentru tumori avansate local sau metastatice positive pentru limfom anaplazic kinaza (ALK)+:
Crizotinib 250 mg de două ori pe zi PO până la progresia bolii; întreruperea și/sau reducerea dozei la 200 mg X 2/zi, PO poate fi necesară, în funcție de siguranța și toleranța; se scăde până la 250 mg PO zilnic dacă este necesară reducerea dozei în continuare.
Rezistență/intoleranță la Crizotinib: Ceritinib 750 mg PO de zi cu zi, până la progresia bolii; intreruperea și/sau reducerea dozei poate fi necesară în funcție de siguranța și tolerabilitate.
Rezistență/intoleranță la Crizotinib: Alectinib 600 mg de două ori pe zi PO, până la progresia bolii; întreruperea și/sau reducerea dozei poate fi necesară în funcție de siguranța și tolerabilitate.
Cetuximab
Cetuximab este un anticorp monoclonal care țintește EGFR. Un studiu randomizat de faza 3(FLEX) a evaluat cisplatină/vinorelbine cu (sau fără ) cetuximab pentru pacientii cu NSCLC avansat. Adaugarea cetuximab a crescut usor rata de supraviețuire globală (11,3 vs 10,1 luni). Pacienții care au primit cetuximab au avut evenimente adverse de gradul 4 crescute comparativ cu controlul (62%, față de 52%); cetuximab a fost de asemenea, asociat cu erupții cutanate-acnee de gradul 2.
Cisplatin 80 mg/m2 iv in ziua 1 plus Vinorelbine 25 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 plus Cetuximab 400 mg/m2 IV, doză de încărcare, urmată de 250 mg/m2 IV săptămânal, la fiecare 21 zile(continuare cetuximab săptămânal după 4-6 cicluri finalizate, pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila).
Regimul Cetuximab/cisplatină/vinorelbine a fost recent eliminat din ghidul NCCN. Beneficiile acestui regim pe bază de cetuximab sunt foarte mici, acesta este un regim dificil de administrat, iar pacienții au toleranță mai proasta pentru acest regim în comparație cu alte regimuri; de exemplu, aproape 40% dintre pacienți au neutropenie  gradul 4.  Cisplatin/vinorelbine cu (sau fără) cetuximab , în general, nu este utilizat în Statele Unite ale Americii din cauza preocupărilor privind toxicitatea.  Grupul NCCN a eliminat regimurile cisplatin/vinorelbine și carboplatin/vinorelbine din lista recomandată ca terapie sistemica pentru NSCLC metastatic, in toate histologiile.
Nivolumab
NCCN si FDA recomandă nivolumab (categoria 1) ca terapie ulterioara pentru pacienții cu NSCLC non-scuamos metastatic, care au progresat la sau după prima linie de chimioterapie. NCCN recomandă inhibitori punctului de control ai sistemului imun ca agenți preferati pentru terapia ulterioară pe baza îmbunătățiri supraviețuirii globale, duratei mai mari a răspunsului și evenimentelor adverse mai putine, comparativ cu chimioterapia citotoxica.  Anticorpii inhibitori ai punctului de control ai imunitatii inhiba  receptorii PD-1 sau ligandul PD-1(PD-L1), care îmbunătățește imunitatea antitumorală; receptorii PD-1 sunt receptori exprimati pe limfocitele T citotoxice activate. Nivolumab inhibă receptorii PD-1.  Inhibitorii punctului de control ai imunitatii sunt asociati cu o întârziere în beneficiu în comparație cu tratamentul direcționat sau chimioterapia citotoxica. Pseudoprogresia a fost raportată; prin urmare, criteriile tradiționale RECIST nu pot fi aplicabile.
Pentru pacienții cu NSCLC metastatic non-scuamos care au primit nivolumab, valoarea mediană a supraviețuirii globale a fost de 12,2 luni, comparativ cu 9,4 luni pentru docetaxel.
