Cancerul Pulmonar cu celule Non-Mici
aprilie 8, 2017

Cancerul de san

Ultima Actualizare: 12 02 2017
                                                     
 
Cancerul Mamar

 

 

Generalitati
La nivel mondial, cancerul de san este cel mai frecvent cancer diagnosticat care pune in pericol viata la femei. În țările mai puțin dezvoltate, acesta este principala cauza de deces prin cancer la femei; în țările dezvoltate cancerul de san a fost depășit de cancerul pulmonar ca si cauza de deces la femei. În Statele Unite, cancerul de san justifica 29% din toate cazurile de cancer la femei si este al doilea, dupa cancerul pulmonar ca si cauza de deces prin cancer.
Multe carcinoame de san precoce sunt asimptomatice; durerea sau disconfortul, nu este de obicei un simptom al cancerului de san. Cancerul de san este adesea detectat pentru prima dată ca o anomalie pe o mamografie înainte de a fi simțit de către pacient sau personalul medical.
Abordarea generală a evaluării cancerului de sân a devenit standard ca tripla evaluare: examen clinic, imagistica (de obicei, mamografie, ecografie, sau ambele) și biopsie “core”.  Creșterea gradului de conștientizare publică și screeningul îmbunătățit au dus la un diagnostic mai devreme, în stadii care pot fi supuse rezectiei chirurgicale complete si terapiilor curative. Îmbunătățirile în terapie și screening au dus la rate de supravietuire ameliorate pentru femeile diagnosticate cu cancer de san.
Chirurgia si radioterapia, impreuna cu hormonoterapia  sau chimioterapia adjuvanta, atunci când sunt indicate, sunt considerate acum tratamentul primar pentru cancerul de san. Pentru multe paciente cu cancer de san stadiu incipient cu risc scăzut, chirurgia cu radioteraopia locala sunt curative. Terapia adjuvanta in cancerul de san este conceputa pentru a trata boala micrometastatica sau celulele canceroase care au scăpat din san si ganglionii limfatici regionali, dar nu au încă o metastază identificabilă stabilită. În funcție de modelul de reducere a riscului, tratamentul adjuvant a fost estimat ca este responsabil pentru o scadere a mortalității cu 37%-72%.
 
Fiziopatologie
Înțelegerea actuală a etiopatogenezei cancerului de san este ca formele de cancer invaziv apar printr-o serie de modificari moleculare la nivel celular. Aceste modificari determina aparitia celulelelor epiteliale de san cu caracteristici nemuritoare și o creștere necontrolată.
Profilul genomic a demonstrat prezența subtipurilor tumorale mamare discrete, cu istoric natural și comportamentul clinic distincte. Numărul exact al subtipurilor de boala si modificarile moleculare care apar în aceste subtipuri rămâne să fie pe deplin elucidat, dar acestea se inscriu în general cu prezența sau absența receptorilor de estrogen (ER), receptorilor de progesteron (PR) și receptorul factorului de creștere epidermal uman 2 ( HER2).
Dovezile din Cancer Genome Atlas Network (TCGA) confirmă următoarele 4 subtipuri principale de tumorii de san, cu aberații genetice și epigenetice distincte:
Luminal A
Luminal B
Bazal like
HER2-pozitiv
Este de remarcat faptul că subgrupa de tumora de san bazal-like împărtășește o serie de caracteristici moleculare comune cu tumorile ovariene seroase, inclusiv tipurile și frecvențele  mutațiilor genomice. Aceste date susțin dovezi că unele tipuri de cancer de san au factori etiologici comuni cu cancerul ovarian. Cele mai convingătoare sunt datele care arata ca pacientele cu cancer de san de tip bazal au un raspuns la tratament similar cu cel al pacientelor cu cancer ovarian.
Epidemiologie
Cancerul de san este cea mai frecventa malignitate la femei reprezentand între 20% si 32% din toate cancerele. S-a estimat ca determina 16% – 18% din toate decesele prin cancer, constituind a doua cauza de deces, prima cauza de deces  la femei fiind cancerul pulmonar cu 26%.
Incidenta cea mai crescuta este observata in America de Nord, in timp ce riscul cel mai mic de cancer al sanului este observat in Asia si Africa. Riscul pe viata pentru o femeie de a dezvolta cancer al sanului este de 1 din 7, cu consecinte importante asupra vietii persoanei respective, familiei si  prietenilor ei. Cancerul sanului este a doua cauza de cancer printre femeile din SUA, justificind aproape 1 din 3 cancere diagnosticate.
Cancerul sanului pe Glob
– Incidenta cancerului sanului pe glob creste in fiecare an si este responsabil pentru aproximativ 23% din toate cazurile noi de cancer la femei.
– In fiecare an pe glob sunt diagnosticate cu cancer al sanului 1.100.000 de femei.
– In fiecare an decedeaza prin cancer al sanului 410.000 de femei.
Cancerul sanului in Europa
 Riscul pe viata de a dezvolta cancer al sanului pentru femeile din Europa este de 1 din 10.
– Incidenta cancerului de san in Europa creste in fiecare an si este responsabil pentru aprope 30% din toate cazurile noi.
– In fiecare an in Europa sunt diagnosticate cu cancer al sanului aproximativ 360.000 de femei.
– In ciuda progreselor din diagnosticul si tratamentul cancerului de san, acesta este cea mai frecventa cauza de deces la femeile cu varsta intre 35 si 55 de ani.
– In Europa in fiecare an mor prin cancer al sanului 130.000 de femei.
Cancerul sanului In Romania
In Romania pentru ambele sexe incidenta(ASR) estimata pentru cancerul de san in anul 2012 a fost de 50/100.000 populatie, reprezentand 11,4% din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) pentru ambele sexe estimata pentru anul 2012 a fost de 15,2/100.000 populatie, reprezentand 6,7% din toate decesele prin cancer.
In Romania, la femei incidenta(ASR) estimata pentru cancerul de san in anul 2012 a fost de 50/100.000 populatie, reprezentand 25,2% din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) prin cancer al sanului la femei estimata pentru anul 2012 a fost de 15,2/100.000 populatie, reprezentand 16,7% din toate decesele prin cancer.
Factori de risc
75% din pacientele cu cancer de san nu au nici un factor de risc.
  1. Factori cu risc scazut pentru cancerul sanului (risc relativ de 1,2 –1,5 mai mare  fata de normal)
– nuliparitate (fara nasteri) – varsta  >30 de ani la prima sarcina – aparitia menarhei (prima menstruatie) la <11 ani – instalarea menopauzei la  >55 ani – consumul de alcool creste riscul cancerului de san. Pentru fiecare 10g/zi de alcool creste riscul cu 10% – dieta( consumul de carne rosie poate creste riscul aparitiei cancerului de san. Totusi alte studii nu au evidentiat o corelatie intre consumul de carne sau preparate de carne si cancerul sanului.  Asocierea cu consumul de grasimi, fructe si vegetale este slaba. – terapia de inlocuire hormonala utilizata pe termen lung – nivel socio-economic inalt – Istoric personal de cancer ovarian, endometrial, colonic
  1. Factori cu risc mediu (risc relativ de 2-4 ori mai mare  decat normalul).
  2. Femeile cu Istoric familial de cancer al sanuluila rudele de gradul 1 (mama, fiica, sora­) prezinta un risc relativ de 1,7 fata de normal, iar daca boala a debutat premenopauzal riscul este de 3 ori mai mare fata de normal.
  3. Varstamai mare de 40 de ani. Incidenta cancerului de san este de : la 30-34 ani  de 24,4 la 100.000 de femei, la 45-49 de ani incidenta este de 195,7 la 100.000 de femei, la 60-64 ani incidenta este de 347 la 100.000 de femei, la 70-74 de ani incidenta este de 455 la 100.000 de femei.
  4. Istoric personal de cancer de san. Femeile cu cancer de san au un risc de aparitie al unui nou cancer de san de 1% pe an.
  5. Hiperplazia ductala sau lobulara fara atipie
  6. Paritatea. Femeile nulipare sau care au nascut primul copil dupa varsta de 30 de ani au un risc de 3-4 ori mai mare decat femeile care au nascut înainte de 18 ani.
6 Densitate mamografica ce ocupa >50% din volumul sanului.
  1. Factori cu risc crecut (o crestere a riscului relativ >4 ori fata de normal).
  2. Cancerul sanului ereditar reprezinta 5-8% din toate cazurile. Mutatii la nivelul genelor B.R.C.A- 1 si B.R.C.A- 2 se asociaza cu un risc crescut pentru aparitia cancerului de san, cancerului ovarian, cancerului pancreatic.
O femeie cu mutatia genei B.R.C.A-1 are  un risc pe viata de aparitie a cancerului sanului de 56-85% si de 15%-45% de a dezvolta cancer ovarian. La femeile cu mutatii ale genei B.R.C.A-2 riscul pe viata de aparitie a cancerului sanului este mai mic de 60% la 70 de ani si de 10% pentru cancerul ovarian. Barbatii cu mutatii ale genei B.R.C.A-2 au un risc pe viata de a dezvolta cancer de san de 6,5%.
Testarea genetica se indica la: – persoanele cu cancer de san sau ovar cu  2 rude gradul 1 sau 2 cu cancer de san sau ovar. – persoanele cu cancer de san sau ovar cu 1 ruda de gradul 1 sau 2 la care cancerele de san sau ovar au aparut înainte de 45 ani. – persoanele cu cancer de san sau ovar premenopauzal, cu cancere multiple. – rudele persoanelor cu cancer de san sau ovar cu mutatii ale genelor B.R.C.A.
  1. Carcinomul lobular in situse asociaza cu un risc de cancer invaziv al sanului de 8-11 ori fata de normal.
  2. Hiperplazia lobulara atipica
4.Istoric familial de cancer al sanului bilateral sau cancer al sanului in premenopauza la mama, bunica, sora, fiica, matusa sau cancer de san sau ovarian la mama, bunica, sora, matusa.
  1. Densitate mamograficace ocupa >75% din volumul sanului.
Screening inseamna utilizarea testelor sau examinarilor la persoane asimptomatice pentru a identifica boala intr-un stadiu incipient (inainte de a devenii clinic aparenta) cu scopul de a reduce riscul decesului, sau complicatiilor tratamentului. Singura metoda eficienta dovedita in screeningul cancerului sanului este mamografia.
Exista dovezi suficiente pentru eficacitatea screeningului prin mamografie la femeile cu varsta intre 50-69 ani, si dovezi limitate pentru eficacitatea ei la femeile cu varsta intre 40-49 ani.
Nu exista beneficiu pentru femeile cu varsta <40 ani sau >69 ani. Nu exista nici-o  dovada ca screeningul prin examenul clinic al sanului sau autoexaminarea sanului pot reduce mortalitatea determinata de cancerul sanului.
Recomandarile Societatii Americane de Cancer pentru detectarea incipienta a cancerului la persoanele asimptomatice:
Se face prin examenul clinic al sanului, autoexaminarea sanului si mamografia, care sunt complementare.
  1. a) Screening-ul pentru pacientele cu risc mediu(fara factori de risc crescut), se face anual, începand  de la varsta de 40 ani. Nu exista limita superioara. La femeile ≥ 40 de ani se recomanda examenul clinic al sanului si mamografia anual, iar autoexaminarea sanului lunar.
  2. b) La pacientele cu risc crescutse începe cu 10 ani anterior varstei la care a aparut cancerul de san la ruda de gradul I. Astfel o femeie a carei mama a avut cancer al sanului la 45 ani va face examen clinic bianual si mamografie anual începand cu varsta de 35 ani.
  3. c) La femeile cu mutatii ale genelor B.R.C.A screening-ul se începe de la 20 de ani prin examen clinic la 6 luni si mamografie anual începand de la 25 de ani. La aceste paciente se mai recomanda examen genital, ultrasonografie transvaginala si CA–125 de 2 ori pe an începand cu varsta de 25-35 ani.
In UE se recomandă mammographia  in mod regulat  la femeile cu vârsta cuprinsă între 50-69 ani. Există controverse și nici un consens în ceea ce privește rolul screening-ului la femeile cu vârsta cuprinsă între 40-49 ani, sau pentru utilizarea ecografiei mamare.
La femeile cu cancer de san familial, cu sau fara mutatii BRCA dovedite, screening-ul anual cu imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) a sanului, in asociere cu mamografie, poate detecta boala intr-un stadiu mai favorabil comparativ numai cu mammographya. Cu toate acestea, nu se cunoaște dacă mortalitatea prin cancer mamar este redusa. Se  recomandă RMN-ul anual, concomitent sau alternativ la fiecare 6 luni, cu mamografie, incepand cu 10 ani anterior cazului cu cea mai mica varsta din familie. Nu niciun consens privind utilizarea ecografiei mamare.
Screeningul prin mamografie cu sau fara examen clinic va reduce mortalitatea prin cancer al sanului cu 1/3 la femeile cu varsta între 50-69 ani. Mamografia nu trebuie introdusa ca metoda screening daca nu sunt disponibile resurse care sa asigure un screening eficient si de încredere a cel putin 70% din grupa de varsta vizata adica femeile ≥ 50 de ani.
Daca mamografia este disponibila, prioritatea este de a o utiliza ca test diagnostic în special pentru femeile cu anomalii ale sanului detectate prin examenul clinic sau autoexaminare.
 
Preventia O modalitate eficienta de a reduce mortalitatea prin cancer al sanului este prin chemopreventie. Eficacitatea Tamoxifenului in reducerea mortalitatii prin cancer al sanului a fost dovedita de cateva trialuri clinice si este cel mai eficient la pacientele cu receptori hormonali estrogenici pozitivi.Tamoxifenul de asemenea previne aparitia cancerului de san invaziv la femeile diagnosticate cu carcinom ductal in situ (DCIS).
Anatomie Patologica
Carcinomul sanului poate fi grosier divizat in doua categorii: carcinomul ductal infiltrativ (obisnuit, fara alta specificatie, NOS) si carcinoamele de tip special. Carcinomul ductal infiltrativ reprezinta 70% din cancerele sanului si deobicei nu este suplimentar subclasificat. Pentru carcinomul ductal invaziv, marimea tumorala si gradul histologic sunt variabilele patologice cele mai importante.
