Cancerul pulmonar cu celule mici(SCLC)

Cancerul Pulmonar cu celule Non-Mici
aprilie 8, 2017
Tumorile pulmonare neuroendocrine(TNE)
aprilie 13, 2017

Cancerul pulmonar cu celule mici(SCLC)

Ultima Actualizare: 12 04 2017    

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
    Cancerul pulmonar cu celule mici(SCLC)
 
Generalitati
Cancerul pulmonar cu celule mici(SCLC) isi are originea in precursorii celulelor neuroendocrine si se caracterizeaza printr-o crestere rapida, o rata mare de raspuns atat la chimioterapie cat si la radioterapie si aparitia rezistentei la tratament la pacientii cu boala metastatica. In tarile din Vest incidenta SCLC a scazut la 13 %. Toti pacientii au un istoric de fumator. In plus descrierea tumorilor neuroendocrine cu celule mari in 1990, care anterior erau incluse in SCLC, a contribuit la scaderea incidentei SCLC. Intreruperea fumatului reduce cu aproape 50%, nu numai riscul aparitiei SCLC dar si riscul de deces al pacientilor cu SCLC localizat. Numai 1/3 din pacienti sunt diagnosticati cu boala localizata unde scopul tratamentului este vindecarea. Datorita evolutiei naturale agresive screeningul prin metode imagistice este improbabil sa reduca mortalitatea si prevenirea fumatului ramine interventia primara si cea mai importanta de a reduce mortalitatea.
Tumorile neuroendocrine reprezinta aproximativ 20% din tumorile plaminului si majoritatea(14%) sunt cancere pulmonare cu celule mici(SCLC).
SCLC se caracterizează printr-un timp de dublare rapid, fractie de crestere mare si dezvoltarea timpurie a metastazelor generalizate. Majoritatea pacientilor cu SCLC se prezinta cu metastaze hematogene. Aproximativ o treime se prezinta cu boala limitata la torace. SCLC este extrem de sensibil la chimioterapia si radioterapia initiala. Cu toate acestea, majoritatea pacientilor in cele din urma mor prin boala recurenta.
La pacientii cu SCLC in stadiu limitat, scopul tratamentului este de a vindeca cu ajutorul chimioterapiei si radioterapiei toracice. La pacientii cu boală în stadiu extensiv, chimioterapia singura poate ameliora simptomele si prelungeste supravietuirea la majoritatea pacientilor; cu toate acestea, supravietuirea pe termen lung este rară.
Chirurgia este adecvată numai pentru putini pacienti (2% -5%).
Studiile clinice reprezintă in general  tratamentul state-of-the-art pentru pacientii cu SCLC.
Renuntarea la fumat ar trebui să fie promovată la pacientii cu SCLC si alte carcinoame neuroendocrine de grad înalt.
Fostii fumători ar trebui încurajati puternic să rămână abstinenti. Pacienii cu SCLC care continua sa fumeze au o toxicitate crescuta în timpul tratamentului si o supravietuire mai scurtă.
Screening
In prezent nu este disponibil un test screening eficient. CT spiral low dose ar scade mortalitatea prin cancer pulmonar dar numai in caz de NSCLC nu si in cazurile de SCLC.
Boala este de obicei diagnosticata atunci cand pacientii prezintă simptome caracteristice bolii in stadiu avansat.
Manifestari clinice
Boala tipic se prezinta cu simptome cu aparitie recenta, cu 8-12 saptamani inaintea prezentarii la medic. SCLC deobicei este localizat central si poate determina iritatia sau obstructia cailor aeriene majore. Simptomele frecvente sunt tusea, dispneeea si hemoptizia. Cancerul scuamos se prezinta si el cu localizare centrala dar frecvent prezinta excavatie centrala. SCLC creste rapid si metastazeaza in ganglionii limfatici mediastinali si pacientii se pot prezinta cu tumori intratoracice foarte mari iar diferentierea tumorii primare de metastazele ganglionare este imposibila. Frecvent pacientii prezinta simptome de boala metastatica generalizata, cum ar fi pierderea in greutate, debilitate, dureri osoase si afectare neurologică.
Presiunea pe structurile mediastinale pot determina simptome variate:
-sindrom de vena cava superioara
-raguseala prin compresiunea nervului laringeal recurent
-paralizia hemidiafragmului datorita compresiunii nervului frenic
-disfagie datorita compresiunii esofagiene
-stridor datorita compresiunii cailor aeriene superioare
Manifestarile neurologice se pot datora metastazelor cerebrale sau compresiunii maduvei spinarii:
-cefalee    
-perturbarea vederii
-fotofobie
-greturi, varsaturi
-confuzie
-simptome de localizare: scaderea fortei musculare in membrele inferioare
 