Durata medie a răspunsului a fost de 17,2 luni cu nivolumab comparativ cu 5,6 luni pentru docetaxel. La 18 luni, rata de supraviețuire a fost de 39% cu nivolumab comparat cu 23%  cu docetaxel. Mai puține evenimente adverse de gradul 3-5 au fost raportate pentru nivolumab (10%) comparativ cu docetaxel (54%). Cu toate ca multi pacienti cu NSCLC non-scuamos metastatic beneficiaza de la terapia cu nivolumab, cei ale caror tumori au coloratia PD-L1 pozitiva de la 1% până la 10% sau mai mult au supraviețuirea generala de 17-19 luni, comparativ cu 8 -9 luni pentru docetaxel.
Pentru a determina care pacientii cu NSCLC non-scuamos pot beneficia cel mai mult de la tratamentul cu nivolumab, FDA a aprobat un test complementar diagnostic pentru a evalua expresia proteinei PD-L1.  Testarea pentru PD-L1 nu este necesara pentru prescrierea nivolumab, dar poate oferi informatii utile.
Evenimente adverse legate de imunitate, cum ar fi pneumonita, pot să apară cu doze mari de nivolumab. Corticosteroizii trebuie administrati în funcție de severitatea reacției la pacienții cu evenimente adverse mediate imun. Nivolumab trebuie intrerupt pentru pacienții cu pneumonite severe sau care pun viata in pericol.
Nivolumab este indicat pentru cancer pulmonar NSCLC metastatic scuamos si nonsquamos (inclusiv adenoame) cu progresie la sau dupa chimioterapie pe baza de platina.
Regimul este următorul:
Nivolumab: 3 mg/kg IV la fiecare 14 zile; continuă până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila
Pembrolizumab
Pentru 2017 NCCN recomandă pembrolizumab (categoria 1) ca terapie de primă linie pentru pacientii cu niveluri de expresie PD-L1 de 50% sau mai mult și cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS1 pe baza unui studiu de faza 3, randomizat (Keynote-024) care a comparat pembrolizumab versus chimioterapie pe bază de platină; FDA a aprobat recent pembrolizumab pentru prima linie terapie bazată pe acest trial. La 6 luni, rata supraviețuirii globale a fost de 80,2% în grupul pembrolizumab comparativ cu 72,4% in grupul de chimioterapie. Raspunsurile au fost mai mari  în grupul pembrolizumab decât în grupul cu chimioterapie (44,8% vs. 27,8%). Au fost mai puține evenimente adverse severe legate de tratament (gradele 3-5), la pacienții care au primit pembrolizumab comparativ cu cei care au primit chimioterapie (26,6% vs 53,3%).
Se recomanda (categoria 2A) testarea IHC pentru expresia PD-L1, înainte de prima linie de tratament la pacientii cu NSCLC metastatic, cu rezultate negative sau necunoscute la testele pentru mutații ale EGFR, rearanjamente ALK și ROS1.  Desi nu este un biomarker optim, expresia PD-L1 este în prezent cel mai bun biomarker disponibil pentru a evalua dacă pacienții sunt candidați pentru pembrolizumab. Pacientii cu niveluri de expresie PD-L1 in jur de 50% vor avea, probabil, raspunsuri similare.
Nivelul de exprimare PD-L1 este evaluat la pacienții cu rezultate negative sau necunoscute pentru mutații ale EGFR, rearanjamente ALK, sau rearanjamente ROS1. In cazul în care riscul de biopsie este mare și testarea genetică(pentru ALK, EGFR, ROS1) nu este fezabilă, atunci este necesar să se testeze nivelul de exprimare PD-L1. De notat, există teste sânguine pentru a evalua mutatii EGFR si rearanjamente ALK deși acestea sunt mai puțin sensibile decât testele tisulare. Se recomandă, de asemenea pembrolizumab (categoria1) ca terapie ulterioara pentru pacientii cu NSCLC metastatic, non-scuamos sau NSCLC scuamos si expresie PD-L1. După cum s-a menționat anterior, anticorpii inhibitori ai punctului de control imun inhibă receptorul PD-1 sau PD-L1, care îmbunătățește imunitatea antitumorala.  Receptorii PD-1 sunt exprimați pe limfocitele T citotoxice activate. Pembrolizumab inhibă receptorul PD-1.  Supraviețuirea globală a fost semnificativ mai mare pentru pembrolizumab comparativ cu docetaxel. La pacienții cu expresia PD-L1 de cel puțin 50% în celulele tumorale, supraviețuirea globală a fost, de asemenea, semnificativ mai mare pentru pembrolizumab în comparație cu docetaxel.