Carcinomul lobular invaziv este de obicei considerat impreuna cu carcinomul ductal invaziv datorita similitudinii in prognostic, comportament biologic si tratament. Carcinoamele de tip special, care includ carcinomul tubular, mucinos, medular si papilar sunt asociate cu un prognostic favorabil comparativ cu carcinomul ductal invaziv. In general aceste tipuri histologice speciale au o frecventa mai scazuta a metastazelor ganglionare si o supravietuire ameliorata.
Carcinomul ductal si lobular mixt ca si carcinomul metaplastic sunt gradate histologic in functie de componenta ductala iar tratamentul este bazat pe aceasta gradare histologica. Componenta mixta sau metaplastica nu altereaza prognosticul.
Caracteristicile histologice nefavorabile ale unei tumori sunt reprezentate de: – invazia angiolimfatica, – gradul nuclear inalt, – gradul histologic inalt si – supraexpresia HER-2/neu.
Tipuri histologice favorabile (au un prognostic mai bun ca celelalte forme de carcinom invaziv)sunt considerate urmatoarele tipuri histologice: – carcinomul medular tipic – carcinom mucinos – carcinom papilar – carcinom tubular – carcinom adenochistic
Determinarea receptorilor estrogenici(RE) si progesteronici(RP) sunt proceduri stabilite in rutina managementului pacientelor cu cancer al sanului si sunt considerate parte esentiala a evaluarii tumorilor de san nou diagnosticate. Totusi aceste determinari sunt in principal utilizate ca predictori ai raspunsului la terapie si la tratamentul hormonal adjuvant. Metoda preferata pentru determinarea RE si RP este cea imunohistochimica .
Se considera valori scazute ale receptorilor estrogenici  atunci cind  receptori estrogenici(RE) au valori mai mici de 5%. Pentru receptorii progesteronici(PR)  limita(cut-point) dintre valorile “low” si “high” a  fost stabilita la  ≥ 20%  si care a corespuns cel mai bine subtipului Luminal A. 
Expresia inalta a RE s-a asociat cu un beneficiu mai mic de la administrarea chimioterapiei.
c-erbB-2(HER2/neu)  Gena c-erbB-(HER2/neu) este situata pe cromozomul 17 si codifica o glicoproteina membranara, receptorul factorului de crestere.  20%-30% din cancerele sanului au amplificarea genei c-erbB-2 si supraexpresia proteinei membranare. Astfel de cazuri pot fi detectate prin hibridizare in situ in fluorescenta(FISH), care arata un numar crescut de copii genice, sau prin imunohistochimie, prin care supraexpresia proteinei este evidentiata prin colorarea puternica a membranei.
HER-2/neu este considerata supraexprimata daca rezultatul la imunohistochimie este 3+ (cand >10% din celulele maligne au membrana complet colorata) sau pozitiva prin tehnica FISH(pozitiva daca numarul copiilor genelor HER 2  ≥ 6 sau raportul HER2/cromozom 17 este ≥2). (Un rezultat la imunohistochimie de 2+ trebuie confirmat prin tehnica FISH. Anomaliile c-erbB-2(HER 2 neu)  in cancerul de san sunt asociate cu grad histologic crescut, supravietuire generala scazuta, rezistenta la Tamoxifen, raspuns slab la tratamentul citostatic pe baza de Metotrexat si un raspuns mai bun la regimurile pe baza de Doxorubicina.  Desi util ca factor prognostic, analiza c-erbB-2 are utilitate clinica mai mare ca factor predictiv pentru raspunsul la tratament si pentru selectarea pacientilor care pot beneficia de tratamentul cu anticorp monoclonal anti c-erbB-2, Trastuzumab. Receptorii hormonali(RE si RP) si HER2 neu sunt singurii factori predictivi care permit selectia pacientelor pentru terapia endocrina si tratamentele anti HER2 neu.
Ki67(MIB-1) Ki67 este o proteina nucleara ce se gaseste in faza G1 a ciclului celular si este considerata un marker util al proliferarii celulare. Multe studii au gasit o relatie intre procentul celulelor KI67 pozitive si evolutia clinica. Aceste studii sugereaza ca masurarea expresiei KI67 poate fi utila in stratificarea pacientelor in doua grupe, cu prognostic bun si cu prognostic prost. Anticorpul monoclonal MIB-1 recunoaste KI67 si poate fi folosit pe piesele fixate in formalina si incluse in parafina. Limita(cut-point) dintre valorile Ki67 “high” si “low” variaza intre laboratoare dar o valoare < 14%(low) s-a corelat cel mai bine cu  definitia expresiei genice a subtipului Luminal A
p53  Gena supresoare tumorala p53 codifica o proteina nucleara implicata in reglarea proliferarii celulare. Aceasta proteina este in mod normal nedetectabila prin evaluare imunohistochimica, datorita duratei de viata foarte scurte Totusi aproximativ  1/3 din cancerele sanului au mutatii ale genei p53, care la rindul ei determina productia unei proteine p53 stabile care se acumuleaza in nucleu. Astfel supraexpresia proteinei p53 prin coloratii imunohistochimice de rutina identifica tumorile cu mutatii ale genei p53. Analiza  statusului p53 prin imunohistochimie s-a aratat a fi un factor prognostic puternic si independent in cancerul sanului. Imunopozitivitatea p53 este asociata cu factori prognostici de agravare, de pilda grad histologic inalt, ritm de proliferare celulara crescut si comportament clinic agresiv. P53 poate fi de asemenea un marker predictiv prin identificarea pacientilor mai probail sa raspunda la chimioterapie. Supraexpresia p53 este un factor prognostic semnificativ care poate fi util in identificarea subseturilor de paciente cu ganglioni axilari negativi pentru care este necesar tratament agresiv.
Definitiile surogat ale subtipurilor  histologice de cancer de san
Identificarea subtipurilor intrinseci se face cel mai precis prin utilizarea tehnologiilor moleculare. Acolo unde aceste analize sunt indisponibile, definitii surogat ale subtipurilor intrinseci pot fi obtinute prin determinari imunohistochimice ale RE, RP, Ki67 si HER2 cu confirmare prin tehnica hibridizarii in situ, acolo unde este cazul. Expresia moderata sau puternica a RP(>20%) a fost propusa ca un element obligatoriu in definitia surogat a bolii Luminal A-like. Ki67 ca marker de proliferare este de asemenea un element obligatoriu si nivelul lui trebuie sa fie  <14% pentru a defini boala Luminal A-like.
 Se considera ca o valoare >20% este indiciu de status Ki 67 “high”. Altii considera ca o valoare >14% ar reprezenta un indiciu de status Ki 67 “high”, bazindu-se pe gradul mare de variatie dintre laboratoare si de posibilitatea supratratarii pacientelor cu boala luminala cu chimioterapie. Limita(cut-point) dintre valorile Ki67 “high” si “low” variaza intre laboratoare dar o valoare <14% s-a corelat cel mai bine cu  definitia expresiei genice a subtipului Luminal A.
Pentru receptorii progesteronici(PR)  limita(cut-point) dintre valorile “low” si “high” a fost stabilita la ≥ 20% si care, a corespuns cel mai bine subtipului Luminal A.
Se considera valori scazute ale receptorilor estrogenici  atunci cind  receptori estrogenici(RE) au valori mai mici de 5%.
In tarile in care evaluarea multi-genica este disponibila, in practica clinica decizia asupra includerii chimioterapiei in tratamentul pacientelor cu RE pozitiv, HER2 negativ, se bazeaza pe aceasta.
O problema nerezolvata este nivelul RS(risk score) de la care se justifica administrarea chimioterapiei. Numai valorile RS mari(>31) s-au asociat cu beneficiu de la administrarea chimioterapiei. Pentru multe tari costul acestor evaluari genice este prohibitiv.
Desi nici 21 gene RS(risc status) si nici 70-gene signature nu au fost desemnate sa defineasca subtipurile histologice, un studiu de concordanta a notat ca peste 90% din cazurile cu RS “low” si aproape 80% din cele cu 70 gene  signature “low risk”au fost clasificate ca Luminal A.
Pentru pacientele  cu RE- pozitivi, HER2-negativ, se considera ca la pacientele “low risk” nu este necesar utilizarea diagnosticului molecular, de pilda la pacientele cu tumori <1cm,  ganglioni axilari negativi, pentru ca oricum este inprobabil sa primeasca chimioterapie.
 Similar pacientele cu risc crescut, de pilda cele cu tumori >5cm, cancer inflamator al sanului, cele cu 4 sau mai multi ganglioni invadati, sau cu receptori estrogenici foarte scazuti(RE)- mai mic de 5%, pot sa nu beneficieze de diagnostic molecular pentru ca oricum vor beneficia de chimioterapie.
In analizele retrospective ale 2 trialuri(NSABP B-14 si B-20) efectuate la femeile cu cancer mamar cu RH pozitivi si Her 2 Neu negative Oncotype Dx a putut cuantifica riscul de recidiva ca o variabila continua si a putut prezice raspunsul la Tamoxifen si CMF
MamaPrint este aprobat de FDA pentru evaluarea femeilor cu cancer mamar cu RE+ sau RE- la paciente cu risc crescut sau risc scazut, dar nu pentru a prezice beneficiu de la terapia sistemica adjuvanta.
Exista mai multe modalitati de evaluare multigenica, cele mai utilizate fiind patru:
             -Oncotype DX(21- RS gene) 
             -MammaPrint(evalueaza 70 de gene)
             -Prosigna
            -Endopredict
Ultimile trei teste sunt utilizate numai pentru cancerul de san incipient cu RH  pozitivi.
Oncotype DX, este un test de diagnostic comercial care estimeaza riscul de reaparitie a bolii la femeile cu cancer de san incipient cu receptori estrogenici pozitivi (ER)(semnificație prognostică). Exista dovezi in curs de dezvoltare ca astfel de teste pot furniza, de asemenea, informații cu privire la beneficiile probabile de la chimioterapie (semnificatie predictivă).
Oncotype DX analizează un grup de 21 de gene în cadrul unei tumori pentru a stabili un Scor de Recurenta. Scorul de Recurenta este un număr între 0 și 100, care corespunde la o probabilitate specifică de reaparitie a cancerului de san in termen de 10 ani de la diagnosticul inițial, deși scorul nu este validat.
Testul a fost dezvoltat initial pentru femeile cu stadiu incipient de cancer de san invaziv cu ER + cu ganglioni limfatici ce nu contin celule tumorale (node negative). De obicei, în aceste cazuri, tratamentul cu terapia antihormonala, cum ar fi tamoxifen sau inhibitori de aromataza, este planificat, iar testul poate ajuta dacă chimioterapia trebuie sau nu adăugata la tratament antihormonal.
 Prețul unui test Oncotype DX este de 4.175 $. Mai multe studii indică faptul că utilizarea testului Oncotype DX este rentabilă la pacientele cu ganglioni negativi, prin furnizarea de informații suplimentare pentru a ajuta medicii in adaptarea tratamentului la fiecare pacient in parte. Raportul cost-eficacitate al Oncotype DX la pacientii cu ganglioni pozitivi rămâne extrem de incert.
Testul Oncotype DX clasifica cancerele mamare in 3 grupe de risc de recurenta: cu risc scazut(<18), cu risc intermediar (18-31 si risc crescut(> 31).
  1. La pacientele la care R.S.(risk score) este < 18(risc de recidiva scazut) nu se admministreaza chimioterapie. Se recomanda hormonoterapie adjuvanta
  2. La R.S. intre 18-31(risc de recidiva intermediar) se recomanda hormonoterapie adjuvanta plus/minus chimioterapie.
c.La RS >31 se recomanda hormonoterapie adjuvanta plus chimioterapie adjuvanta.
In tarile in care evaluarea multi-genica este disponibila, in practica clinica decizia asupra includerii chimioterapiei in tratamentul pacientelor cu RE pozitiv, HER2 negativ, se bazeaza pe aceasta.
O problema nerezolvata este nivelul RS de la care se justifica administrarea chimioterapiei. Numai valorile RS mari(>31) s-au asociat cu beneficiu de la administrarea chimioterapiei. Pentru multe tari costul acestor evaluari genice este prohibitiv.
MammaPrint este un test de diagnostic pentru a evalua riscul unei tumori de san de a metastaza. Acest lucru ajută medicii de adetermina daca sau nu un pacient va beneficia de chimioterapie. Acesta analiza utilizează parafină sau țesut proaspăt pentru analiza microarray.
Testul este recomandat la pacientele de toate varstele, cu cancer de san cu ganglioni negativi(sau pozitivi pina la 3 ganglioni), ER pozitiv  sau ER negativ, Her2 neu negative, cu tumori mai mici de 5 cm. Costul testului in S.U.A. este 4.200 dolari. În Europa, costul testarii in EUR este de 2.675.
Scorul de recurenta le clasifica in 2 grupe, cu risc scazut si cu risc crescut.
Panelul NCCN considera evaluarea moleculara RT-PCR ca o optiune in evaluarea pacientelor cu:
                     – tumori primare cu diametrul 0,6-1,0 cm cu trasaturi nefavorabile (invazia angiolimfatica intramamara, grad nuclear inalt, grad histologic inalt, Her 2 pozitiv, receptor hormonal negativ) sau
                     – tumori > 1cm, cu trasaturi favorabile: ganglioni negativi, RH + si Her 2-negative.
                   – pacientele la care se considera ca administrarea chimioterapiei este improbabila, beneficiaza de dignostic molecular si aici se includ pacientele cu ganglioni axilari negativi, cele cu 1-3 ganglioni pozitivi si pacientele < 35 ani.
   Subtipuri  histologice de cancer de san
Tumorile luminale au celule care arata ca cele ale cancerului de san, care isi au originea în celulele interioare (luminale) ce tapeteaza mucoasa ductelor mamare.