Sindroame paraneoplazice
  1. Secretie inadecvata de ADH (15%). Celulele SCLC uneori produc hormoni polipeptidici, incluzand vasopresină (hormon antidiuretic [ADH]) si adrenocorticotrop hormon (ACTH), care determina hiponatremie de malignitate (de exemplu, sindromul de secretie inadecvată de ADH [SIADH]) si sindromul Cushing. Tratamentul cancerului si/sau terapia de sustinere pot de asemenea determina hiponatremie(cisplatin, opiacee). Tratamentul pentru SIADH include restrictia de lichide(care este dificila pentru pacienti, din cauza cresterii senzatiei de sete), demeclocycline sau inhibitori ai receptorului vasopresinei(de exemplu conivaptan, tolvaptan). Nivelurile de ADH si hiponatremia se îmbunătătesc, în general, după un tratament cu succes al SCLC.
  2. Secretie ectopica de ACTH(2-5%)
  3. Sindrom miastenic Eaton Lambert(3%) Pacientii cu sindromul Lambert-Eaton se prezinta cu slăbiciune in membrele proximale, care este cauzată de anticorpi îndreptati impotriva canalelor de calciu.
  4. Degenerare cerebelara subacuta 
  5. Neuropatie senzitiva subacuta si encefalomielita paraneoplazica sunt cauzate de producerea unui anticorp(Anti-Hu) care reactionează încrucisat cu ambele antigene, cel al SCLC si proteinele de legare ale ARN neuronal uman care determina deficite neurologice multiple.
  6. Encefalopatie limbica
Patologie
Diagnosticul patologic este facut in concordanta cu clasificarea WHO care utilizeza morfologia (celule mici fuziforme sau rotunde, citoplasma putina, indice mitotic mare, arii necrotice). Imunohistochimia pentru a confirma diagnosticul de SCLC nu este obligatory (synaptofizina, cromgraninul A, CD 56, TTF-1, MIB-1) dar trebuie utilizata in caz de dubii.
Este o tumora slab diferentiata care este catalogata ca un carcinom neuroendocrin high-grade. Pina la 30% din autopsiile efectuate la pacientii decedati cu SCLC evidentiaza zone de diferentiere NSCLC. Acest lucru este frecvent observat la pacientii anterior tratati sugerind ca carcinogeneza pulmonara apare intr-o celula stem pluripotenta capabila de diferentiere. Desi 95% din carcinoamele cu celule mici pot apare in plamin, ele pot apare si in sedii extrapulmonare precum nazofaringele, tractul G-I, tractul genitourinar.
Aproape toate SCLC sunt imunoreactive pentru keratina, antigenul epitelial de membrana(EMA) si TTF-1(factorul de transcriptie tiroidian). De asemenea majoritatea SCLC se coloreaza pozitiv pentru markerii de diferentiere neuroendocrina: synaptofizina, neuron specific enolaza, molecula de adeziune neurala (NCAM). Totusi acesti markeri nu pot fi utilizati pentru a diferentia SCLC de NSCLC deoarece in 10% din cazurile de NSCLC exista pozitivitate pentru cel putin un marker de diferentiere neuroendocrina.
Stadializare
Stadializarea în carcinomul cu celule mici are ca scop identificarea  pacientilor cu boala limitata, care beneficiaza de tratamentul local cu radioterapie plus chimioterapie si au un prognostic mai bun decat cei cu boala extensive, care au un prognostic prost si se trateaza numai cu chimioterapie. În afara stadiului, factori prognostici importanti sunt statusul de performanta si scaderea ponderala în ultimele 3-6 luni.
În abordarea combinată pentru SCLC, SCLC stadiu limitat(30-40%) este definit ca stadiul I-III (orice T, orice N, M0), care poate fi tratat în condiții de siguranță cu radioterapie definitivă, cu excepția T3-4 prin noduli pulmonari multipli care sunt prea extinse sau au volum tumoral/ganglionar prea mare, să poata fi cuprins într-un plan de radioterapie tolerabil.
SCLC stadiu extensiv (50%-60%) este definit ca stadiul IV (oriceT, orice N, M1a/b) sau T3-4 prin noduli pulmonari multipli care sunt prea extinsi sau volum tumoral/ganglionar care este prea mare să fie cuprins într-un plan de radioterapie tolerabil.
Stadializarea VALSG (Veteran’s Administration Lung Study Group) clasifica pacientii cu carcinom cu celule mici în doua grupe:
1).Boala limitata(30%-40%) este boala limitată la hemitoracele ipsilateral, care poate fi cuprins în condiții de siguranță într-un câmp de radioterapie.
Supravietuirea acestor pacienti tratati prin radioterapie si chimioterapie este de 18% la 5 ani, iar supravietuirea medie este de 16 luni.
In acest grup exista un subset de pacienti cu boala „foarte” limitata fara extensie la ganglionii mediastinali(T1-T2). Acesti pacienti beneficiaza de tratament chirurgical si daca rezectia a fost completa, supravietuirea la 5 ani a fost de 50-60%.
2).Boala extinsa (50-60%) cuprinde toti pacientii cu stadiul IV( orice T, orice N, M1 a/b) sau T3-4 prin noduli pulmonari multipli sau volum tumoral mare ce nu se incadreaza intr-un plan tolerabil de radioterapie. Reprezinta 60-70% din toti pacientii.
Boala stadiu extins este boala dincolo de hemitoracele ipsilateral, incluzand efuziunea pleurala sau pericardica maligna sau metastaze hematogene.
Deoarece majoritatea literaturii de specialitate privind SCLC clasifică pacienți, pe baza definiției VALSG  de stadiu limitat sau boala stadiu extins, aceste definiții sunt adesea folosite pentru luarea deciziilor clinice. Totusi sistemul TNM este util pentru selectarea pacienților cu boala T1-2, N0 care sunt eligibili pentru chirurgie si pentru planificarea tratamentului cu radiații.
Toți pacienții cu SCLC chiar și cei cu stadiu limitat radiographic (prin definiția VALSG) necesita tratament sistemic, fie ca terapie primară sau adjuvant. Prin urmare, stadializarea oferă un ghid terapeutic
pentru radioterapia toracica, care este indicata în primul rând pentru pacienții cu boală în stadiu limitat. Stadializare completă include:
istoric și examinare fizică;
hemoleucograma, teste biochimice renale si hepatice, LDH, teste functionale pulmonare.
-bronhoscopie Datorita localizarii frecvent centrale biopsia poate fi obtinuta cel mai bine prin bronhoscopie.
scanare CT (cu contrast intravenos) a toracelui, ficatului și glandelor suprarenale;
imagistica craniana  cu RMN (de preferat) sau CT (cu contrast intravenos).
Cu toate acestea, odată ce un pacient s-a dovedit a avea boala stadiu extins, stadializarea suplimentară este opțională, cu excepția imagisticii cerebrale.
-Aspiratia/biopsia unilaterala de măduvă osoasă poate fi indicată la pacienții selectați cu eritroblasti pe frotiul de sange, neutropenie sau trombocitopenie sugestive pentru infiltrarea măduvei osoase și fără alte dovezi de boala metastatică. Implicarea măduvei osoase ca singurul sediu de boala stadiu extinsiv apare  la mai puțin de 5% dintre pacienți.
-Scanarea PET/CT  Dacă este suspectata boală stadiu limitat, o scanare PET/CT poate fi efectuată pentru a evalua metastazele la distanta. O scanare osoasă poate fi realizată în cazul în care PET/CT este echivoc sau nu este disponibil.