Similar cu nivolumab, pot apărea reacții adverse mediate imun la pacienții tratati cu pembrolizumab. Pentru pacientii cu efecte adverse mediate imun, corticosteroizi în doze mari intravenos pot fi administrati în funcție de severitatea reacției. Pembrolizumab trebuie întrerupt pentru pacienții cu pneumonita severă sau care  pune viața în pericol și trebuie evitat sau întrerupt pentru alte evenimente adverse severe mediate imun sau care pun viața în pericol.
FDA a aprobat pembrolizumab ca terapie ulterioara pentru pacientii cu NSCLC metastatic a caror boala a progresat dupa chimioterapie pe baza de platina in cazul in care tumorile lor exprima PD-L1. FDA a aprobat un test diagnostic de biomarker  pentru evaluarea expresiei PD-L1 și determinarea pacienților care sunt eligibili pentru terapia cu pembrolizumab.
Tumorile cu expresie inalta PD-L1 ≥50%, determinată printr-un test aprobat de FDA si fara aberații genomice tumorale EGFR sau ALK :
Pembrolizumab 200 mg IV la 3 saptamani, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau până la 24 de luni, la pacienții fără progresia bolii.
Atezolizumab
Pentru 2017, NCCN recomanda (categoria 1) atezolizumab ca terapia ulterioară pentru pacientii cu NSCLC metastatic cu celule scuamoase sau non-scuamoase.  Testarea pentru nivelul de exprimare PD-L1 nu este necesara pentru prescrierea atezolizumab dar poate furniza informații utile. Anticorpii inhibitori ai punctului de control imun inhibă receptorul PD-1 sau PD-L1, care îmbunătățește imunitatea antitumorală; receptorii PD-1 sunt exprimați pe limfocitele T citotoxice activate. Atezolizumab inhibă PD-L1.  Un studiu clinic randomizat (OAK) a evaluat atezolizumab comparativ cu docetaxel în monoterapie la pacienții cu NSCLC metastatic care au progresat in timpul sau dupa terapia sistemica. Datele arată că pacienții cu NSCLC non-scuamos, care au primit atezolizumab au supraviețuirea globală imbunatatita, în comparație cu docetaxel (15,6 vs 11.2 luni). Supraviețuirea globală a fost doar ușor îmbunătățita la pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase care au primit atezolizumab, comparativ cu docetaxel (8,9 vs 7,7 luni);  Doza recomanda:
Atezolizumab 1200 mg IV, la 3 saptamani, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă
Ramucirumab
Un studiu de faza 3 randomizat (REVEL) a evaluat ramucirumab/docetaxel comparativ cu docetaxel in monoterapie la pacientii cu NSCLC metastatic, care a progresat. Supraviețuirea globală mediană este ușor crescuta cu ramucirumab/docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (10,5 vs. 9.1 luni). Ramucirumab în asociere cu docetaxel este aprobat de FDA pentru pacientii cu NSCLC metastatic, cu progresia bolii la sau după chimioterapie pe bază de platină.
NCCN adăugat ramucirumab/docetaxel (categoria 2A), ca o optiune de terapie ulterioară pentru NSCLC metastatic care a progresat după prima linie de chimioterapie. Mai mult de 70% dintre pacienți au avut evenimente adverse mai mari de gradul 3 sau evenimente în ambele grupuri (79% pentru ramucirumab/docetaxel vs. 71% pentru docetaxel în monoterapie). Evenimentele adverse care prezintă motive de îngrijorare deosebită pentru terapia ramucirumab/docetaxel includ riscul de hemoragie severă, sângerare gastro-intestinală gradul 3-4, perforații gastro-intestinale sau fistule, afectarea vindecării rănilor și hipertensiune arterială slab controlată.