Cele mai multe tipuri de cancer de san sunt originare din ducte si lobuli, care constau din celule luminale înconjurate de celule bazale, iar cele două subtipuri mai frecvente de cancer de san sunt numite luminal si bazal-like după asemănarea lor cu cele două linii majore din sanul uman normal.
  1. Luminal A ‘Luminal A-like’ Toate analizele de mai jos trebuie sa fie prezente: – ER and PgR pozitive – HER2 negativ – Ki-67 ‘low’ – Risc de recidiva “low” bazat pe evaluarea expresiei multigenice
Terapia endocrina este terapia recomandata si adesea este singura terapie. Chimioterapia poate fi adaugata la pacienti selectati: – 21 gene RS high(>31) – 70 gene RS high – G3 – ≥ 4 ganglioni axilari invadati – Varsta < 35 de ani(parerile sunt impartite referitor la acest criteriu)
2.Luminal B Luminal B-like cuprinde acele cazuri lumnale carora le lipsesc caracteristicile notate la subtipul Luminal A-like. Astfel fie o valoare Ki 67 mare(>14%) fie o valoare mica a RP(< 20%) poate fi utilizata pentru a diferentia Luminal A-like de Luminal B-like(HER-2 negatriv).
a). Luminal B-like (HER2 negativ) Pacientele trebuie sa includa: – ER pozitiv – HER2 negativ Si cel putin unul din urmatorii: – Ki 67 high – PR negativ sau low – Risc de recidiva(RR) “high” bazat pe evaluarea expresiei multi-genice, daca este disponibila. Se recomnda terapie endocrina si chimioterapie pentru majoritatea pacientilor. b). Luminal B-like (HER2 pozitiv) – ER positiv – HER2 supraexprimat sau amplificat – Orice Ki-67 – Orice PgR
Se recomanda chimioterapie  plus terapie anti HER2 plus terapie endocrina.
3). Supraexpresia  Erb-B2 (HER2 pozitiv (non-luminal) – HER2 supraexprimat sau amplificat – ER and PgR absenti
Se recomnda chimioterapie plus terapie anti HER 2. Indicatiile pentru terapia anti HER 2:
-pacientele cu tumori ≥ 1 cm indiferent de statusul ganglionilor axilari
-tumori < 1 cm(0,6-1 cm-T1b), cu N0 si RE negativi,
-tumori foarte mici  cu metastaze ganglionare ≤ 2 mm(pN1mi)
4.) Basal-like (Triplu negative (ductal) – ER and PgR absenti – HER2 negativ Se recomanda chimioterapie
5). Tipuri speciale histologice
A. Endocrine responsive Aici sunt incluse: carcinomul cribriform, tubular si mucinos Se recomanda terapie endocrina
B. Endocrine non-responsive Include carcinomul apocrin, medular, adenoid cystic and metaplastic.
Se recomanda chimioterapie. Carcinomul adenoid chistic, daca ganglionii sunt negative, poate sa nu necesite chimioterapie.
Markeri tumorali ACE si CA 15-3 atunci cand sunt crescuti sunt utili în aprecierea raspunsului terapeutic în boala avansata. ACE este crescut la 50-80% din pacientele cu cancer de san metastatic iar CA 15-3 este crescut la 60-90% din pacientele cu metastaze. Acesti markeri tumorali nu sunt utili pentru screeningul metastazelor la pacientele cu cancer al sanului.
Semne si simptome
      1. Tumora la nivelul sanului este prezenta la 70-90% din pacientele cu cancer. Numai 20% din cancerele sanului sunt nepalpabile
  1. Durere la 5%, retractia mamelonul si a tegumentului la 5%, scurgere mamelonara la 2%, marirea sanului la 1% si eroziuni sau cruste ale mamelonului în 1% (Boala Paget).
  2. Metastazele ganglionare axilare sunt prezente la 55-70% din pacientele care se prezinta cu masa tumorala palpabila. La 40% din pacientele cu axila clinic normala s-a demonstrat histopatologic prezenta metastazelor ganglionare.
  3. Marimea tumorala este asociata cu prezenta metastazelor ganglionare:
Marimea tumorala (cm)           ganglioni limfatici axilari pozitivi %
< 1 cm                                                                   25%
1-2 cm                                                                  35%
2-3 cm                                                                  50%
> 3 cm                                                                  55-65%
Metode de diagnostic
  1. Examenul clinic: identifica leziunea care poate fi clinic benigna sau clinic maligna. În 20% din cazuri este nepalpabila.
  1. Mamografia  are o specificitate de 60-75% si o sensibilitate de 85-95%. Desi valoarea mamografiei poate fi utila in evaluarea unei mase palpabile, importanta reala in aceasta situatie este evaluarea restului sanului si a sanului contralateral. Carcinoamele sanului pot fi evidentiate radiologic in 45% din cazuri inainte de a fi palpabile.
O mamografie poate fi negativa in 15% din cazuri in urmatoarele circumstante: carcinom lobular, sani „densi”, o leziune la periferia extrema a sanului, pacienta tinara, san lactant.  Colegiul American de Radiologie a propus sistemul BI-RADS pentru raportarea datelor mamografice dupa cum urmeaza:
 Categoria 1: Negativa  Categoria 2: Benigna  Categoria 3: Probabil benigna. Datele au o mare probabilitate de a fi benigne dar pentru a estima stabilitatea este necesara urmarirea la intervale scurte. – Categoria 4: Anomalii suspecte, este necesara biopsia. – Categoria 5: Anomalii puternic sugestive de cancer.
  1. Aspiratia prin ac fin este o metoda simpla de a obtine material citologic si de a diferentia o tumora solida de una chistica. Rezultate fals pozitive apar între 0%-25% iar rezultate fals negative între 3%-27%
  1. Ultrasonografia  este un adjuvant al mamografiei în special la „sanii densi”. Diferentiaza leziunile chistice de cele solide si un chist simplu de un chist complex. Un chist complex prezinta un nivel scazut al ecourilor si un perete chistic îngrosat.
Daca leziunea este chistica iar lichidul nu este hemoragic, chistul dispare complet si se recomanda  urmarire. Daca lichidul chistului este hemoragic, daca masa tumorala nu dispare complet dupa aspiratie sau daca chistul recidiveaza de mai multe ori dupa aspiratii repetate se recomanda biopsie.
  1. Biopsie tumorala.Daca tumora este mica se recomanda biopsie excizionala; daca tumora este mare se recomanda biopsie incizionala. Acuratetea diagnostica a acestor 5 mijloace diagnostice (examen clinic, mamografie, ultrasonografie, aspiratie prin ac fin, biopsie tumorala) este de 99%.
  1. MRIeste utila în diagnosticul tumorilor oculte la pacientele cu metastaze ganglionare axilare (identifica tumora în 80% din cazuri) si fara anomalii mamografice. Mai este utila în diferentierea recidivelor de modificarile postterapeutice. La pacientele cu adenopatie axilara sau boala Paget, MRI poate identifica tumora primara, permitind astfel chirurgia conservatoare si nu mastectomia.
  1. În prezenta unei anomalii mamografice nepalpabile se recomanda localizarea leziunii sub ecran, printr-un „ac cu carlig” pentru a orienta chirurgul cat mai corect. Dupa excizia leziunii se efectueaza mamografie de control.
Diagnosticul este confirmat de examenul histopatologic.
Diagnostic Diferential: 1. Fibroadenomul 2. Boala fibrochistica 3. Adenoza sclerozanta 4. Papilomul intraductal 5. Ectazia ductala 6. Mastita acuta 7. Necroza lipoidica
Evolutie
Diseminarea se face prin contiguitate, pe cale limfatica si pe cale vasculara. Tumorile care cresc rapid au o probabilitate mai mare de a metastaza. Dupa tratamentul primar cu intentie curative, recidivele apar in 10-30% in primii 10 ani pentru stadiul I si in 40-50% in primii 5 ani pentru stadiul II. Pina la 75% din recidive apar in primii 5 ani de la diagnostic. Dupa radioterapie postoperatorie recidivele locoregionale apar in < 10%.
Aproximativ 75 % din metastaze apar in primii 5 ani de la stabilirea diagnosticului, dar au fost raportate metastaze si dupa 25-30 ani de la stbilirea diagnosticului initial.
Supravietuirea medie a pacientelor cu metastaze este de 18-24 luni. Intr-un studiu clasic pe 250 de paciente cu cancer de san netratat, supravietuirea medie dupa aparitia simptomelor a fost de 3 ani si numai 2% din paciente au supravietuit mai mult de 10 ani. Totusi cu noile terapii s-a estimat ca aproximativ 10% din pacientele cu metastaze supravietiesc 10 sau mai multi ani.
Organele cel mai frecvent afectate sunt: – osul(40-75%), – ganglionii limfatici regionali(15-40%), – plaminul(5-15%), – pleura(5-15%), – ficatul(3-10%), – creierul(<5%) si tegumentul.
Printre pacientii autopsiati 50% decedeaza prin procesul malign, 25% prin procese infectioase, 10% prin hemoragii si 15% prin alte cauze.
Complicatii
  1. Metastaze osoase ce pot pot determina :
-Dureri osoase
-Fracturi in os patologic
2-Afectare neurologica prin compresiune osoasa sau afectare tumorala directa cu aparitia de pareze si paralizii
3-Metastaze cerebrale ce pot determina deficite neurologice si fenomene de hipertensiune intracraniana.
  1. Insuficienta hepatica si icter prin metastaze hepatice.
  2. Pericardita lichidiana neoplazica.
  3. Carcinomatoza peritoneala cu ascita maligna.
  4. Pleurezia lichidiana maligna poate determina insuficienta respiratorie.
  5. Hipercalcemia este cea mai frecventa complicatie metabolica fiind raportata la 9% din cazuri. Se datoreaza distructiei osoase prin tumora sau prin eliberarea de factori hormonali tumorali. Pentru pacientele cu metastaze osoase o valoare mare are determinarea calciului seric, a fosfatazei alcaline si a antigenului ACE(antigen carcinoembrionar). ACE este util in urmarirea(daca este anterior crescut) pacientelelor cu metastaze, in special cu metastaze osoase.
  6. Metastaze cutanate si noduli de permatie.
  7. Insuficienta respiratorie prin pleurezie neoplazica, limfangita carcinomatoasa sau metastaze pulmonare multiple.
  8. Limfedemul cronic al bratului este cel mai dificil tip de edem în a fi reversat.
Această condiţie poate apare ca urmare a(factori cauzali):
            -recidiva tumorală sau ganglionară
            -infecţia şi/sau lezarea vaselor limfatice
            -iradierea vaselor limfatice
            -tratamentul chirurgical
            -obstrucţia venoasă prin tromboză.
           -imobilitatea
Incidenţa generală a edemului braţului după terapia cancerului de sân este de 26%. O evaluare a 1151 de femei tratate cu radioterapie pentru cancer de sân a raportat limfedemul la 23% la 2 ani după tratament şi la 45% la 15 sau mai mulţi ani după tratament. Pacientele cu limfedem au o calitate a vieţii diminuată utilizând chestionarul QOL questionnaire C-30.
Câteva studii au raportat limfedemul la 41% (21%-51%) din paciente care au fost tratate cu radioterapie şi chirurgie comparativ cu 17% din cele care au primit numai tratament chirurgical fără iradiere. Gradul disecţiei axilare creşte riscul limfedemului.
  1. Sarcom de parti moi la bratul cu limfedem(sindrom Stewart Treves)
Stadializare
 Stadializarea clinică se bazează pe examenul clinic şi studiile radiologice.
Stadializarea chirurgicală se bazează pe datele histopatologice obţinute după efectectuarea intervenţiei chirurgicale.
Pentru stadializare clinica std I si II se recomandă:
 -hemoleucogramă completă,
 -teste hepatice şi renale,
 -radiografie pulmonară, mamografie bilaterala,
 -ecografie mamara daca este necesar,
 -revederea anatomo-patologica a lamelor din piesa tumorala,
 -determinarea receptorilor hormonali estrogenici si progesteronici si a HER-2/neu.
-Scintigrafia osoasa este optionala si este indicata in caz de dureri osoase, fosfataza alacalina crescuta sau tumora T3, N1, Mo.
-CT, ecografie sau MRI abdominal sunt optionale si sunt indicate atunci cind fosfataza alcalina este crescuta  sau exista tumora T3, N1, Mo.
-MRI a sanului esta optionala si se considera la pacientele cu tumori in „moneda” ce doresc terapie chirurgicala conservatoare, pentru a evalua preoperator extensia bolii si a detecta boala oculta mamografic. Decizia terapiei conservatoare se face in functie de rezultatul examenului histopatologic intraoperator.
Pentru stadializare clinica std IIIA si IIIB se recomandă:
-hemoleucogramă completă,
-teste hepatice şi renale,
-radiografie pulmonară,
-mamografie bilaterala,
-ecografie mamara daca este necesar,
-revederea anatomo-patologica a lamelor din piesa tumorala,
-determinarea receptorilor hormonali estrogenici si progesteronici si a HER-2/neu,
-scintigrafia osoasa,
-CT, ecografie sau MRI abdominal
-MRI a sanului esta optionala si se considera la pacientele cu tumori in „moneda” ce doresc terapie chirurgicala conservatoare, pentru a evalua preoperator extensia bolii si a detecta boala oculta mamografic. Decizia terapiei conservatoare se face in functie de rezultatul examenului histopatologic intraoperator.
Pentru stadializare clinica std IV sau recidive se recomanda:
-hemoleucogramă completă,
-teste hepatice şi renale,
-radiografie pulmonară,
-scintigrafia osoasa,
-CT sau MRI abdominal
-determinarea receptorilor hormonali estrogenici si progesteronici si a HER-2/neu, daca initial era necunoscuta, negativa sau nu era supraexprimata.
-radiografia oaselor simptomatice pozitive la scintigrafia osoasa.
-biopsia de confirmare a primei recidive tumorale.
-PET optional.