Scanarea PET poate crește acuratețea stadializarii la pacienții cu SCLC deoarece SCLC este o boala extrem de metabolica. PET/CT este superior PET-ului.  Aproximativ 19% dintre pacienții care au efectuat PET sunt suprastadializati de la boala limitata  la boala stadiu extensiv, în timp ce doar 8% sunt
substadializati de la boala extensiva la boala stadiu limitat. Pentru majoritatea localizărilor metastatice, PET/CT este superior imagisticii standard; in orice caz, PET/CT este inferior RMN sau CT pentru detectarea metastazelor cerebrale. Modificari  în tratamentul  bazat pe stadializarea PET au fost raportate la aproximativ 27% dintre pacienți, în principal, datorita modificărilor în campul de iradiere planificat ca urmare a îmbunătățirii detectarii sediilor intratoracice de boala. Deși PET/CT pare a îmbunătăți acuratetea stadializarii in SCLC, confirmarea patologică este necesara pentru leziunile detectate PET/CT care duc la suprastadializare.
-Stadializarea mediastinala  Înainte de rezecție chirurgicală, stadializarea patologică mediastinală este necesară pentru a confirma rezultatele PET/CT la pacientii care par sa aiba stadiu clinic T1-2,N0.  Cu toate acestea, stadializarea mediastinală nu este necesară în cazul în care pacientul nu este un candidat pentru rezecția chirurgicală sau în cazul în care este planificat tratament non-chirurgical.
Stadializarea mediastinală invaziva poate fi efectuată fie prin mediastinoscopie convențională sau tehnici minim invasive precum  FNA transesofagiana ghidata prin ultrasonografie endoscopica esofagiana (EUS-FNA), aspiratie cu ac transbronsica ghidata prin ultrasonografie endobronsica (EBUS-TBNA) sau toracoscopie video-asistată (VATS) .
Toracocenteză cu analiza citologică este recomandată în cazul în care efuziunea pleurala este suficient de mare pentru a fi accesata în condiții de siguranță prin ghidaj ecografic.
Dacă toracocenteza nu evidentiaza celulele maligne, toracoscopia poate să fie luata în considerare pentru a documenta implicarea pleurală, ceea ce ar indica boala stadiu extensiv. Efuziunea pleurala /pericardica trebuie exclusa ca un element de stadializare dacă: 1) multiple examene citopatologice ale fluidului sunt negative pentru cancer; 2) lichidul nu este hemoragic și nu este exudat; 3) judecata clinică sugerează că efuziunea nu este direct legata de cancer.
Stadializarea nu ar trebui să se concentreze doar pe sediile de boala simptomatice sau pe sediile  sugerate prin teste de laborator.
-Scintigrafiile osoase  sunt pozitive în până la 30% dintre pacienții fără dureri osoase sau fara fosfatază alcalină anormală.  Imagistica osoasa cu radiografii sau RMN pot fi adecvate în cazul în care PET/CT este echivoc. Imagistica cerebrală (RMN preferat sau CT) poate identifica metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC) la 10%-15% din pacienți in momentul  diagnosticului, dintre care aproximativ 30% sunt asimptomatici.
Tratamentul precoce al metastazelor cerebrale determina mai putina morbiditate neurologica cronica,
argumentând pentru utilitatea diagnosticului precoce la pacientii asimptomatici. Din cauza naturii agresive a SCLC, stadializarea nu ar trebui întârzia debutul tratamentului pentru mai mult de 1 săptămână; în caz contrar, multi pacienții pot deveni mai grav bolnavi în acest interval, cu un declin semnificativ  în statusul lor de performanță (PS).
Stadializare TNM pentru cancerul pulmonar
Tumora primara (T)
Tx – tumora primara nu poate fi evaluata, sau tumora dovedita prin prezenta celulelor maligne în sputa sau lichidul de lavaj bronsic dar nevizualizata imagistic sau bronhoscopic.
T0 – nu exista semne de tumora primara
Tis- carcinom in situ
T1- tumora ≤ 3 cm  în diametrul cel mai mare, înconjurata de plamân sau pleura viscerala, fara semne bronhoscopice de invazie  proximal de bronhia lobara (exp. nu în bronhia principala)*
T1a- tumora ≤ 2 cm  în diametrul cel mai mare
T1b- tumora >2 cm dar ≤ 3 cm  în diametrul cel mai mare
T2 – tumora cu una din urmatoarele caracteristici de marime sau extensie:
  • mai mare de 3 cm în diametrul cel mai mare dar ≤ 7 cm
  • implica bronhia principala, la > 2 cm distal de carina
  • invadeaza pleura viscerala(PL1 sau PL2)
  • asociata cu atelectazie sau pneumonie obstructiva care se extinde la regiunea hilara dar nu implica întregul plamân.
T2a – tumora >3 cm, dar ≤ 5 cm  în diametrul cel mai mare
T2b – tumora > 5cm, dar ≤ 7 cm  în diametrul cel mai mare
T3 – tumora > 7 cm care invadeaza direct una din urmatoarele:
  • pleura parietala(PL3), peretele toracic (incluzând tumorile sulcului superior), diafragmul, pleura mediastinala, pericardul parietal.
  • sau tumora în bronhia principala, la < 2 cm distal fata de carina, dar fara invazia carinei.
  • sau atelectazia sau pneumonie obstructiva asociata a întregului plamân sau noduli separati in acelasi lob
T4 – tumora de orice marime care invadeaza  una din urmatoarele:
  • mediastinul, inima, vasele mari, nervul recurrent laryngeal, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina, sau
  • noduli tumorali sateliti în lob pulmonar ipsilateral, diferit de cel in care se afla tumora primara.***
Ganglioni limfatici regionali (N)
Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluati
N0 – nu exista metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 – metastaze în ganglionii limfatici peribronhici si/sau ganglionii limfatici hilari ipsilaterali si ganglionii limfatici intrapulmonari invadati prin extensia directa a tumorii primare.
N2 – metastaze în ganglionii limfatici mediastinali ipsilaterali si/sau ganglionii limfatici subcarinali.
N3 – metastaze în ganglionii limfatici hilari si mediastinali controlaterali, scalenici ipsilaterali si controlaterali sau ganglionii limfatici supraclaviculari.
Metastaze la distanta
Mx – prezenta metastazelor la distanta nu poate fi evaluata
M0- fara metastaze la distanta
M1 – prezinta metastaze la distanta
M1a- Noduli separati in lob cotrolateral; tumora cu noduli pleurali sau pleurezie maligna(sau efuziune pericardica)***
M1b-metastaze la distanta
*Tumora cu diseminare superficiala neobisnuita de orice marime, cu componenta invaziva limitata la peretele bronsic, care se poate extinde proximal pâna la bronsia principala este de asemenea clasificata ca T1a.
**Nodulii tumorali separati în acelasi lob sunt clasificati ca T3, nodulii tumorali separati sincroni într-un lob diferit (ipsilateral) este clasificat T4 iar intr-un lob controlateral este clasificat ca M1a).
***Majoritatea efuziunilor pleurale sunt datorate tumorilor. La putini pacienti multiplele examinari citopatologice sunt negative pentru tumora, lichidul nu este exudat si nu este hemoragic. Când exista aceste elemente si judecata clinica dicteaza ca efuziunea nu este legata de tumora, efuziunea trebuie sa fie exclusa ca element de stadializare si pacientul trebuie clasificat ca T1, T2 sau T3.
 