Ramucirumab este indicat pentru NSCLC metastatic, cu progresia bolii la sau dupa chimioterapie pe baza de platina. Pacienți cu aberații genomice tumorale EGFR sau ALK ar trebui sa aiba progresia bolii la terapie aprobata de FDA pentru aceste aberații înainte de a primi ramucirumab. Regimul este următoarul:
Ramucirumab 10 mg / kg IV infuzat timp de aproximativ 1 oră înainte de docetaxel 75 mg/m2 in perfuzie intravenoasă în ziua 1, la 21de zile; continuă până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
3.Linia a II a de terapie sistemica si terapia sistemica ulterioara
Expresia terapia ulterioara a fost recent înlocuită cu termenii a doua linie, a treia linie și terapie sistemica suplimentara, deoarece linia tratamentului poate varia în funcție de tratamentul anterior cu agenți directionati.
A doua linie de chimioterapie este data pentru boala avansata sau recurenta, după progresia bolii in timpul sau după terapia de prima linie.
Pacienții care progreseaza clinic sau radiologic dupa prima linie de chimioterapie, indiferent de administrare chimioterapiei de întreținere, cu un PS 0-2 ar trebui să le fie oferita chimioterapie de linia a doua.
Cei mai multi pacienti cu NSCLC nu au rearanjamente ALK, ROS1 sau mutații EGFR sensibilizante. Pentru pacienții, indiferent de subtipul histologic cu PS de la 0 la 2, dar fără ca acestea modificari genetice,  care au progresia bolii în timpul sau după prima linie de terapie, optiunile ulterioare de terapie includ, nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab,  docetaxel cu sau fara ramucirumab sau gemcitabine.
Nivolumab 3 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.  Pembrolizumab 200 mg iv la fiecare 3 săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă (până la 24 de luni), in tumorile care sunt PD-L1 pozitive; sau
Atezolizumab 1200 mg IV, la 3 saptamani, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
Ramucirumab/docetaxel este o optiune pentru toate subtipurile histologice ca terapie ulterioara.
La pacienți cu PS 3 până la 4, se recomandă cel mai bun tratament de susținere.
Ramucirumab 10 mg / kg iv infuzat timp de aproximativ 1 oră înainte de docetaxel 75 mg/m2 in perfuzie intravenoasă în ziua 1, la 21de zile; continuă până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Pacienți cu aberații genomice tumorale EGFR sau ALK ar trebui sa aiba progresia bolii la terapie aprobata de FDA pentru aceste aberații înainte de a primi ramucirumab.
Docetaxel 75 mg/m2 iv in ziua 1 la fiecare 21 zile( 4-6 cicluri). Docetaxel este recomandat pentru pacienții cu tumori EGFR de tip sălbatic.
Pemetrexed 500 mg / m2 iv in ziua 1 (histologie non-scuamoasa) la fiecare 21 zile(patru până la șase cicluri; include acid folic și vitamina B12 impreuna cu dexametazona ca premedicatie pentru pemetrexed) sau
La pacienți cu PS 3 până la 4, se recomandă cel mai bun tratament de susținere.
Pentru pacientii cu mutatii EGFR sau ALK dovezile sunt mici pentru a se recomanda Pembrolizumab, Nivolumab, Atezolizumab.
Pentru pacientii care progreaza pe erlotinib, afatinib, gefitinib se recomada  continuarea terapiei cu TKI daca pacientii sunt asimtomatici sau Osimertuinib daca au mutatia T790M sau chimioteterapie sistemica daca au leziuni sistemice multiple si T790M  negativa.
Doza folosita de Osimertinib este 80 mg PO o dată pe zi, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
Regimurile de chimioterapie terapie sistemica foloisite la pacientii care progreaza pe erlotinib, afatinib, gefitinib sunt Cisplatina /Pemetrexed (nonscuamos) si Cisplatin/Gemcitabina(scuamos).
Se recomandă  regimul  afatinib/cetuximab  pentru pacienții care au progresat dupa ce a primit EGFR TKI și chimioterapie.
Afatinib 40 mg PO/zi plus Cetuximab250 mg/m2 saptamanal pana la progresie sau toxicitate inacceptabila
Pentru pacientii cu rearanjamente ALK care progreseaza pe Crizotinib se recomanda fie continuare cu Crizotinib(pacienti asimptomnatici), fie Ceritinib sau Alectinib(pacientii asimptomatici, leziuni solitare ) fie terapie sistemica pentru pacientii cu leziuni multiple simptomatici.