Sistemul TNM pentru stadializarea clinică sau patologică a cancerului sânului (AJCC 2002)
            Tumora primara (t)
            Tx- tumora primară nu poate fi evaluată
            T0- nu există semne de tumoră primară
            Tis- Carcinom in situ
            Tis(DCIS)- Carcinom ductal in situ
            Tis(LCIS)- Carcinom lobular in situ
Tis(Paget)- Boala Paget a sanului fara tumora a sanului
            T1 – tumoră ≤ 2 cm în diametrul cel mai mare
                        T1 mi – microinvazie < 0,1 cm în diametrul cel mai mare
                        T1a – tumoră > 0,1 cm dar < 0,5 cm în diametrul ce mai mare
                        T1b – tumoră > 0,5 cm dar < 1 cm în diametrul cel mai mare
                        T1c – tumoră mai  mare de 1 cm dar < 2 cm în diametrul cel mai
mare
            T2- tumoră > 2 cm dar ≤ 5 cm în diametrul cel mai mare
            T3- tumoră > 5 cm în diametrul cel mai mare
            T4 – tumoră de orice mărime cu extensia directă la peretele toracic sau tegument, sau respectiv ambele.
                        T4a – extensia la peretele toracic
                        T4b – edem (inclusiv piele de portocală) sau ulceraţia tegumentului, sânului, sau noduli cutanaţi sateliţi limitati la acelaşi sân
                        T4c – ambele (T4a şi T4b)
                        T4d – carcinom inflamator
Ganglioni limfatici regionali (N)
Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi (ex. înlăturaţi anterior).
N0- fără metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1- metastaze în ganglionii limfatici axilari mobile, nivelul I, II
N2- metastaze în ganglionii limfatici axilari ipsilaterali, nivel I, II, fixaţi unul de altul sau la alte structuri, in ganglionii mamari interni aparent clinic(detectati prin studii imagistice-nu limfoscintigrafie-,sau prin examen clinic sau prin examen macroscopic patologic.
            -N2a- metastaze în ganglionii limfatici axilari ipsilaterali, nivel I, II, fixaţi unul de altul sau la alte structuri
            -N2b- metastaze în ganglionii mamari interni aparent clinic(detectati prin studii imagistice-nu limfoscintigrafie-,sau prin examen clinic sau prin examen macroscopic patologic.
-N3- metastaze în ganglionii limfatici infraclaviculari ipsilaterali, mamari interni si axilari ipsilaterali, metastaze în ganglionii supraclaviculari ipsilaterali.
 N3a- metastaze în ganglionii limfatici infraclaviculari ipsilaterali.
 N3b- metastaze în ganglionii mamari interni si axilari ipsilaterali
 N3b- metastaze în ganglionii supraclaviculari ipsilaterali.
            Clasificarea patologică (pN)
pNx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi (ex.anterior înlăturaţi sau nu au fost trimişi pentru studiu patologic)
            pN0 – nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali
            pN0(i-)-nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali detectabili histologic si imunohistochimic.
            pN0(i+)– există metastaze în ganglionii limfatici regionali detectabile histologic si /sau  imunohistochimic,  nici una mai mare de 0,2 mm.
            pN0(mol-)– nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali detectabile histologic, date moleculare negative(RT-PCR-revers transcriptaza reactiei de polimerizare a lantului).
            pN0(mol+)- nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali detectabile histologic, date moleculare pozitive(RT-PCR-revers transcriptaza reactiei de polimerizare a lantului).
pN1– metastaze în 1-3 ganglionii limfatici axilari, si/sau ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionlului limfatic sentinela, dar nu sunt clinic aparenti( detectati prin studii imagistice-nu limfoscintigrafie-, sau prin examen clinic sau prin FNA cu examen citologic).
pN1mi-micrometastaze (mai mare de 0,2mm, dar mai mici de 2 mm)
pN1a– metastaze în 1-3 ganglionii limfatici axilari, cel putin o metastaza >2 mm
pN1b– metastaze în ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionului limfatic sentinela, dar nu sunt clinic aparenti( detectati prin studii imagistice-nu limfoscintigrafie-,sau prin examen clinic sau prin FNA cu examen citologic).
pN1c-metastaze în 1-3 ganglionii limfatici axilari si ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionlului limfatic sentinela, dar nu sunt clinic aparenti( detectati prin studii imagistice-nu limfoscintigrafie-,sau prin examen clinic sau prin FNA cu examen citologic). (Daca sunt asociati cu mai mult de 3 ganglioni axilari, ganglionii mamari interni sunt clasificati ca N3b, pentru a reflecta incarcatura tumorala crescuta).
pN2 – metastaze în 4-9 ganglionii limfatici axilari ipsilaterali sau in ganglionii mamari interni clinic aparent in absenta metastazelor in ganglionii axilari.
pN2a – metastaze în 4-9 ganglionii limfatici axilari ipsilaterali(cel putin un depozit tumoral mai mare de 2mm).
pN2b – metastaze clinic aparente in ganglionii mamari interni in absenta metastazelor in ganglionii axilari.
pN3– metastaze în 10 sau mai multi limfatici axilari ipsilaterali sau în ganglionii limfatici infraclaviculari(nivel III) ipsilaterali sau metastaze clinic aparente in ganglionii mamari interni in prezenta unuia sau mai multor ganglionii axilari nivel I, II cu metastaze sau in mai mult de 3 ganglioni axilari si in ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionului sentinela dar care nu sunt clinic aparente; sau in ganglionii supraclaviculari bilaterali.
pN3a– metastaze în 10 sau mai multi ganglioni limfatici axilari ipsilaterali sau în ganglionii limfatici infraclaviculari ipsilaterali.
 pN3b– metastaze clinic aparente in ganglionii mamari interni in prezenta unuia sau mai multor ganglionii axilari cu metastaze; sau in mai mult de 3 ganglioni axilari si in ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionului sentinela dar care nu sunt clinic aparente.
pN3c– metastaze în ganglionii supraclaviculari ipsilaterali.
            Metastaze la distanţă (M)
Mx – metastaze la distanţă nu pot fi evaluate
M0 – fără metastaze la distanţă
M1- metastaze la distanţă (inclusiv metastaze în ganglionii limfatici supraclaviculari ipsilaterali)
            Stadii(AJCC 2002)
            Std.0                Tis                 N0                   M0
            Std.IA              T1*                N0                   M0
            Std I B             T0                  N1mi               M0
                                       T1*                N1mi               M0
            Std.II A         T0                    N1**               M0
                                       T1*                  N1**               M0
                                      T2                    N0                   M0
           Std.II B          T2                    N1                    M0
                                      T3                   N0                    M0
           Std.III A        T0                   N2                    M0
                                      T1*                  N2                   M0
                                      T2                    N2                   M0
                                      T3                    N1                   M0
                                      T3                    N2                   M0
            Std.III B       T4                    N 0,1,2             M0
            Std.III C    Orice T                 N3                   M0
            Std.IV        Orice T        Orice N                    M1
Nota:
T1*- –include T1mi
N**- tumorile T0 si T1 cu micrometastaze ganglionare  sunt excluse de la std IIA si sunt clasificate std IB
Celule tumorale izolate sunt definite ca celule tumorale izolate sau grupuri celulare nu mai mari de 0,2 mm, de obicei detectate prin imunohistochimie sau metode moleculare(RT-PCR), dar care pot fi verificate prin coloratia hematoxilina-eozina. Prezenta celulelor tumorale izolate de obicei nu prezinta dovezi de activitate maligna, ex. proliferare sau reactie stromala.
Clinic aparent este definit ca detectat prin studii imagistice(nu limfoscintigrafie), sau prin examenul clinic, sau prin FNA cu examen citologic al  macrometastazei presupuse.
Stadiul poate fi schimbat daca studii imagistice postchirurgicale evidentiaza prezenta metastazelor la distanta, intr-un interval de timp mai mic de 4 luni de la stabilirea diagnosticului, iar pacienta nu a primit tratament neoadjuvant in aceasta perioada.
 Indicatie terapeutica
Carcinomul in situ Include 3 entitati: 1. Carcinom ductal in situ (DCIS) 2. Carcinom lobular in situ 3. Boala Paget a mamelonului fara tumora mamara
  1. Carcinomul ductal in situ(DCIS) reprezinta 20-40% din toate cancerele sanului si 5-10% din cancerele sanului la barbati. Riscul de aparitie al unui carcinom invaziv este de 25-50%. Majoritatea sunt ductale, ipsilaterale, apar in acelasi cadran. S-au descris 4 tipuri solid, cribriform, papilar si comedo. Incidenta ganglionilor axilari pozitivi este de 1-2%.
Tratamentul recomandat este tratamentul chirurgical conservator(lumpectomie) fara disectie ganglionara axilara asociat cu radioterapie adjuvanta. La pacientele cu receptori hormonali pozitivi se recomanda Tamoxifen 20mg/zi timp de 5 ani.
In leziunile mai mari de 5 cm se recomanda mastectomie fara disectia ganglionilor axilari cu sau fara reconstructie.
  1. Carcinomul lobularin situ: nu are manifestari clinice si mamografice fiind gasit incidental la examenul histopatologic. Este considerat un marker pentru un risc crescut de cancer. Afectarea tinde sa fie multifocala, multicentrica si bilaterala. Riscul de aparitie al unui carcinom invaziv este de 5% la 5 ani si de  20-25% la 15 ani de la stabilirea diagnosticului de carcinom lobular in situ. Carcinomul invaziv poate fi ipsilateral sau contralateral si poate fi ductal sau lobular. Exista 3 optiuni terapeutice:
1) Biopsia urmata de urmarire prin examen clinic la 6 luni si mamografie anual; este optiunea terapeutica preferata de majoritatea autorilor.
2). Biopsia urmata de urmarire prin examen clinic la 6 luni si mamografie annual plus Raloxifene la femeile in postmenopauza. 2) Hormonoterapie cu Tamoxifen pentru orice status hormonal al pacientei(menstruata sau menopauza) 3) Mastectomia totala bilaterala cu reconstructie imediata la pacientele care prezinta si alti factori de risc.
  1. Boala Paget Boala apare la 1-2 cazuri din 100 de paciente cu cancer de san.  Boala se manifesta ca o eczema a mamelonului si 9 din 10 femei care au aceasta boala au un cancer de san subiacent, care poate fi un cancer de san invaziv sau un carcinom ductal in situ(DCIS). Ca semne si simptome pot apare: tegumentul areolei si mamelonului rosu si inflamat, cruste, singerare, ulceratie, prurit si  senzatie de arsura. Tratamentul standard este tratamentul chirurgical.
Mastectomia se recomanda daca cancerul este extensiv(afecteaza o zona mare), daca este distal de  mamelon sau daca carcinomul ductal in situ este multifocal. Dupa mastectomie se recomanda reconstructie imediata sau cateva luni mai tirziu. Tratamentul chirurgical conservator(lumpectomie) este posibil daca cancerul subiacent sau DCIS se gasesc in apropierea mamelonului si numai daca afecteaza o zona mica a tesutului incojurator. Aceasta implica excizia mamelonului, areolei si o zona inconjuratoare de tesut normal subiacent.
La pacientele la care s-a efectuat tratament chirurgical conservator se recomanda radioterapie postoperatorie. La toate pacientele postoperator se recomanda hormonoterapie cu Tamoxifen si chimioterapie daca exista carcinom invaziv.
Carcinomul invaziv Stadiul I, II  si Stadiul IIIA (T3, N1, M0)
Se recomanda tratament chirurgical initial ce consta in: a.- tratament chirurgical conservator (lumpectomie, sector, mastectomie partiala) cu disectia ganglionara axilara  nivel I/II, urmata de radioterapie adjuvanta. Radioterpia se poate omite la pacientele  ≥ 70 ani daca au receptori hormonali pozitivi,  ganglioni axilari negativi si tumori T1; la aceste paciente se recomanda hormonoterapie adjuvanta. b.- sau mastectomie radicala modificata asociata cu disectie ganglionara axilara.
In cazul in care ganglionii axilari sunt clinic pozitivi se recomanda FNA sau core biopsy. Daca rezultatul citologic/patologic este pozitiv se recomanda disectie ganglionara nivel I/II.
Daca rezultatul citologic/patologic  este negativ se recomanda biopsia ganglionului santinela. Daca rezultatul biopsiei ganglionului santinela este negativ atunci nu se mai recomanda disectia ganglionara axilara.
Daca rezultatul biopsiei ganglionului santinela este pozitiv sau nu s-a putut identiifica ganglionul santinela se recomanda disectie ganglionara nivel I/II. La pacientele cu ganglioni axilari negativi, la care se efectueaza mastectomie si la care s-a planificat radioterapia, radioterapia poate inlocui disectia ganglionara nivel I/II .
Radioterapia dupa mastectomie radicala modificata se recomanda numai cand: – tumora este mai mare de  > 5 cm, – margini postmastectomie pozitive sau < 1 mm – invazie limfatica intratumorala extensiva, – extensia extratumorala a bolii, – invazia a 4 sau mai multi ganglioni.
– invazia a 1-3 ganglioni
Radioterapia se poate administra concomitent cu chimioterapia tip CMF sau dupa chimioterapie cind este indicata alt tip de chimioterapie.
Dupa examenul histopatologic  al tumorii rezecate si a disectiei ganglionare se recomanda:
  1. Pacientele cu ganglioni axilari negativisau metastaza ganglionara ≤ 2mm( pN1mi)
a).Receptori hormonali pozitivi
  1. 1Pentru pacientele cu supraexpresia Her2/neu se recomanda: La pacientele cu tumori <1 cm  sau > 1 cm se recomanda hormonoterapie adjuvanta plus chimioterapie adjuvanta si
  2. Pentru pacientele care nu prezinta supraexpresia Her2/neu nu se recomanda terapie cu trastuzumab.
b). Receptori hormonali negativi
  1. Pentru pacientele cu supraexpresia Her2/neu, se recomanda: – La pacientele cu tumori < 1cm sau > 1 cm se considera chimioterapie adjuvanta si trastuzumab. 2. Pentru pacientele fara supraexpresia Her2/neu nu se recomanda trastuzumab.
Tratamentul cu Trastuzumab se administreaza pe o perioada de 1 an.