pTNM – clasificarea patologica
Categoriile pT, pN si pM corespund la categoriile T, N, M.
pN – examenul histologic al ganglionilor hilari si mediastinali va include obisnuit 6 sau mai multi ganglioni.
Stadii:
Carcinomul ocult     Tx           N0       M0
Std.0                          Tis         N0         M0
Std.I A                       T1a/b     N0        M0
Std.I B                       T2a        N0         M0
Std.II A                     T2b        N0         M0
                                    T1          N1          M0
                                    T2a        N1         M0
Std.II B                     T2b         N1        M0
                                    T3          N0        M0
Std.III A                   T1-2       N2         M0   
                                   T3          N1-2      Mo
                                   T4          N0-1      M0
Std.III B                   T1-3       N3          M0
                                   T4          N 2-3     M0
Std.IV             orice T        orice N       M1a
                        orice T        orice N       M1b
 
TRATAMENT
Indicatie terapeutica
 1) Boala limitata (stadiul clinic I)
La pacientii la care prin C.T. pulmonar si mediastinoscopie se constata absenta bolii mediastinale(T1-T2) se recomanda tratament chirurgical asociat cu 4-6 cure de chimioterapie in caz de N0 si radioterapie plus chimioterapie in caz de N pozitiv.
2) Boala limitata (stadiul clinic II si IIII)
La pacientii cu boala limitata cu SP 0-2 se recomanda  chimioterapie tip EP asociat cu radioterapie concomitenta. Daca dupa terminarea tratamentului la restadializare nu se constata nici un semn de boala, se recomanda iradiere craniana profilactica.
La pacientii cu boala limitata cu SP 3-4 datorat SCLC se recomanda  chimioterapie tip EP asociat sau nu cu radioterapie concomitenta sau secvential.
La pacientii cu boala limitata cu SP 3-4 care nu este datorat SCLC se recomanda  tratament individualizat incluzand best supportive care.  
2) Boala extinsa(Stadiu clinic IV) 
Se recomanda chimioterapie 4-6 cure. Daca boala este în progresie se recomanda chimioterapie alternativa. Se poate folosi radioterapia in scop paliativ.
 