Ceritinib 750 mg PO/zi, până la progresia bolii; intreruperea și/sau reducerea dozei poate fi necesară în funcție de siguranța și tolerabilitate.
Alectinib 600 mg de două ori pe zi PO, până la progresia bolii; întreruperea și/sau reducerea dozei poate fi necesară în funcție de siguranța și tolerabilitate.
Regimurile de chimioterapie terapie sistemica foloisite la pacientii care progreaza pe Crizotinib,  cu PS 0-2 sunt Cisplatina /Pemetrexed (nonscuamos) si Cisplatin /Gemcitabina(scuamos).
Alte optiune terapeutice pentru pacienții cu PS 2,ar fi docetaxel.
Docetaxel 75 mg / m2 iv in ziua 1 la fiecare 21 zile( 4-6 cicluri)
Docetaxel 75 mg / m2 iv in ziua 1 la fiecare 21 zile( 4-6 cicluri)+/- ramucirumab 10 mg / kg iv  sau
Pemetrexed 500 mg / m2 iv in ziua 1 (histologie non-scuamoasa) la fiecare 21 zile(4-6 cicluri; include acid folic și vitamina B12 impreuna cu dexametazona ca premedicatie pentru pemetrexed) sau
Se recomandă (categoria 2A) regimul  afatinib/cetuximab  pentru pacienții care au progresat dupa ce a primit EGFR TKI și chimioterapie.
Afatinib 40 mg PO de zi cu zi plus Cetuximab250 mg/m2 saptamanal pana la progresie sau toxicitate inacceptabila
Bevacizumab si erlotinib nu trebuie utilizate împreună pentru NSCLC refractar sau recurent în acest moment.
Prognostic
Cancerul pulmonar este extrem de letal. In Europa, rata de supravietuire globala la 5 ani este de 11%.  Cele mai mari rate de supravietuire la 5 ani ale pacientilor înregistrati sunt observate în Statele Unite. Datele colectate din perioada 2005-2011 indica faptul ca rata de supraviețuire relativă la 5 ani pentru cancerul pulmonar a fost de 17,4%, ceea ce reflectă o îmbunătățire constantă dar lentă, de la 12,5% în 1975.
Cu toate acestea, rata de supraviețuire relativă la 5 ani variază semnificativ, în funcție de cat de avansata este boala la diagnostic:
54,8% pentru boala localizată
27,4% pentru boala regională
4,2% pentru boala la distanta, metastatica.
Ratele de supravietuire la 5 ani estimate pe stadiile bolii:
stadiul IA  – 75%
stadiul IB  – 55%
stadiul IIA – 50%
stadiul IIB – 40%
stadiul IIIA- 10-35%
stadiul IIIB – < 5%
stadiul IV -< 5%
Factorii prognostici pentru NSCLC sunt:
NSCLC:
-stadiul la prezentare
-status de performanta
-scadere ponderala
SCLC:
-stadiu la prezentare
-status de performanta
-scadere ponderala
-LDH crescuta
-sex masculin
-hiponatremia
-fosfataza alcalina crescuta
Analiza retrospectiva a datelor SEER sugerează că numărul ganglionilor invadati de cancer ar putea fi predictiv de supraviețuire. Valoarea medie a supravietuirii specifice cancerului pulmonar a scazut de la 8,8 ani pentru pacientii cu un ganglion limfatic pozitiv, la 3,9 ani pentru pacienții cu mai mult de opt ganglioni limfatici pozitivi.
Pacientii cu cancer pulmonar in situ și stadiu I pot raspunde la interventia chirurgicala. Prognosticul lor este mult mai bun decât al pacienților cu boala mai avansata. La pacienții cu neoplasm pulmonar ocult radiologic, rata de supraviețuire la 5 ani este de 24-26%; la cei cu constatari radiologice toracice anormale, rata este de 12%. În cazul în care cancerul este nonrezecabil, prognosticul este prost, cu o rată medie de supraviețuire de 8-14 luni.
O meta-analiză sugereaza faptul ca renuntarea la fumat, dupa diagnosticul de cancer pulmonar stadiu incipient, poate imbunatati prognosticul, probabil prin reducerea progresiei cancerului. Pe baza datelor a 9 studii s-a estimat  o supravietuire la 5 ani de 33% la pacienții cu vârsta de 65 de ani, cu NSCLC în stadiu incipient, care au continuat sa fumeze, comparativ cu supravietuire la 5 ani de 70% la cei care au renuntat la fumat.