  1. Pacientele cu  ganglioni axilari pozitivi sau una sau mai multe metastaze > 2mm
a).Receptori hormonali pozitivi 1. Pentru pacientele cu supraexpresia Her2/neu se recomanda hormonoterapie adjuvanta, chimioterapie adjuvanta si trastuzumab.
  1. Pentru pacientele care nu prezinta supraexpresia Her2/neu se recomanda terapie cu  hormonoterapie adjuvanta, chimioterapie adjuvanta fara trastuzumab
a).Receptori hormonali negativii 1. Pentru pacientele cu supraexpresia Her2/neu, receptori hormonali negativi, se recomanda chimioterapie adjuvanta si trastuzumab.
  1. Pentru pacientele fara supraexpresia Her2/neu, receptori hormonali negativi(triplu negative),  se recomanda, chimioterapie adjuvanta.
Chimioterapia si terapia endocrina utilizate ca tratament adjuvant trebuie sa fie administrate secvential, terapia endocrina urmind chimioterapiei. Datele disponibie sugereaza ca terapia endocrina si hercep-tinul se pot administra concomitent cu radioterapia.
Beneficul absolut de la chimioterapie este pronuntat la pacientele cu RE negativi. La pacientele cu RE pozitivi chimioterapia isi exercita efectul, cel putin partial prin inducerea insuficientei ovariene.Chimioterapia se administreaza pe o perioada de 12-24 de saptamai(4-8 cicluri). Utilizarea compusilor de platina la pacientele cu tumori triplu negative sau purtatoare de mutatii BRCA1/2, in situatie adjuvanta nu se recomanda de rutina. Chimioterapia este contraindicata la: 1. Carcinoamele in situ (CIS), 2. Carcinoamele invazive  < 0,5 cm si ganglioni axilari negativi sau pN1mi (micrometastaze mai mari de 0,2mm, dar mai mici de 2 mm), 3. Afectiuni medicale care fac inprobabila supravietuirea  > 5 ani sau efectele secundare ale terapiei citostatice sunt de neacceptat.
Chimioterapie preoperatorie pentru tumorile mari in stadiuile IIA, IIB, or IIIA (T3N1M0)
  1. Chimioterapie  preoperatorietrebuie considerata pentru femeile care intrunesc criteriile pentru terapia chirurgicala conservatoare cu exceptia marimii tumorale prea mari. Daca pacienta nu are ganglioni axilari palpabili se considera biopsia  ganglionului santinelea(SND). Daca pacienta are ganglioni axilari palpabili se efectueaza core-biopsie sau aspiratie cu ac fin iar daca examenul histopatologic sau citologic este negativ atunci se recomanda biopsia ganglionului santinela. Daca chimioterapia este utilizata se recomanda sa se administreze toate ciclurile de chimioterapie fara divizarea ei in o parte preoperatorie si una postoperatorie. Daca se administreaza Trastuzumab acesta trebuie administrat concomitent cu taxolul ca parte a regimului de chimioterapie. Aditia Carboplatinului la chimioterapia neoadjuvanta permite o crestere in rata de raspunsuri patologice complete(pCR) la pacientele cu tumori triplu negative, purtatoare de BRCA1/2 sau mutatii RAD sau la pacientele cu istoric familial de cancer de san/ovarian. Dupa administrarea a 4-8 cicluri de taxani cu antracicline, chiar in absenta unui raspuns patologic complet nu se mai recomanda chimioterapie aditionala deoarece o astfel de abordare nu s-a dovedit eficienta.
Tumorile cu RE pozitivi,  HER2 negative, in special subtipul lobular sunt mai putin responsive la chimioterapie ca cele cu RE negativi si Her 2 pozitive. Pentru acest motiv la pacientele in postmenopauza cu RE pozitivi si Her2 negative, subtip lobular se poate administra preoperator terapie hormonala cu inhibitori de aromataza.
 In concluzie chimioterapie preoperatorie se recomanda la:
  1. Paciente cu cancer de san inoperabil: – Cancer de san inflamator
   –  boala ganglionara pozitiva
   – adenopatie axilară N2(adenopatie voluminoasa sau bloc ganglionar)    – Boala ganglionara N3    – tumori T3-T4
  –  boala HER 2 neu pozitiva 2. Pacienții cu cancer de san operabil:  Tumora primară mare fata de dimensiunea sanilor la o pacienta care dorește conservarea sânului.
Se foloseste una din urmatoarele scheme de chimioterapie:
  1. TAC:
Docetaxel 75 mg/m2 IV  ziua 1
Doxorubicin 50 mg/m2 IV ziua 1
Cyclophosphamide 500 mg/m2 IV ziua 1
Cu factor de stimulare leucocitara 5mcg/kg, zilele 2- 8
Se repeta la 3 saptamini, 6 cicluri
  1. AC => Taxol (T) (regim conventional)
           Adriamycin                        60 mg/m² IV, ziua 1
           Cyclophosphamide            600 mg/m² IV, ziua 1
           La 21 de zile , 4 cilcuri
           Urmat de
           Paclitaxel (Taxol)               175 mg/m² IV, ziua 1
           La 21 de zile, 4 cilcluri
  1. Dose-dense ACP:
Doxorubicin 60 mg/m2 IV , ziua 1
Cyclophosphamide 600 mg/m2 , ziua 1
Se repeta la 2 saptamini , 4 cicluri;
Urmata de  paclitaxel 175 mg/m2 la 2 saptamini
cu support de colony-stimulating factor (CSF) (mai eficienta decat schema la 3 saptamini la pacientele cu receptori estrogenici(RE-) sau progesteronici(RP-) negativi.
4.AC:
Doxorubicin 60 mg/m2 IV, ziua 1
Cyclophosphamide 600 mg/m2 IV, ziua 1
Se repeta la 3 saptamini, 4 cicluri (comparabila cu CMF [cyclophosphamide, methotrexate, fluorouracil])
5.TC:
Docetaxel 75 mg/m2 IV , ziua 1
Cyclofosfamida 600 mg/m2 IV, ziua 1
Se repeta la 3 saptamini , 4 cicluri
  1. La pacientele cu HER2 neu pozitivse adauaga Trastuzumab.  Trastuzumab combinat cu chimioterapia la pacientele cu supraexpresia/amplificarea HER 2, reduce la jumatate riscul de recidiva comparativ numai cu chimioterapia ceea ce se translateaza intr-o ameliorare absoluta de 10% a DFS pe termen lung si o crestere a OS cu 9%. Trastuzumab este aprobat pentru :
-pacientele cu tumori > 1 cm indiferent de statusul ganglionilor axilari
-tumori < 1 cm(0,6-1 cm-T1b), cu N0 si RE negativi,
-tumori foarte mici  cu metastaze ganglionare ≤ 2 mm(pN1mi)
– la pacientele cu HER2 echivoc, chiar dupa repetarea testelor.
La pacientele la care se administreaza terapie anti Her 2 Neu preoperator, aceasta terapie se administreaza pe o perioada de 9 saptamini, se efectueaza tratamentul local si se continua tratamentul anti HER2 dupa tratamentul local. Durata de administrare este de 1 an. Trastuzumab este bine tolerat desi poate apare disfunctie cardiaca. Inainte de inceperea tratamentului se determina fractia de ejectie (> 50%) si apoi se repeta periodic la 3-4 luni pe perioada tratamentului. Datorita cardiotoxicitatii Trastuzumab nu trebuie administrat in asociere concomitenta cu antraciclinele. Combinatia cu taxani este sigura si a fost demonstrata. La pacientele cu HER2 neu pozitiv, Trastuzumab asociat la Paclitaxel plus EC a obtinut o rata a pRC de 65% fata de 26% numai cu chimioterpie.
Trastuzumab poate fi asociat sigur cu Radioterapia si Hormonoterapia.
Pertuzumab
In situatie neoadjuvanta blocada duala anti HER2 asociata cu chimioterapia(trastuzumab plus pertuzumab) a condus la ameliorari in rata pCR(raspuns complet patologic) comparativ cu chimioterapia asociata cu un singur agent anti HER2. Combinatia trastuzumab cu pertuzumab poate fi o optiune la pacientele cu risc crescut ca terapie neoadjuvanta.
Pertuzumab se utilizeaza in terapie preoperatorie la pacientele cu stadiu incipient (≥ T2, ≥ N1), Her 2 neu pozitive. Panelul NCCN Panoul indica regim ce conține Pertuzumab preoperator la pacientele cu cancer de san, HER 2 pozitive, stadiu incipient cu tumori ≥ T2 sau ganglioni ≥ N1.
Pentru tumorile pozitive pentru HER2 se administreaza urmatorul regim:
-Pertuzumab(Perjeta) 840 mg IV in perfuzie de 60 minute
-Trastuzumab 8mg/kg IV in perfuzie de 90 de minute initial si ulterior 6 mg/kg IV in infuzie de 30-90 minute
-Docetaxel 75(100) mg/m2 IV in perfuzie.
Repeta la 3 saptamani timp de 6 cicluri.
  1. Tratament neoadjuvant cu terapie hormonala La femeile in varsta, > 70 de ani, in postmenopauza cu cancer de san cu RH pozitivi si histologie de carcinom lobular se poate utiliza ca terapie preoperatorie, tratament neoadjuvant cu terapie hormonalace consta in  letrozol sau anastrozol pe o perioada de 4-8 luni sau pana la cel mai bun rezultat si continuat postoperator. S-a constatat din trialurile efectuate ca rezultatele obtinute cu letrozole sau anastrozol sunt superioare celor obtinute cu Tamofixen. Terapia hormonala nu se recomanda la pacientele in perioada premenopauzala in afara unor trialuri clinice.
Stadiul III A, III B, III C(Excluzind  Stadiul III AT3, N1, M0-)
Se recomanda 4 cure de chimioterapie pe baza de antracicline, paclitaxel sau docetaxel si trastuzumab neoadjuvant la pacientele cu Her2/neu, cu una din curele utilizate in chimioterapia preoperatorie.
 a). Raspuns bun Se alege una din cele 3 modalitati terapeutice: 1.Mastectomie cu disectie ganglionara axilara. Postoperator se administreaza chimioterapie aditionala si radioterapie. La pacientele cu receptori pozitivi se recomanda si hormonoterapie.
  1. Lumpectomie cu limfadenectomie axilara si radioterapie postoperatorie. La pacientele cu receptori pozitivi se recomanda si hormonoterapie.
  2. Radioterapie in doze mari ca terapie unica(categoria 3 de evidenta)
b). Nu exista raspuns Se recomanda chimioterapie aditionala si/sau radioterapie preoperatorie. Daca raspunde la tratament se efectueaza tratament chirurgical. Daca nu raspunde se aplica tratament individualizat.
Carcinomul inflamator Se recomanda chimioterapie tip AC + Taxol si tratament cu trastuzumab neoadjuvant la pacientele cu supraexpresia Her2/neu,  urmata de radioterapie. La pacientele responsive se recomanda tratament chirurgical urmat de chimioterapie aditionala. La pacientele cu receptori hormonali pozitivi se indica si hormonoterapie.
Recidiva ipsilaterala dupa tratament conservator La aceste paciente se recomanda mastectomie asociata cu chimioterapie.
Recidiva locala dupa mastectomie Se recomanda rezectie chirurgicala daca este posibil si radioterapie locala asociata cu chimioterapie la persoanele tinere si hormonoterapie la persoanele in varsta.
Stadiul IV În functie de agresivitatea biologica a bolii se grupeaza in: A). Paciente cu risc scazut: – aparitia metastazelor dupa un interval liber de boala lung (> 1an), – prezenta receptorilor hormonali, – prezenta numai a metastazelor osoase, – fara invazie viscerala sau invazie viscerala limitata – metastaze cutanate La aceste paciente se recomanda hormonoterapie:
  1. Postmenopauza: inhibitori de aromataza sau antiestrogeni 2. Premenopauza: – supresie ovariana chirurgicala, radiologica sau medicamentoasa plus terapie hormonala ca la postmenopauza sau antiestrogeni.
Atunci cand devin refractari la toate liniile de hormonoterapie sau au boala sistemica viscerala  se indica chimioterapie.
B).Paciente cu risc crescut: – absenta receptorilor hormonali, – boala rapid progresiva, – afectare viscerala extinsa, – paciente refractare la hormonoterapie,
La aceste paciente se recomanda: – trastuzumab daca prezinta supraexpresia Her2/neu, plus /minus chimioterapie. – chimioterapie daca nu are supraexpresia Her2/neu. Daca dupa 3 cure de chimioterapie nu exista raspuns sau pacienta are status de performanta ECOG 3 nu se mai recomanda chimioterapie.
Terapia adjuvanta in functie de Subtipurile  histologice de cancer de san
  1. Luminal A ‘Luminal A-like’ Toate analizele de mai jos trebuie sa fie prezente: – ER and PgR pozitivi – HER2 negativ – Ki-67 ‘low’ – Risc de recidiva “low” bazat pe evaluarea expresiei multigenice
Terapia endocrina este terapia recomandata si adesea este singura terapie. Chimioterapia poate fi adaugata la pacienti selectati: – 21 gene RS high(>31) – 70 gene RS high – G3 – ≥ 4 ganglioni axilari invadati – Varsta  < 35 de ani (parerile sunt impartite referitor la acest criteriu)
2.Luminal B Luminal B-like cuprinde acele cazuri luminale carora le lipsesc caracteristicile notate la subtipul Luminal A-like. Astfel fie o valoare Ki 67 mare (>14%) fie o valoare mica a RP(<20%) poate fi utilizata pentru a diferentia Luminal A-like de Luminal B-like(HER-2 negativ).
a). Luminal B-like (HER2 negativ) Pacientele trebuie sa includa: – ER pozitiv – HER2 negativ Si cel putin unul din urmatorii: – Ki 67 high  >14% – PR negativ sau low(<20%) – Risc de recidiva(RR) “high” > 31, bazat pe evaluarea expresiei multi-genice, daca este disponibila.