Modalitati terapeutice
I .Chimioterapia
Chimioterapia de linia I a
Chimioterapia  constituie principala modalitate terapeutica în carcinomul cu celule mici.
Chimioterapia adjuvantă este recomandata pentru cei care au fost supusi rezectiei chirurgicale.
Pentru pacientii cu SCLC în stadiu limitat si PS bun (0-2), tratamentul recomandat constă în chimioterapie cu radioterapia toracică concomitentă
Pentru pacientii cu boală în stadiu extensiv, chimioterapia este tratamentul recomandat, desi radioterapia poate fi utilizata la pacientii selectati pentru paliatia simptomelor.
La pacientii cu boala extensiva si metastaze cerebrale, chimioterapia poate fi administrata fie înainte fie după radioterapia intregului creier in functie de prezenta simptomelor neurologice.
Rata de raspuns la diferitele regimuri chimioterapice este între 80-86% cu 30-40% raspunsuri complete în boala limitata si 15-20% raspunsuri complete în boala extinsa. Supravietuirea medie pentru pacientii cu boala limitata a fost de 12-14 luni si de 8 luni pentru boala extinsa.
Curele se repeta la 3 saptamâni, 4-6 cure atât în boala limitata, cât si în boala extensiva.
Cura cea mai frecvent utilizata este cura EP(cisplatin plus etoposid).
În asociere cu radioterapia toracică regimul EP determina un risc crescut de esofagita, toxicitate pulmonară si toxicitate hematologică. In practica clinica, carboplatin frecvent înlocuieste cisplatinul pentru a reduce riscul vomei, neuropatiei si nefropatiei.
La pacientii la care se foloseste concomitant chimioradioterapie nu se recomanda utilizarea factorilor de crestere mieloizi. Se poate inlocui cisplatin cu carboplatin fara a influenta rezultatele cu exceptia faptului ca mielosupresia este mai marcata cu carboplatin.
Asocierea carboplatinului cu irinotecan se recomanda ca alternativa la cura EP in boala extensiva. Totusi se considera ca standardul este regimul etoposid plus platină pentru pacientii cu SCLC stadiu limitat sau extensiv. Rolul chimioterapiei cu doze mari este controversat.
In prezent nu se recomanda utilizarea Bevacizumabului in SCLC.
La pacientii cu boală în stadiu limitat, rate de răspuns de 70% – 90% sunt de asteptat după tratamentul cu EP plus radioterapie toracică, in timp ce  în stadiu extensiv al bolii, ratele de răspuns de 60%-70% pot fi realizate numai prin chimioterapie combinată.
După un tratament adecvat, rata de supravietuire la 2 ani este de aproximativ 40% la pacientii cu boală în stadiu limitat, dar mai putin de 5% la cei cu boala stadiu extensiv. Radioterapia toracica imbunatateste controlul local cu 25% la pacientii cu boală în stadiu limitat si este asociata cu o supravietuire imbunatatita.
Utilizarea chimioterapiei de întretinere sau de consolidare in plus fata de 4- 6 cicluri de tratament standard produce o prelungire minoră a duratei răspunsului fără îmbunătătirea supravietuirii si implică un risc mai mare de toxicitate cumulativă.
Incapacitatea de a distruge celulele reziduale, în ciuda chimiosensibilitatii initiale a SCLC sugerează existenta celulelor stem canceroase, care sunt relativ rezistente la terapia cu citotoxice.
Citokinele în prezent disponibile (de exemplu, factorul de stimulare al coloniilor granulocito-macrofage, factorul de stimulare al coloniilor granulocitare) pot ameliora mielosupresia indusă de chimioterapie si reduc incidenta neutropeniei febrile, dar trombocitopenia cumulativă rămâne toxicitatea limitatoare de doza. Mentinerea intensitatii dozei cu factori de crestere nu prelungesc supravietuirea fara boala sau supravietuirea globala.
Nu se recomandă utilizarea de rutină a factorilor de crestere, la initierea chimioterapiei.
Desi varsta cronologică avansată afectează în mod negativ toleranta la tratament, starea functională a unui anumit pacient este mult mai utilă decât vârsta în luarea deciziilor clinice. Pacientii in varsta care sunt functionali in ceea ce priveste capacitatea de a desfăsura activitătile de zi cu zi ar trebui să fie tratati cu chimioterapie combinată standard, daca exista indicatie.
La pacientii in varsta > 70 ani mielosupresia, oboseala, rezervele organice mai scazute sunt mai frecvent intalnite. Utilizarea a 4 cicluri de Carboplatin cu Etoposid pare sa obtina rezultate favorabile deoarece dozarea AUC a carboplatinului tine cont de declinul functiei renale odata cu varsta. La pacientii in varsta se recomanda carboplatin AUC 5. Cu toate acestea, dozarea carboplatin la AUC 5 si nu 6, este mult mai rezonabilă la această populatie. Utilitatea de cure scurte de chimioterapie de intensitate completa a fost, de asemenea, explorata la pacientii vârstnici sau infirmi, iar rezultatele cu numai 2 cicluri de chimioterapie par a fi acceptabile, deși această abordare nu a fost comparată direct cu terapia standard.
 
Scheme de chimioterapie utilizate în cancerul bronhopulmonar cu celule mici
Boala Limitata (maxim 4-6 cicluri):
Cisplatin 80 mg/m2 i.v. ziua 1
Etoposid 100 mg/m2 i.v. ziua 1,2, 3
Se repeta la 21 de zile.
————————————————————————
Cisplatin 60 mg/m2 i.v. ziua 1
Etoposid 120 mg/m2 i.v. zilele 1, 2,  3
Se repeta la 21 de zile.
……………………………………………………
Carboplatin AUC 5-6 i.v. ziua 1
Etoposid 100mg/m2 i.v. zilele 1, 2, 3
Se repeta la 21 de zile.
—————————————————————————-
In timpul chimioterapiei + radioterapie este recomandata schema cisplatin plus etoposid
Utilizarea factorilor de crestere nu se recomanda in timpul chimioradioterapiei concomitente.
Boala Extensiva(maxim 4-6 cicluri):
Carboplatin AUC 5-6 i.v. ziua 1
Etoposid 100mg/m2 i.v. zilele 1,2, 3
Se repeta la 21 de zile.
………………………………………..
Cisplatin 75 mg/m2 i.v. ziua 1
Etoposid 100mg/m2 i.v. zilele 1-3
Se repeta la 21 de zile
…………………………………………….
Cisplatin 80 mg/m2 i.v. ziua 1
Etoposid 80 mg/m2 i.v. zilele 1-3
Se repeta la 21 de zile
………………………………………………
Cisplatin 25 mg/m2 i.v. zilele 1,2,3
Etoposid 100mg/m2 i.v. zilele 1,2, 3
Se repeta la 21 de zile.
……………………………………………….
Carboplatin AUC 5 i.v. ziua 1
Irinotecan 50 mg/m2 i.v. zilele 1, 8, 15
Se repeta la 28 de zile.
………………………………………………..
Cisplatin 60 mg/m2 i.v. ziua 1
Irinotecan 60 mg/m2 i.v. zilele 1, 8, 15
Se repeta la 28 de zile.
…………………………………………………
Cisplatin 30 mg/m2 i.v. zilele 1 si 8
Irinotecan 65mg/m2 i.v. zilele 1, 8
Se repeta la 21 de zile.
…………………………………………………..
 