Într-o analiză a datelor referitoare la 4.200 de pacienti care au participat la un studiu NSCLC, pacienții care erau fumători la momentul diagnosticului au avut supravietuirea mai proasta comparativ cu pacientii care nu au fumat niciodată, iar printre pacientii mai tineri cu boală în stadiul IV, fumatorii actuali au avut supravietuirea mai proasta in comparatie cu fostii fumatori care au renuntat la fumat cu mai mult de 12 luni înainte de a fi diagnosticati.
Cu toate ca stadializarea TNM(tumora, nodul, metastaza) este cel mai bun factor de prognostic pentru NSCLC, un studiu realizat de Hofman et al. a ajuns la concluzia că detectarea preoperatorie a celulelor tumorale circulante (CTC) are o semnificație prognostica. Rezultatele au arătat că prezența și nivelul de 50 sau mai multe celule circulante nonhematologice (CNHC) au fost asociate cu supravietuirea mai proasta la pacientii cu NSCLC rezecabil. Cu toate ca CTC sunt interesante, semnificația prezenței lor este încă în curs de dezbatere.
Urmarirea pacientilor
Recidivele locale apar frecvent pe bontul bronsic, pleura, orificiul de dren sau cicatricea de toracotomie sau recidive mediastinale. Metastazele la distanta cel mai frecvent apar în creier, os, ficat si plamân.
Se recomanda istoric, examen clinic si CT toracic preferabil cu contrast la 1 si 2 ani. Apoi se recomanda anual control prin examen fizic, istoric si CT pulmonar pentru a detecta tumorile pulmonare primar-secundare. Nu se recomanda PET sau MRI cranian pentru urmarirea pacientilor.
PET CT poate fi de ajutor  in cazul unei leziuni pulmonare suspectate la CT in cadrul supravegherii.
Utilitatea clinică a supravegherii cu FDG-PET-CT după SABR la anumite perioade de timp nu a fost definita în mod clar.  PET-CT este în general realizată atunci când recurența după SABR este suspectata pe baza  CT spiral toracic.  Cu toate acestea, PET ar trebui să fie interpretat cu precauție, deoarece o moderata activitate hipermetabolică poate persista până la 2 ani de la tratament fără dovezi clare de recurenta. Datorită unui număr mare de constatări fals-pozitive la FDG-PET, pacientii adecvati pentru terapie de salvare ar trebui supusi unei biopsii, ori de câte ori este posibil.
Se recomanda intreruperea fumatului, consiliere, farmacoterapie.
 
Urmarirea dupa terminarea terapiei definitive
Nu există dovezi ale bolii clinic/radiografic
  • stadiul I-II (tratamentul primar a inclus chirurgie ± chimioterapie)
-Istoric si examen fizic și CT torace ± contrast la fiecare 6 luni pentru 2-3 ani, apoi
-Istoric si examn clinic și CT-LD non contrast anual
  • Stadiul I-II (tratamentul primar a inclus RT) sau stadiul III sau stadiul IV
(oligometastatic cu toate sediile tratate cu intentie definitiva).
-Istoric si examen clinic și CT torace ± contrast la fiecare 3-6 luni pentru 3 ani, apoi
-Istoric si examen clinic și CT toracic ± contrast la fiecare 6 luni pentru 2 ani, apoi
-Istoric si examn clinic și CT-LD non contrast anual
* anomalii radiografice reziduale sau noi pot necesita imagistica cu frecventa mai mare
  • Renuntarea la fumat, consiliere și farmacoterapie
  • PET/CT sau RMN-ul cerebral nu este indicat de rutină
  • Imunizări
-Vaccinare anuala antigripala
-Vaccin anti Herpes zoster
-Vaccinarea anti pneumococică cu revaccinare după caz
– Consiliere privind promovarea sănătății și starii de bine
  • menținerea unei greutati sanatoase
  • Adoptarea unui stil de viata activ fizic(activitate fizică regulată: 30 de minute de activitate fizica de intensitate moderata pe cele mai multe zile din saptamana)
  • Consumati o dieta sanatoasa, cu accent pe surse vegetale
  • Limiteaza consumul de alcool în cazul în care consumati băuturi alcoolice
Renuntarea la fumat
Fumatul este principala cauza a cancerului pulmonar, responsabil de 80%-90% din cazuri. Renuntarea la fumat are o valoare majoră pentru pacientii cu NSCLC, mai ales cei cu stadii incipiente și local avansate și un potențial de vindecare, deoarece este asociat cu un risc semnificativ mai scăzut de mortalitate, de dezvoltare a unui al doilea cancer pulmonar primar sau recidiva. Combinarea tehnicilor comportamentale cu farmacoterapia este cea mai bună abordare, cu rate de succes de până la 25%.