Se recomnda terapie endocrina si chimioterapie pentru majoritatea pacientilor.
b). Luminal B-like (HER2 pozitiv) – ER pozitivi – HER2 supraexprimat sau amplificat – Orice Ki-67 – Orice PgR
Se recomanda chimioterapie,  plus terapie anti HER2 plus terapie endocrina.
3). Supraexpresia  Erb-B2 (HER2 pozitiv (non-luminal) – HER2 supraexprimat sau amplificat – ER and PgR absenti
Se recomnda chimioterapie plus terapie anti HER 2.  Indicatiile pentru terapia anti HER 2:
-pacientele cu tumori ≥ 1 cm indiferent de statusul ganglionilor axilari
-tumori < 1 cm (0,6-1 cm-T1b), cu N0 si RE negativi,
-tumori foarte mici  cu metastaze ganglionare ≤ 2 mm(pN1mi)
4.) Basal-like (Triplu negative (ductal) – ER and PgR absenti – HER2 negativ
Se recomanda chimioterapie
 
5). Tipuri speciale histologice A. Endocrine responsive Aici sunt incluse: carcinomul cribriform, tubular si mucinos Se recomanda terapie endocrina B. Endocrine non-responsive Include carcinomul apocrin, medular, adenoid cystic si metaplastic.
Se recomanda chimioterapie. Carcinomul adenoid chistic, daca ganglionii sunt negativi poate sa nu necesite chimioterapie.
Modalitati terapeutice
Tratamentul chirurgical
  1. Tratamentul chirurgical conservator (sector, mastectomie partiala) este indicat la pacientele cu tumori < 3 – 4  cm si consta in excizia completa a tumorii cu margini chirurgicale negative asociate cu disectia ganglionara a nivelului I si II. Contraindicatiile terapiei chirurgicale conservatoare sunt: boala multicentrica, microcalcificari maligne difuze, sarcina, margini chirurgicale pozitive persistente, iradierea anterioara a sanului sau a toracelui.
  2. Mastectomie radicala modificata asociata cu disectia ganglionara axilara nivelul I si II, se recomanda la pacientele cu tumori mai mari de 4-5 cm si contraindicatii pentru tratamentul conservator.
  3. La pacientele cu tumori mari intr-un san mic si care nu doresc mastectomie se recomanda chimioterapie preoperatorie, 4 cure CAF urmata de tratament chirurgical conservator si radioterapie. Recidiva locala dupa tratamentul conservator asociat cu radioterapie a fost de 7% pana la 19% dupa o urmarire de 7ani la 18 ani. Dupa mastectomie, recidiva locala a fost de 4-14%.
Incidenta recidivei la pacientii tratati cu terapie conservatoare a crescut de la 7% la 5 ani la 14% la 10 ani si la 20% la 20 ani de la terminarea tratamentului.  Astfel, pacientii tratati prin terapie conservatoare a sanului necesita urmarire pe termen lung.
Factorii de risc pentru recidiva locala sunt: component intraductal extensiv, margini de rezectie pozitive, neutilizarea chimioterapiei si hormonoterapiei adjuvante. La pacientele tratate cu terapie conservatoare (tratament chirurgical plus radioterapie) la care s-a asociat chimioterapie sau hormonoterapie, rata recidivei locale a fost de 2,6 % – 4,5 % in timp ce la pacientele tratate conservator fara asocierea chimiohormonoterapiei rata recidivei locale a fost de 13%-14%.
Stadializarea ganglionilor axilari
Biopsia ganglionului santinela (SLNB) trebuie efectuată și este metoda preferată pentru stadializarea  ganglionilor limfatici axilari dacă pacientul este candidat adecvat pentru SLNB.
In cazul in care ganglionii axilari sunt clinic pozitivi se recomanda FNA sau core biopsy. Daca rezultatul citologic/patologic este pozitiv se recomanda disectie ganglionara axilara nivel I/II.
Daca rezultatul citologic/patologic  este negativ se recomanda biopsia ganglionului santinela(SLNB). Daca rezultatul biopsiei ganglionului santinela este negativ atunci nu se mai recomanda disectia ganglionara axilara.
Daca rezultatul biopsiei ganglionului santinela este pozitiv sau nu s-a putut identiifica ganglionul santinela se recomanda disectie ganglionara nivel I/II.
În absența unor date finale care să demonstreze supraviețuire superioară, efectuarea stadializarii axilare poate fi considerată facultativa la pacienții care au tumori deosebit de favorabile, pacienții pentru care selectarea terapiei sistemice și / sau radioterapiei adjuvante este este certa, persoanele în vârstă sau cu comorbiditati grave.
Nivelul III de disecție la orificiul de intrare toracic trebuie efectuată numai în cazurile cu boală macroscopica la nivelul II și / sau III.
În absența bolii macroscopice în ganglionii nivelului II, disectia ganglionilor limfatici ar trebui să includă țesut inferior venei axilare de la marginea laterala la cea mediana a mușchiului micul pectoral (Nivel I / II).
Disectia ganglionilor regionali.  Rata ganglionilor axilari pozitivi pentru tumorile de 0,1-0,5 cm este de 4-12%, iar pentru tumorile 0,5-1 cm este de 14-23%. Operatia recomandata este disectia anatomica a nivelului I si II a ganglionilor axilari. Daca se identifica macroscopic ganglioni axilari pozitivi intraoperator se continua cu disectia nivelului 3 ganglionar. Dupa disectia axilara a nivelului I si II, rata recidivelor locale este de 3%, iar dupa disectia ganglionara completa rata recidivelor locale este intre 0,25-1,5%.
Mastectomia se recomanda si la pacientele cu recidiva ipsilaterala dupa tratamentul conservator al sanului.
Tratamentul chirurgical paliativ se indica la pacientele cu sindrom de compresiune medulara neresponsiv la radioterapie, metastaza cerebrala izolata, metastaza pulmonara izolata si rezectie a peretelui toracic in recidivele peretelui toracic.
Reconstructia sanului  Pentru femeile cu reconstructia sanului, fie imediat fie întârziat, o gamă largă de opțiuni chirurgicale sunt disponibile. Cea mai bună tehnică pentru fiecare pacienta trebuie să fie discutata în mod individual, ținând seama anatomia locala, tratamentul si preferinta pacientei. Implanturile cu gel de silicon sunt componente sigure și acceptabile. Nu există nici o dovadă că reconstrucția sanului face detectarea recurenței locale mai dificila și nici o bază pentru punctul de vedere depășit, că pacientele trebuie să aștepte 1-2 ani după mastectomie, înainte de a le fi oferita reconstrucția sanului.
Radioterapie
Radioterapia se poate administra in asociere cu Trastuzumab, terapie hormonala si chimioterapia tip CMF. Nu se recomanda asocierea radioterapiei cu chimioterapia pe baza de antracicline.
  1. Radioterapia adjuvanta dupa tratamentul conservator chirurgical al sanului se recomanda la toate pacientele. Doza totala este de 4500-5000 cGy, in fractiuni zilnice de 180-200cGy cu o suplimentare de 1000-2000 cGy la sediul exciziei primare.
  2. bRadioterapia adjuvanta dupa mastectomia radicala modificata se recomanda numai cand: tumora > 5 cm, extensia extratumorala a bolii, invazia limfatica intratumorala extensiva,  ≥ 1 ganglion axilar invadat, margini pozitive sau < 1 mm.
  3. Radioterapia preoperatorie in asociere cu chimioterapie se recomanda in cancerul inflamator al sanului.
  4. Radioterapia postoperatorie se recomanda in stadiul III A si III B dupa chimioterapie si tratament chirurgical.
  5. Radioterapia paliativa se recomanda in metastazele osoase, metastazele cerebrale, compresiunea maduvei spinarii, metastazele coroidiene. Dozele folosite sunt de 30 Gy in 10 fractiuni.
Tratament sistemic adjuvant
Tratamentul trebuie sa inceapa la 2-6 saptamini dupa tratamentul chirurgical: datele actuale indica o scadere importanta in eficacitatea  terapiei sistemice cand se administreaza la mai mult de 12 saptamini  dupa tratamentul chirurgical.
Pentru pacientele < 70 de ani ghidul NCCN recomanda terapie adjuvanta indiferent de varsta pacientei. In prezent sunt date insuficiente pentru o recomandare ferma a chimioterapiei la pacientele cu varsta > 70 ani.
Tumorile mici(cu diametrul ≤ 0,5 cm) care nu implica ganglionii limfatici au un prognostic favorabil incat terapia adjuvanta sistemica are un beneficiu minim si nu se recomanda ca tratament al cancerului invaziv.
Toate tumorile luminale trebuie tratate cu terapie endocrina. Majoritatea tumorilor luminale A cu exceptia celor cu risc crescut de recidiva(invazie ganglionara extensiva), nu necesita chimioterpie, in timp ce pentru cancerele luminal B Her 2 negative indicatiile privind chimioterapia sunt incerte.
Caracteristicile histologice asociate cu un raspuns endocrin mai scazut sunt: expresie scazuta a receptorilor steroizi, lipsa expresiei RPg, grad tumoral inalt(G3), expresie crescuta a markerilor de proliferare(ki 67).
In cazurile nesigure privind indicatiile pentru chimioterapie adjuvanta, poate fi utilizata evalarea expresiei genice prin MamaPrint sau Oncotype Dx pentru a aprecia riscul de recidiva si a prezice beneficiul de la chimioterapie.
Tumorile Luminal B Her 2 pozitive sunt tratate cu chimioterapie, terapie endocrina si trastuzumab.
Tumorile triplu negative beneficiaza de chimioterapie, cu posibila exceptie a cazurilor histologice speciale de pilda carcinoamele medulare sau adenoid chistice.
Pacientele cu tumori lobulare sau ductale cu diametrul de 0,6-1 cm si fara invazie ganglionara pot fi impartite in paciente cu risc scazut de recidiva si cele cu risc crescut de recidiva, cu caracteristici prognostice nefavorabile. Caracteristicile prognostice nefavorabile includ invazia angiolimfatica intramamara, grad nuclear inalt, grad histologic inalt, Her 2 pozitiv, receptor hormonal negativ.
Pacientele cu invazie ganglionara sau tumori  > 1 cm sunt candidati adecvati pentrru terapia sistemica adjuvanta. Pentru pacientele cu RH -, ganglioni negativi si tumori >1 cm se recomanda chimioterapie. Pentru pacientele cu RH +, ganglioni negativi si tumori >1 cm se recomanda chimioterapie si hormonoterapie. Beneficiu asocierii chimioterapiei la pacientele cu ganglioni axilari negativi este relativ mic.
Pentru pacientele cu RE- pozitivi, HER2-negativ, cu tumori <1cm, ganglioni axilari negativi se considera ca paciente “low risk” si  nu este necesar utilizarea diagnosticului molecular,  pentru ca oricum este inprobabil sa primeasca chimioterapie.
 Similar pacientele cu risc crescut, de pilda cele cu tumori >5cm, cancer inflamator al sanului, cele cu 4 sau mai multi ganglioni invadati, sau cu receptori estrogenici foarte scazuti(RE)- mai mic de 5%, Her 2 neu pozitiv, pot sa nu beneficieze de diagnostic molecular pentru ca oricum vor beneficia de chimioterapie.
Pacientele la care se considera ca administrarea chimioterapiei este improbabila, beneficiaza de dignostic molecular si aici sunt incluse  pacientele cu RE pozitivi, Her2neu negative, ganglioni axilari negativi, cele cu 1-3 ganglioni pozitivi,  tumori cu diametrul  >1 cm dar < 5 cm, pacientele < 35 ani.
Chimioterapie
Chimioterapia este recomandata in vasta majoritate a cancerelor de san triplu negative, Her 2 pozitive, RH negative.
Beneficiu de la chimioterapie este mai pronuntat in tumorile cu RE negativi. In tumorile cu RE pozitivi chimioterapia isi exercita partial efectul prin inductia insuficientei ovariene.
Pacientele cu tumori lobulare sau ductale cu diametrul de 0,6-1 cm si fara invazie ganglionara pot fi impartite in paciente cu risc scazut de recidiva si cele cu risc crescut de recidiva, cu caracteristici prognostice nefavorabile. Caracteristicile prognostice nefavorabile includ invazia angiolimfatica intramamara, grad nuclear inalt, grad histologic inalt, Her 2 pozitiv, receptor hormonal negativ.
Pacientele cu invazie ganglionara sau tumori  > 1 cm sunt candidati adecvati pentrru terapia sistemica adjuvanta.
Pentru pacientele cu RH -, ganglioni negativi si tumori >1 cm se recomanda chimioterapie.
Pentru pacientele cu RH +, ganglioni negativi si tumori >1 cm se recomanda chimioterapie si hormonoterapie. Beneficiu asocierii chimioterapiei la pacientele cu ganglioni axilari negativi este relativ mic.
Pacientele cu RE- pozitivi, HER2-negativ, cu tumori < 1cm, ganglioni axilari negativi,  se considera ca paciente “low risk” si nu este necesar utilizarea diagnosticului molecular, pentru ca oricum este inprobabil sa primeasca chimioterapie.
Similar pacientele cu risc crescut, de pilda cele cu tumori >5cm, cancer inflamator al sanului, cele cu 4 sau mai multi ganglioni invadati sau cu receptori estrogenici foarte scazuti(RE)- mai mic de 5%, pot sa nu beneficieze de diagnostic molecular pentru ca oricum vor beneficia de chimioterapie.
La pacientele care primesc atat tamoxifen cat si chimioterapie, chimioterapia trebuie administrata prima si tamoxifenul ulterior(Albain Katy 2009). Bazati pe aceste date conferinta de la ST Gallen 2009 a adoptat aceasta strategie, chimioterpia prima si ulterior tamoxifenul. Mai exista 2 studii mici prospective care nu au constatat nicio diferenta intre administrarea concomitenta sau secventiala a chimioterpiei cu Tamoxifenul. Studiul lui Albain Katy (2009) nu poate fi extrapolat si asupra inhibitorilor de aromataza  deoarece inhibitorii de aromataza au alt mecanism de actiune. Momentul optim de administrare al Inhibitorilor de Aromataza in raport cu chimioterapia nu a fost inca studiat. Hormonoterapia se poate administra concomitent cu Radioteraia si tratamentul cu Trastuzumab.