A II a Linie de chimioterapie și Terapie sistemică ulterioara
Desi SCLC este foarte receptiv la tratamentul inițial, majoritatea pacienților recidiveaza cu boala relativ rezistenta. Acești pacienți au o supravietuire mediana de numai 4 – 5 luni atunci când sunt tratați cu
terapie sistemică suplimentara. Terapia sistemică ulterioară furnizează paliatie semnificativa la mulți pacienți, deși probabilitatea de răspuns este dependenta de timpul scurs de la terapia inițială pana la recidiva. Dacă acest interval este mai puțin de 3 luni (boala refractara sau rezistenta ), răspunsul la majoritatea agenților sau regimurilor este slab(≤10%). În cazul în care au trecut mai mult de 3 luni (boala sensibila), ratele de răspuns așteptate sunt de aproximativ 25%. Dacă pacienții recidiveaza la mai mult de 6 luni de la prima linie de tratament, atunci se recomanda tratamentul cu regimul lor original.
Evaluarea raspunsului ar trebui să aiba loc după fiecare 2-3 cicluri de terapia sistemica ulterioara folosind CT cu contrast al toracelui/ ficatului / glandei suprarenale.
Reducerea dozei sau suport cu factor de creștere ar trebui să fie luat în considerare pentru pacienții cu PS 2 care primesc tratament sistemic ulterior.
Terapia sistemică ulterioară recomandata pentru pacienții care au recidivat la 6 luni sau mai puțin după terapia primară includ topotecan, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, temozolomidă, nivolumab cu sau fără ipilimumab, vinorelbin, etoposid oral, gemcitabină, CAV și bendamustine (categoria 2A pentru toti agenții cu excepția bendamustinei, care este o recomandare de  categorie 2B).
Pentru 2017 s-au adăugat recomandări pentru nivolumab și nivolumab plus ipilimumab (ambele sunt categoria 2A) ca optiuni pentru terapia ulterioară, pentru pacienții care au recidivat la  6 luni sau mai puțin după terapia primară. Nivolumab și ipilimumab sunt agenți noi imunoterapeutici care stimulează sistemul imunitar și care au mecanisme diferite de acțiune în comparație cu chimioterapia citotoxica standard.
Ratele de răspuns au fost de 10% pentru nivolumab 3 mg/kg, 23% pentru nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg și 19% pentru nivolumab 3 mg/kg plus ipilimumab 1 mg/kg. Răspunsurile nu s-au corelat cu expresia PD-L1. Studiile indica ca SCLC are o rata de exprimare a PD-L1 mai mica decât NSCLC. Diareea de gradul 3-4 a fost cel mai frecvent eveniment advers legat de tratament. Frecvența evenimentelor adverse de gradul 3-4 a fost de aproximativ 20% și mai puțin de 10% dintre pacienți au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse legate de tratament.
Datele preliminare sugerează că temozolomida poate fi utila pentru pacienții cu SCLC, în special a celor cu metastaze cerebrale si methylguanine-DNAmethyltransferase metilata O6(MGMT) .
Un studiu recent de faza 3 (JCOG0605) din Japonia, la pacientii cu SCLC recidivat sensibil a raportat că combinația de cisplatin, etoposid și irinotecan a imbunatatit supravietuirea(mediana 18,2 luni) atunci când s-a comparat cu topotecan (12,5 luni). Cu toate acestea, toxicitatea acestui tratament a fost semnificativă și nu este recomandat ca terapie de linia a II a standard.
Topotecan in monoterapie este aprobat de FDA ca terapie ulterioară pentru pacientii cu SCLC care recidiveaza după răspunsul inițial la chimioterapie. Topotecan poate fi administrat pe cale orală sau intravenoasă, deoarece eficacitatea și toxicitatea par să fie similare cu ambele cai de administrare.
Medicii oncologi au observat toxicitate excesivă cu regimul de 1,5 mg/m2 de topotecan intravenos timp de 5 zile si sugerează că, o doză atenuata poate  la fel de eficace si cu toxicitate scazuta.
Studiile publicate au dat date contradictorii privind utilizarea topotecanului săptămânal la pacienții cu SCLC recidivat si această abordare rămâne sub investigatii.
Amrubicin  este un  medicament activ la pacienți cu SCLC recidivat sau refractor dar cu toxicitate de gradul 3-4, în principal neutropenia este destul de frecventa.
Durata terapiei sistemice ulterioare nu a fost pe deplin explorata, desi durata sa este de obicei scurtă și toxicitatea cumulativa este frecvent limitatoare chiar și la pacienții care prezintă răspuns.
Din aceste motive, terapia sistemică ulterioară trebuie continuată 2 cicluri peste cel mai bun răspuns, progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Terapia sistemică ulterioară suplimentară
( a treia linie) poate fi luata în considerare în cazul în care pacienții au inca PS 0-2.
 