Atat fumatul activ cat si cel pasiv determina cancer pulmonar. Există o relație cauzală între fumatul activ și cancerul pulmonar, alte tipuri de cancer (de exemplu, esofagian, cavitate bucala, laringian, faringian, vezică, pancreas, gastric, rinichi, cancer ovarian, colorectal și cancerul de col uterin ) și alte boli și conditii. Fumatul dăunează aproape fiecarui organ din corp. Fumatorii au mortalitate crescuta, comparativ cu nefumatorii.
Cei care locuiesc cu cineva care fumeaza au un risc crescut pentru cancerul pulmonar. Suplimentar complicand această problemă, țigările contin nicotină, care este o substanță extrem de dependenta(adictie).
Medicii oncologi ar trebui să încurajeze renunțarea la fumat, în special la pacienții cu cancer.
Este în interesul pacientilor sa renunte la fumat. Fumatul persistent este asociat cu al doilea
cancer primar, complicatii posttratament și surpravietuire scazuta. Unii chirurgi nu vor opera un fumător curent, deoarece fumatul activ poate creste complicatiile pulmonare postoperatorii.
Cu toate acestea, fumatul activ nu trebuie utilizat pentru a exclude pacienții cu cancer pulmonar in stadiu incipient de la tratamentul chirurgical, care va prelungi supravieţuirea. Programele care utilizează consiliere comportamentală combinată cu medicamente care promovează renunțarea la fumat pot fi foarte utile.
Agenții care pot fi folositi pentru a promova renuntarea la fumat includ inlocuirea nicotinei
(de exemplu, guma, inhalator, pastile, spray nazal, patch-uri), bupropion cu eliberare susținută și varenicline. Un studiu  sugereaza ca Citisina este mai eficace decat terapia de înlocuire a nicotinei, desi mai mult efecte au fost raportate cu Citisina, cum ar fi greață, vărsături, și tulburari de somn. Studiile au arătat că vareniclina este mai bună decât bupropion sau nicotina patch-uri pentru intreruperea fumatului. Eficacitatea vareniclinei pentru prevenirea recăderii nu a fost în mod clar stabilita. FDA a emis o alerta pentru vareniclina privind simptomele neuropsihice. Vareniclina a fost de asemenea asociată cu alte tulburări (de exemplu, tulburări de vedere, tulburări de mișcare, pierderea conștienței, tulburări cardiovasculare) și prin urmare sunt  interzise la soferi de camioane și autobuze, piloți și controlorii de trafic aerian. Alte efecte secundare dupa vareniclina includ greață, vise anormale, insomnie și cefalee.
Bupropion poate fi, de asemenea, asociat cu grave simptome neuropsihiatrice. Inlocuirea nicotinei are mai puține efecte negative decât vareniclina sau bupropion.
Chemopreventia nu s-a dovedit eficienta nici la pacientii cu risc crescut (barbati fumatori) si nici la pacientii cu cancer pulmonar tratati la care riscul de aparitie al celui de al II-lea cancer pulmonar este de 1-3%  anual în primii 5 ani.
Au fost evaluati beta carotenul si retinoizii.
 
Ultima Actualizare: 08 04 2017
                                                                                                 dati clic aici             Cancerul pulmonar cu celul mici(sclc)
                                                                                                                                       Tumorile pulmonare neuroendocrine(tne)
                                                                                                                                       Cancerul pulmonar la varstnici

Comments are closed.