Pacientele la care se considera ca administrarea chimioterapiei este improbabila, beneficiaza de dignostic molecular si aici se includ pacientele cu RH  pozitivi, HER 2 negativi, tumori  > 1,  dar <5 cm, cu ganglioni axilari negativi, cele cu 1-3 ganglioni pozitivi si pacientele < 35 ani.
 
  1. Chimioterapia adjuvanta
Indicatiile chimioterapiei adjuvante
-Grading histologic 3,
-Ki-67 mare >14% sau 20%,
-statusul receptorilor hormonali low ( RE <5%, RP < 20%),
-HER2 pozitiv  sau  status triplu negativ,
-high 21-gene RS(>25 sau 31)
-high-risk 70-gene signature
-invazia  ganglionara ( ≥ 4 ganglioni dupa unii autori,  un singur ganglion dupa altii autori).
-tumora >1 cm (HER 2 pozitiv, RH + ; HER 2 pozitiv, RH -; HER2 negativ-, RH negativi-)
-tumora  > 5 cm (histologie favorabila: carcinom tubular, mucinos)
-varsta < 35 de ani (nu toti sunt de accord cu acest criteriu)
Chimioterapia adjuvanta reduce sansele de recidiva cu 25% si sansele anuale de deces cu 15%.
Beneficiul a fost similar la pacientele cu ganglioni axilari pozitivi si ganglioni axilari negativi. Exista un beneficiu semnificativ statistic pe toate grupele de varsta, dar beneficiul este mai mare la femeile tinere. Pacientele cu supraexpresia genei HER 2/neu au un beneficiu terapeutic mai mare prin regimurile cu antracicline. La pacientele cu supraexpresia genei HER 2/neu, cu > 3 ganglioni axilari (+) se recomanda chimioterapie pe baza de antracicline.
La pacientele cu contraindicatii pentru antracicline sau cu  < 3 ganglioni axilari invadati si fara supraexpresia genei HER 2/neu se recomanda schema CMF. Polichimioterapia a fost superioara monochimioterapiei.
6 cure tip CMF au efect similar cu 4 cure de chimioterapie pe baza de antracicline.
4 cure de tip AC sau 6 cicluri CMF este considerat un tratament citostatic adecvat pentru pacientele cu RH pozitivi.
La pacientele cu RH negativi se amelioreaza prognosticul prin aditia a 4 cure de paclitaxel la 4 cicluri tip AC.   La pacientele cu ganglioni axilari pozitivi chimioterapia adjuvanta amelioreaza supravietuirea fara semne de boala cu 24% si supravietuirea generala cu 15%.
Chimioterapia administrata femeilor ≥ 50 ani este similara cu cea folosita pentru femeile < 50 ani dar beneficiul privind riscul recidivelor si a decesului prin cancer de san este mai mare pentru femeile mai tinere de 50 ani. Exista date insuficiente care sa recomande tratamentul citostatic la pacientele peste 70 ani. In absenta unor comorbiditati, de pilda afectiuni cardiace, renale, hepatice, chimioterapia poate fi administrata si la femeile peste 70 ani.
Chimioterapia tip CMF poate fi administrata concomitant cu radioterapia sau, initial se administreaza chimioterapia tip CMF. Toate celelalte regimuri de chimioterapie trebuiesc administrate anterior radioterapiei. Chimioterapia si tamoxifenul administrate adjuvant se administreaza secvential, initial chimioterapie urmata de tamoxifen.
Pentru pacientele cu ganglioni axilari pozitivi se prefera chimioterapie pe baza de antracicline. Aditia taxanilor la chimioterapia pe baza de antracicline furnizeaza un prognostic ameliorat. La pacientele cu cancer al sanului care supraexprima Her2/neu (evidentiata prin IHC3+ sau amplificarea la un nivel ≥ 2,1 prin tehnica FISH) si ganglioni axilari pozitivi se administreaza si trastuzumab adjuvant. La pacientele cu tumori mai mari de 1 cm si ganglioni axilari negativi se recomnada trastuzumab adjuvant.
Trastuzumab poate fi administrat concomitent cu Paclitaxelul in cadrul regimului AC-T sau dupa terminarea chimioterapiei. Nu trebuie administrat concomitent cu antraciclinele datorita toxicitatii cardiace. Se adminstreaza timp de 1 an, cu monitorizare cardiaca, in scheme cu administrare saptaminala sau la 3 saptamini.
Scheme de chimioterapie pentru tratamentul adjuvant La pacienti cu supraexpresia genei HER 2/neu se recomanda regim pe baza de antracicline. Cresterea dozelor peste 60mg/m2 de Adriblastina si 600 mg/m2 de Ciclofosfamida nu este recomandata cu exceptia trialurilor clinice.
Chimioterapia adjuvanta nu se recomanda la pacientele cu tumori < 0,5 cm si ganglioni limfatici negativi deoarece riscul de recidiva sau metastaze este mai mic de 5%.
TAC plus factor de crestere leucocitara, 5mcg/kg/zi, zilele 2-8
T – Docetaxel (Taxotere)              75 mg/m² IV, ziua 1
D- Doxorubicin (Adriamycin)      50 mg/m² IV, ziua 1
C – Cyclophosphamide                 500 mg/m² IV, ziua 1
La 21 de zile, 6 cicluri
AC => Taxol (T) (regim conventional)
Adriamycin                                   60 mg/m² IV, ziua 1
Cyclophosphamide                       600 mg/m² IV, ziua 1
La 21 de zile, 4 cilcuri
Urmat de
Paclitaxel (Taxol)                          175 mg/m² IV, ziua 1
La 21 de zile, 4 cilcluri
Dose-dense AC => Taxol (T) plus factor de crestere 5 mcg/kg zilele 2-78
Adriamycin                                   60 mg/m² IV, ziua 1
Cyclophosphamide                       600 mg/m² IV, ziua 1
La 14 zile, 4 cicluri
Urmat de
Paclitaxel                                      175 mg/m² IV, ziua 1
La 14 zile, 4 cicluri
Regim metronomic AC => Taxol (T)
Adriamycin                                   20 mg/m² IV ziua 1/sapt., 12 saptamini
Cyclophosphamide                       50 mg/m² PO, zilnic, 12 saptamani
Urmat de
Paclitaxel                                      80 mg/m² IV  1/sapt. , 12 saptamini
FEC100
5-Fluorouracil (5-FU)                   500 mg/m² IV ziua 1
Epirubicin                                     100 mg/m² IV ziua 1
Cyclophosphamide                       500 mg/m² IV ziua 1
La 21 de zile, 6 cure
FAC
5-FU                                             600 mg/m² IV ziua 1
Adriamycin                                   60 mg/m² IV ziua 1
Cyclophosphamide                       600 mg/m² IV, ziua 1
La 21 de zile , 4 cicluri
 
 Sau
 
5-FU                                             500 mg/m² IV zilele 1 si 8
Adriamycin                                   30 mg/m² IV zilele 1 si 8
Cyclophosphamide                      100 mg/m² PO zilele 1-14
La 28 de zile, 6 cicluri
CMF regim Bonadonna
Cyclophosphamide                       100 mg/m² PO zilele 1-14
Methotrexate                                40 mg/m² IV zilele 1 si 8
5-FU                                             600 mg/m² IV zilele 1 si  8
La 28 de zile, 6 cicluri
Regim metronomic
Cyclophosphamide                       50 mg/m² PO zilele 1-7
Methotrexate                                15 mg/m² IV /sapt
5-FU                                            300 mg/m² IV /sapt
Saptaminal, 24 de saptamini
TC
Taxotere                                       75 mg/m² IV ziua 1
Cyclophosphamide                       600 mg/m² IV ziua 1
La 21 de zile, 4 cicluri
Regimuri cu Trastuzumab la pacientele cu HER2 pozitiv
Nota : trastuzumab trebuie sa fie adaugat la regimul cu paclitaxel saptaminal la pacientele cu cancer de san HER 2 pozitiv
La pacientele cu HER2 neu pozitiv se adauaga Trastuzumab.  Trastuzumab combinat cu chimioterapia la pacientele cu supraexpresia/amplificarea HER 2 reduce la jumatate riscul de recidiva comparativ numai cu chimioterapia, ceea ce se translateaza intr-o ameliorare absoluta de 10% a DFS pe termen lung si o crestere a OS cu 9%. Trastuzumab este aprobat pentru :
-pacientele cu tumori > 1 cm indiferent de statusul ganglionilor axilari
-tumori < 1 cm(0,6-1 cm-T1b), cu N0 si RE negativi,
-tumori foarte mici  cu metastaze ganglionare ≤ 2 mm(pN1mi)
– la pacientele cu HER2 echivoc, chiar dupa repetarea testelor.
Durata de administrare este de 1 an. Trastuzumab este bine tolerat desi poate apare disfunctie cardiaca. Inainte de inceperea tratamentului se determina fractia de ejectie (> 50%) si apoi se repeta periodic la 3-4 luni pe perioada tratamentului. Datorita cardiotoxicitatii Trastuzumab nu trebuie administrat in asociere concomitenta cu antraciclinele. Combinatia cu taxani este sigura si a fost demonstrata. Trastuzumab poate fi asociat sigur cu Radioterapia si Hormonoterapia.
  1. 1AC-paclitaxel plus trastuzumab:
Doxorubicin 60 mg/m2 IV ziua1  
Cyclophosphamide 600 mg/m2 IV , ziua 1
Se repeta la 3 saptamini,
Urmata de
Paclitaxel 80 mg/m2 IV saptaminal, 12  cicluri sau
               175 mg/m2 IV la 3 saptamini, 4 cicluri
Se administreaza concomitent cu trastuzumab 4 mg/kg, prima doza si apoi 2 mg/m2   saptaminal cu fiecare doza de paclitaxel: urmata de trastuzumab 6 mg/kg la 3 saptamini, 14 doze , cu o durata a terapiei cu trastuzumab de 1 an.
  1. AC-docetaxel plus trastuzumab(plus factor de crestere leucocitar):
Doxorubicin 60 mg/m2 IV ziua 1
Cyclophosphamide 600 mg/m2 IV ziua 1
            Se repeta la 3 saptamini, 4 cicluri
            Urmata de
Docetaxel 100 mg/m2 la 3 saptamini, 4 cicluri
Se administreaza concomitant trastuzumab 4 mg/kg IV in prima saptamina si apoi  2 mg/m2 IV saptaminal  11 saptamini; urmata de trastuzumab 6 mg/kg la 3 saptamini pentru a completa 1 an de trastuzumab.
  1. TCH:
Docetaxel 75 mg/m ziua 1
Carboplatin AUC 6 IV ziua 1
Se repeta la 3 saptamini, 6 cicluri
Trastuzumab 4 mg/kg in prima saptamina si apoi 2 mg/m2 saptaminal  X 17 saptamini, urmata de  trastuzumab 6 mg/kg la 3 saptamini  pentru a completa 1 an ca durata totala a terapiei cu Trastuzumab.  Acest regim poate fi mai adecvat pentru pacientele cu contraindicatii la antracicline.
Terapia adjuvantă pentru Tumorile cu histologie Favorabila
Tipurile histologice favorabile (au un prognostic mai bun ca celelalte forme de carcinom invaziv)sunt considerate urmatoarele tipuri histologice: – carcinom mucinos – carcinom tubular
Recomandările de tratament sistemic pentru cancerul mamar invaziv cu  histologie favorabila precum cancerele  tubulare si mucinoase se fac pe baza dimensiunii tumorii și starea ganglionilor limfatici axilari. Dacă este utilizată terapia endocrină si chimioterapia,  secvențierea tratamentului cu alte modalități sunt similare cu cele ale cancerului de san cu histologie uzuala. Marea majoritate a cancerelor tubulare
sunt ER-pozitiv si HER2 negativ. Astfel, evaluarea patologica patologia si acuratețea determinării ER și / sau HER2 trebuie revizuite în cazul în care un cancer tubular este ER-negativ și/sau HER2-pozitiv sau în cazul în care o tumora cu un status hormonal negative pentru PR- si ER- este cu garding 1.
In cazul in care un cancer de san este histologic tubular sau mucinos și confirmat ca ER-negativ, atunci tumora trebuie să fie tratata în conformitate cu recomandarile pentru cancerul de san cu ER negative si histologie uzuala.
Terapia sistemica pentru cancerul de san triplu-negativ
Pentru femeile cu cancer de san triplu-negativ, mai multe studii clinice a cautat sa determine daca adaugarea de carboplatină si /sau Bevacizumab sub forma de chimioterapie neoadjuvantă poate imbunatati rezultatele pentru femeile cu cancer de san triplu-negativ. Adăugarea de carboplatină a obtinut o rată de pCR de 59% comparativ cu pCR de 38% la pacientele care nu au primit carboplatin. Adăugarea bevacizumab a crescut rata pCR, dar nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic (cu bevacizumab pCR a fost de 52% și fără bevacizumab pCR a fost de 44%. Adăugarea de carboplatină și / sau bevacizumab a condus la creșterea evenimentelor adverse. In acest moment, Panelul NCCN nu recomandă adăugarea de carboplatin la chimioterapia standard neoadjuvantă pentru pacientii cu cancer de san triplu negativ in afara unui studiu clinic.
Carcinomul Medular
Carcinomul medular este o variantă mai puțin frecventa de carcinom ductal infiltrativ caracterizat prin grad nuclear mare, infiltrarea limfocitară si prezența unui model de creștere sincițial.
Se credea anterior că are un potențial mai mic pentru metastazare si un prognostic mai bun decât carcinomul ductal tipic infiltrativ. Cu toate acestea, cele mai bune dovezi disponibile sugerează că riscul metastazelor este egal cu cel al altor carcinoame de grad înalt, chiar și pentru cazurile care îndeplinesc toate criteriile patologice pentru carcinomul medular tipic.  Mai mult decât atât, carcinomul tipic medular este mai puțin frecvent. Panelul NCCN recomanda ca toate cazurile de carcinom medular să fie tratate ca și alte carcinoame ductale infiltrative în funcție de mărimea tumorii, gradul și statusul ganglionilor limfatici.