Scheme de chimioterapie in linia a II a  pentru boala recidivanta sau refractara
A doua linie de chimioterapie este administrata timp de cel puțin 4-6 cicluri, dar poate fi administrata pana la progresia bolii în unele cazuri.
Pacienții care au recidivat la mai mult de 6 luni după finalizarea primei linii de chimioterapie pot fi tratati din nou cu un regim de prima linie folosit inițial (un dublet pe bază de platină), cu o rata de răspuns de 62-100%.
Pacienții care au recidivat la mai putin de 6 luni după finalizarea primei linii de chimioterapie pot fi tratati cu urmatorii agenti:
 
1.Etoposid 50 mg/m2 pe zi, PO timp de 3saptamani, pauza 1 saptamana  si repeta in ziua 28 sau
2.Topotecan 2,3 mg/m2 PO în zilele 1-5, repeta la 21de zile sau
3.Topotecan 1,2-1,5 mg/m2 IV  in zilele 1-5, repeta  la 21 de zile sau
4. Paclitaxel 80 mg / m2 IV saptamanal, timp de 6 saptamani, pauza 2 saptamani, repeta in saptamana 8 sau
5.Paclitaxel 175 mg / m2 iv în ziua 1, la fiecare 3saptamani
6.Temozolamide 150-200mg/m2, zilele 1-5, repeta la 28 de zile
7.Nivolumab 3 mg/kg IV la 2 saptamani sau Nivolumab 3 mg/kg/zi plus Ipilimimab 3mg/kg IV la 3 saptamani; continuă până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.
8.Docetaxel 35 mg/m2 IV saptamanal timp de 3 săptămâni la fiecare 4 saptamani sau
9.Docetaxel 75 mg/m2 IV la fiecare 21 zile sau
10.Gemcitabina 1000 mg/m2 IV în zilele 1, 8, 15 la 28 de zile sau
11.Gemcitabina 1250 mg/m2 IV în zilele 1 și 8 la 21 zile sau
12.Vinorelbine 25 mg/m2 IV săptămânal sau
13.Vinorelbine 30 mg/m2 IV în zilele 1 și 8 la fiecare 21de zile
14.CAV
Ciclofosfamidă 800-1000 mg / m2 iv in ziua 1,
Doxorubicină 40-50 mg / m2 iv in ziua 1
Vincristină 1-1.4 mg/m2 iv în ziua 1
Repeta la 21-28 de zile
15.Bendamustina 90 mg/m2, zilele 1-2, repeta la 28 de zile(categoria 2B)
 
  1. Radioterapia
Boala limitată(> T1-2, N0):
– momentul administrarii: RT concomitenta cu chimioterapia este standardul si preferata chimio-radioterapiei secventiale.
RT ar trebui să înceapă mai devreme, cu ciclul 1 sau 2 de chimioterapie (categoria 1).
Un timp mai scurt de la începerea oricărui tratament pana la sfârsitul RT este asociat cu o mai bună supravieţuire.
Definirea tintei: volumele tintă RT trebuie să fie definite pe baza scanarii PET si CT preterapeutice obtinute la momentul planificarii radioterapiei. PET-CT trebuie obtinută, de preferintă, în decurs de 4 săptămâni si nu mai mult de 8 săptămâni, înainte de tratament. In mod ideal, PET-CT ar trebui sa fie obtinută în pozitia de tratament.
– La pacientii care încep chimioterapia inainte de RT, volumul tumorii macroscopic poate fi limitat la volumul post-chimioterapie de inductie pentru a evita toxicitatea excesivă. Regiunile ganglionare initiale(dar nu întregul lor volum pre-chimioterapie) ar trebui să fie acoperite.
– Doza si program: Pentru SCLC în stadiu limitat, nu au fost stabilite doza optimă si programul de Radioterapie; 45 Gy in 3 saptamani (1,5 Gy de două ori de zi este superior (categoria 1) la 45 Gy în 5 săptămâni (1,8 Gy pe zi). Când se utilizează fractionare BID, trebuie să existe cel putin 6 ore interval inter-fractii pentru a permite repararea tesutului normal. Dacă se utilizează Radioterapie o data pe zi, trebuie utilizate doze mai mari, de 60-70 Gy(2 Gy/zi).
Se recomanda radioterapie concomitenta cu chimioterapia în boala limitata. Se administreaza 2 cure tip EP pe perioada efectuarii radioterapiei si 2 cure de chimioterapie dupa terminarea radioterapiei. Radiochimioterapia concomitenta produce rezultate superioare fata de radiochimioterapia secventiala.
Prin adaugarea radioterapiei, supravietuirea la 2 ani si 3 ani s-a ameliorat cu 5%.
Boala extensiva:
– Radioterapia toracica de consolidare este benefică pentru pacientii cu SCLC stadiu extensiv care raspund la chimioterapie. Studiile au demonstrat că RT toracică  de consolidare este bine tolerata, are mai putine recurente toracice simptomatice si imbunatateste pe termen lung supravietuirea la unii pacienti.
Iradierea profilactica craniana(PCI)
Metastazele intracraniene apar la > 50% din pacientii cu SCLC.
Iradierea profilactica craniana se administreaza pacientilor cu boala limitata la care s-a obtinut remisiunea completa sau partiala dupa tratamentul combinat radiochimioterapic. Iradierea profilactica craniana pare sa previna aparitia metastazelor cerebrale si produce o crestere a supravietuirii la 5 ani cu 5,4%. Efecte similare au fost observate si la pacientii cu boala extensiva. La pacientii cu SCLC stadiu extensiv care au răspuns la chimioterapie, PCI scade frecventa metastazelor cerebrale. Doza utilizata este de 25 Gy în fractiuni de 2-2,5 Gy/zi, timp de 10 zile. O cura mai scurta (20 Gy în 5 fractiuni) poate fi adecvata la pacientii selectati cu boala stadiu extensiv.
Functia neurocognitive; înaintarea în vârstă si dozele mai mari sunt factorii cei predictivi pentru dezvoltarea neurotoxicitatii cronice. Intr-un studiu, 83% dintre pacientii cu vârsta peste 60 de ani au prezentat neurotoxicitate cronică la 12 luni dupa PCI, comparativ cu 56% dintre pacientii mai tineri de 60 de ani.
Chimioterapie concomitentă cu doze mari totale de Radioterapie (> 30 Gy) trebuie evitată la pacientii care primesc PCI.
Se recomanda administrarea PCI după rezolutia toxicitătii acute a terapiei initiale. PCI nu este recomandată la pacientii cu status de performantă prost sau cu afectarea functiei neurocognitive.
Metastaze cerebrale:
Metastazele cerebrale ar trebui sa fie tratate cu radioterapia intregului craniu(WBRT), mai degraba decat radioterapie stereotactica/radiochirurgie (SRT/SRS) deoarece acesti pacienti au tendinta de a dezvolta metastaze multiple la nivelul SNC. La pacientii care dezvoltă metastaze cerebrale după PCI, repetarea WBRT poate fi luata în considerare la pacienti atent selectati. SRS(radiochirurgia) poate fi, de asemenea, luata în considerare, mai ales în cazul în care a existat un interval de timp de la diagnosticul initial pana la aparitia metastazelor cerebrale si nu exista nici o boala extracraniana.
Doza recomandată pentru WBRT este de 30 Gy în 10 fractiuni zilnice.
Radioterapia paliativa este utila în ameliorarea simptomelor la pacientii cu metastaze cerebrale, osoase, sindrom de compresiune mediastinala, compresiunea maduvei spinarii. Dozele utilizate sunt de 30 Gy în 10 fractiuni.
 
III. Tratamentul chirurgical este recomandat la pacientii cu boala limitata fara afectare mediastinala oculta.
SCLC stadiul I este diagnosticat în mai putin de 5% dintre pacientii cu SCLC.
Pacienti cu boală în exces de T1-2, N0 nu beneficiază de o interventie chirurgicală.
Pacientii cu SCLC, care au stadiul clinic I (T1-2, N0) după stadializarea standard, (incluzand CT a toracelui si a abdomenului superior, imagistica cerebrala si PET/CT imagistic) pot fi luati în considerare pentru rezectia chirurgicala.
Inainte de rezectie, toti pacientii trebuie să efectueze mediastinoscopie sau alte metode de stadializare mediastinală chirurgicala pentru a exclude boala ganglionara oculta. Aceasta poate include, de asemenea, o procedură de stadializare endoscopica.
Pacientii care sufera rezectie completa (de preferintă, printr-o lobectomie fie cu disectie ganglionară mediastinală sau prelevarea de biopsie ganglionara) ar trebui să fie tratati cu chimioterapie postoperatorie. Pacientii fără metastaze ganglionare trebuie tratati cu chimioterapie. Pacientii cu metastaze ganglionare trebuie tratati cu chimioterapie postoperatorie si radioterapia mediastinală concomitenta (RT).
Deoarece PCI(iradierea profilactica craniana) poate imbunatati atat supravietuirea fara semne de boala cat si supravietuirea generala la pacientii cu SCLC care au răspuns complet sau partial, PCI este recomandată după chimioterapia adjuvantă la pacientii care au suferit o rezectie completa.
PCI nu este recomandată la pacientii cu status de performantă slab sau afectarea functiei neurocognitive.
Evaluarea răspunsului
Boala Limitata
Dupa chimioterapie adjuvantă sau chimioterapie cu RT concomitenta pentru pacientii cu boala limitata, evaluarea raspunsului folosind CT cu contrast a toracelui, ficatului și glandei suprarenale trebuie să aibă loc numai după finalizarea terapiei inițiale. Nu se recomandă repetarea scanării în timpul tratamentului. Pentru terapia sistemică sau terapie sistemică secvențială urmată de RT la pacienții cu boală în stadiu limitat, evaluarea răspunsului folosind CT cu contrast pentru torace, ficat și glanda suprarenala, trebuie să aibă loc după fiecare 2 cicluri de tratament sistemic si din nou la terminarea tratamentului.
Boala Extinsa
In timpul terapiei sistemice pentru pacienții cu boala stadiu extensiv, evaluarea răspunsului folosind CT cu contrast pentru torace, ficat și glanda suprarenala ar trebui să fie efectuat după fiecare 2-3 cicluri de chimioterapie și din nou la terminarea tratamentului.
Scanarea pentru metastaze cerebrale este de asemenea, recomandata la pacienții cu boală extinsa, care au metastaze cerebrale asimptomatice și primesc tratament sistemic înainte de Radioterapia întregului creier; RMN cerebral(de preferat) sau CT cerebral cu contrast ar trebui să fie efectuat după fiecare 2 cicluri de chimioterapie și din nou la terminarea tratamentului.
Prognostic
Factori cu prognostic prost sunt reprezentati de:
-status de performanta 3-4
-boala extensiva
-LDH crescut(se asociaza cu volum tumoral mare)
In Boala limitata factori de prognostic bun sunt:
-genul feminin
-varsta < 70 ani
-LDH normal
-stadiul I de boala
In Boala extensiva factori de prognostic bun sunt:
-varsta tanara,
-status de performanta bun
-LDH normal
-un singur sediu de metastaza
Supravietuirea pacientilor la 5 ani este de 10-20% la pacientii cu boala limitata si de 3-5% la pacientii cu boala extinsa.
Supraveghere
Dupa recuperarea postterapie primara se recomanda:
– vizita medicala se face la 3 luni in primii 2 ani, la 6 luni in urmatorii 3-5 ani si apoi annual.
– la fiecare vizita medicala se recomanda: istoric si examen clinic, CT (torace, ficat, suprarenala), hemograma, probe ventilatorii pulmonare, biochimie, calcemie.
Daca apare un nou nodul pulmonar trebuie investigat ca pentru o noua localizare de cancer pulmonar, deoarece tumorile primare secundare sunt frecvente la pacientii care sunt vindecati de SCLC. Intreruperea fumatului trebuie incurajata la toti pacientii cu SCLC, deoarece tumori primare secundare apar mai rar la pacientii care intrerup fumatul.
Renuntarea la fumat ar trebui să fie promovată la pacientii cu SCLC si alte carcinoame neuroendocrine de grad înalt. Fostii fumători ar trebui încurajati să rămână abstinenti.
PET-CT sau MRI  cranian nu sunt recomandate in urmarirea de rutina.
 

Ultima Actualizare: 12 04 2017

Comments are closed.