 
  1. Chimioterapia pentru cancerul local avansat (Std.III A si III B) Se folosesc regimuri pe baza de antracicline. Rata de raspuns este intre 60-80% cu o rata de raspuns patologic completa de 10-20%.
Raspunsul clinic nu se coreleaza cu raspunsul patologic. 1/3 din pacientele cu examen histopatologic normal au anomalii reziduale la examenul clinic si aproximativ 30% din pacientele cu examen clinic normal au boala reziduala la examenul histopatologic.
  1. Chimioterapia pentru boala metastatica Este indicata la pacientele cu boala refractara la hormonoterapie, pacientele cu receptori hormonali negativi, boala viscerala extinsa, pacientele cu boala rapid progresiva.
Chimioterapia citostatica pentru cancerul de san metastatic consta initial in regimuri cu un singur chimioterapic. Polichimioterapia este in prezent considerata de prima linie in functie de statusul de performanta al pacientului, datorita ratei de raspuns mai mare. Totusi in cazul unei bolii in stadiu avansat, scopul in determinarea regimului de chimioterapie trebuie sa fie supravietuirea prelungita cu mentinerea unei bune calitatii a vietii.
Cand pacientul are simptome severe care necesita o ameliorare rapida, polichimioterapia este preferata datorita ratei de raspuns crescute si debutului rapid al beneficiului clinic.
Trialurile clinice randomizate au aratat un avantaj de supravietuire  pentru utilizarea unei combinatii de 2 droguri fata de un singur agent, dar aceasta practica nu este universal acceptata deorece  combinatia de 2 droguri este mult mai toxica.
O practica care se foloseste din ce in ce mai mult este utilizarea unui agent chimioterapic cu un agent tintit altul decat terapia hormonala. Acesti agenti tintiti adesea au raspunsuri foarte scazute atunci cand sunt administrate in monochimioterapie, dar ele aduc beneficii atunci cand sunt administrate in asociere cu agenti chimioterapici.
Hormonoterapia
Definitia menopauzei Menopauza este, în general, încetarea permanentă a menstruației si include o scădere profundă și permanentă a sintezei ovariene de estrogen.
Criterii rezonabile pentru determinarea menopauzei includ oricare dintre următoarele caracteristici: – ovarectomie bilaterală prealabilă. – Vârsta ≥ 60 ani. – Vârsta < 60 ani și amenorrhee timp de 12 luni sau mai mult, în absența chimioterapiei, tamoxifenului, toremifenului sau  supresia ovariana  a hormonului foliculostimulant (FSH) și estradiolului în domeniul post-menopauzei. – Dacă se administreaza tamoxifen sau toremifen și vârsta este <  60 ani, atunci nivelul  FSH și estradiolul plasmatic este în domeniul de post-menopauză. – Nu este posibil să se atribuie statutul de menopauza la femeile care au primit un agonist sau antagonist LHRH.  La femeile aflate în premenopauză la începerea chimioterapiei adjuvante, amenoreea nu este un indicator fiabil al statusului de menopauză, deoarece funcția ovariena poate fi încă intacta sau se reia in ciuda anovulației/amenoreei după chimioterapie. Pentru aceste femei cu amenoree indusa de terapie, ovariectomia sau măsurarea FSH și/sau estradiolului sunt necesare pentru asigurarea stării de post-menopauză daca se considera utilizarea inhibitorilor de aromatază ca terapie endocrina.
  1. Hormonoterapia adjuvanta
  1. Premenopauza La femeile in premenopauza se recomanda:
 1.Tamoxifen 20 mg/zi timp de  5 ani (categoria 1) plus/minus supresie ovariana(categoria 1) sau
  1. Supresie ovariana plus un inhibitor de aromataza timp de 5 ani(categoria 1)
Daca dupa 5 ani de Tamoxifen plus/minus supresie ovariana pacientele intra in postmenopauza se recomanda:
  1. Inhibitori de aromataza(letrozol) 5 ani sau
  2. Se continua inca 5 ani cu tamoxifen pentru a complete 10 ani de terapie endocrina.
Daca dupa 5 ani de Tamoxifen plus/minus supresie ovariana pacientele raman in premenopauza se recomanda:
  1. Se continua inca 5 ani cu tamoxifen pentru a completa 10 ani de terapie endocrina sau
  2. Nu se mai administreaza nicio terapie endocrina
Pentru pacientele cu contraindicații la tamoxifen, trebuie utilizat un agonist de GnRH, în combinație cu un IA. In cazuri rare, in care atat tamoxifenul cat si AI nu sunt tolerate, se recomanda numai un agonist GnRH.
Supresia ovariana cu analogi LHRH (zoladex) adaugate tamoxifenului sau inhibitorilor de aromataza(categoria 1) de obicei se administreaza pe o durata de 2-5 ani. Asocierea inhibitorilor de aromataza la supresia ovariana se recomanda la pacientele cu risc crescut de recidiva (varsta tanara < 35 ani, grading G3, invazie ganglionara). Valoarea adaugarii supresiei ovariene (prin agonisti de LHRH) sau ablatie ovariana este controversata, in special la pacientele la care s-a administrat chimioterapie, care frecvent dezvolta insuficienta ovariana ca o consecinta a tratamentului citostatic. Amenoreea indusa de chimioterapie s-a demonstrat ca este legata de rezultatele bune pe termen lung.
  1. In postmenopauzaLa femeile in postmenopauza se recomanda:
  1. Inhibitori de aromataza(Letrozole, Aromasin, Exemestan) timp de 5 ani sau
  2. Tamoxifen timp de 2-3 ani si apoi se comuta pe Inhibitori de Aromataza(IA) pina la completarea a 5 ani de terapie hormonala adjuvanta(categoria 1) sau
  3. Inhibitori de aromataza 2-3 ani si apoi se comuta pe tamoxifen pina la completarea a 5 ani de terapie hormonala sau
  4. Tamoxifen timp de  4-6 ani si apoi se comuta pe I.A. timp de  5 ani (categoria 1) sau
  5. Tamoxifen timp de  4-6 ani si apoi se continua cu Tamoxifen pana la completarea a 10 ani de terapie endocrina.
La femeile cu contraindicatii la inhibitorii de aromataza, care refuza inhibitorii de aromataza, sau care sunt intolerante la inhibitorii de aromataza se recomanda  tamoxifen timp de  5 ani (categoria 1) sau 10 ani.
Se considera  ca cei trei inhibitori de aromataza (anastrozol, letrozole, exemestane au eficacitate antitumorala si profil de toxicitate similare in situatie adjuvanta si neoadjuvanta. Durata optima a tratamentului cu inhibitori de aromataza in situatie adjuvanta aeste incerta, dar nu mai mult de 5 ani.
Hormonoterapia adjuvanta
Panelul NCCN recomanda utilizarea terapiei endocrine adjuvante la majoritatea femeilor cu cancer de san cu RH pozitivi indiferent de statusul menopauzal, varsta sau status HER 2 al tumorii.
Terapia endocrina este indicata la toate pacientele cu RE detectabilidefiniti ca ≥1 % din celulele maligne invazive cu RE pozitive, indiferent de chimioterapia sau terapia tintita.
Posibile exceptii de la recomandarea terapiei endocrine adjuvante endocrine pentru boala cu RH + sunt pacientele cu ganglioni limfatici negativi si tumori < 0,5 cm sau tumori de 0,5-1 cm diametru si factori prognostici favorabili asa incat beneficiul terapiei endocrine este foarte mic.
Terapia endocrina ferm stabilita atat pentru pacientele in premenopauza cat si pentru cele in postmenopauza este Tamoxifenul.  La pacientele cu RE pozitivi Tamoxifenul adjuvant scade pragul anual al recidivelor cu 39% si pragul anual al deceselor cu 31 % indiferent de utilizarea sau nu a chimioterapiei, varsta pacientei, statusul menopauzal sau statusul ganglionilor limfatici. La pacientele care primesc atat tamoxifen cat si chimioterapie, chimioterapia trebuie administrata prima si tamoxifenul ulterior(Albain Katy 2009).  Mai exista 2 studii mici prospective care nu au constatat nicio diferenta intre administrarea concomitenta sau secventiala a chimioterpiei cu Tamoxifenul. Studiul lui Albain Katy (2009) nu poate fi extrapolat si asupra inhibitorilor de aromataza  deoarece inhibitorii de aromataza au alt mecanism de actiune. Momentul optim de administrare al Inhibitorilor de Aromataza in raport cu chimioterapia nu a fost inca studiat. Hormonoterapia se poate administra concomitent cu Radioteraia si tratamentul cu Trastuzumab.
Utilizind imunohistochimia, RE/RP sunt considerati deobicei pozitivi cind ≥ 1% din celulele maligne sunt pozitive(slab sau puternic) fie pentru RE fie pentru RP.  Uneori raspunsuri endocrine apar si atunci cind sunt pozitive slab numai 1-10% din celulele tumorale. Terapia endocrina este indicata la toate pacientele cu RE prezenti la  ≥ 1% din celulele canceroase.
 Pacientele cu RE sau/si RP pozitivi sunt considerate responsive endocrin.
Magnitudinea beneficiului obtinut dupa ablatia ovariana chirurgicala sau radiologica la femeile in premenopauza cu receptori hormonali pozitivi este similar cu cel obtinut dupa administrarea numai a curelor de chimioterapie tip CMF. Dovezile initiale sugereaza beneficii similare dupa supresia ovariana (agonisti LHRH) sau ablatia ovariana (chirurgicala sau radiologica).
Combinatia ablatie/supresie ovariana plus terapie hormonala poate fi superioara supresiei ovariene izolate. Beneficiul ablatiei/supresiei ovariene la femeile in premenopauza care au primit chimioterapie adjuvanta este nesigur.
Chimioterapia si terapia endocrina utilizate in situatie adjuvanta trebuie sa fie administrate secvential, cu terapia endocrina administrata dupa chimioterapie. Datele disponibile sugereaza ca terapia endocrina poate fi administrata secvential sau concomitent cu radioterapia.  Asocierea supresiei ovariane cu inhibitori de aromataza nu a demonstrat vreun beneficiu comparativ cu asocierea cu tamoxifen si nu se recomanda in afara unui trial clinic. Pentru pacientii cu contraindicatii la Tamoxifen se poate folosi un agonist LHRH singur sau in combinatie cu un inhibitor de aromataza.
Marea majoritate a cancerelor de san la barbati sunt carcinoame ductale invazive de tip luminal. Tamoxifenul este terapia hormonala standard in situatie ajuvanta. Inhibitorii de aromataza nu pot fi utilizati singuri in aceasta situatie.  La barbatii cu cancer de san, daca necesita administrarea de inhibitori de aromataza, se recomanda asocierea cu un agonist LHRH sau orhiectomie pentru a diminua functia testiculara.
Tamoxifenul
Tamoxifenul, 20 mg/zi, timp de 5 ani este indicat la toate pacientele cu receptori hormonali pozitivi sau necunoscuti, atit pentru femeile in postmenopauza cit pentru femeile in premenopauza. Nu se recomanda la pacientele cu RE si RP negativi.
Se recomanda utilizarea terapiei endocrine adjuvante la pacientele cu RH pozitivi indiferent de statusul menopausal, statusul HER2/neu.
Terapia hormonala nu se recomanda la pacientele cu ganglioni axilari negativi si tumori mai mici de 0,5 cm sau tumori cu diametrul de 0,6-1 cm cu factori prognostici favorabili(fara invazie angiolimfatica, grad nuclear mic, grad histologic mic).
Tratamentul cu tamoxifen trebuie inceput dupa terminarea chimioterapiei. Tamoxifenul se poate administra concomitent sau secvential cu radioterapia
 Beneficiul terapeutic al Tamoxifenului exista atat in postmenopauza cat si in premenopauza. Beneficiul terapeutic apare numai la femeile cu receptori estrogenici pozitivi si nu exista nici un avantaj la pacientele cu receptori estrogenici negativi. Statusul receptorilor progesteronici nu afecteaza raspunsul la Tamoxifen la pacientele cu receptori estrogenici pozitivi. Pacientele cu receptori estrogenici negativi si receptori progesteronici pozitivi sunt considerate responsive endocrine si sunt tratate cu Tamoxifen.
Doza administrata este de 20 mg/zi iar durata de timp 5 ani.
Tamoxifenul administrat 5 ani in doza de 20 mg/zi scade sansele anuale de recidiva a bolii cu 47%, sansele anuale de deces cu 26% si a cancerului de san controlateral cu 30%.
Reducerea tumorilor controlaterale a fost independenta de statusul receptorilor hormonali ai tumorii primare.
Utilizarea Tamoxifenului adjuvant a fost asociata cu anumite efecte secundare. Cel mai important este dezvoltarea cancerului endometrial care, in trialurile clinice mari, a fost raportat ca apare la o rata de 2-7 ori mai mare decat cea observata la pacientele netratate
Tamoxifenul este de asemenea asociat cu o incidenta crescuta de tromboza venoasa profunda si embolie pulmonara a caror incidenta a variat de la 1% la 2%. O alta problema potentiala este dezvoltarea chistelor ovariene benigne, care au aparut la aproximativ 10% din femei intr-un singur studiu (Shushan A 1996). Terapia cu tamoxifen poate fi asociata cu anumite efecte benefice ale estrogenilor, incluzind scaderea lipoproteinelor totale sau a lipoproteinelor cu densitate joasa, cu o incidenta scazuta a bolii cardiace la femeile in postmenopauza si cu prezervarea densitatii minerale osoase a coloanei vertebrale la femeile in postmenopauza.
Inhibitorii de aromataza(IA)
Au fost utilizati ca terapie adjuvanta initiala ape o durata de 5 ani, secvential pana la completarea a 5 ani de terapie hormonala dupa 2-3 ani de terapie cu tamoxifen si ca terapie extinsa(5 ani) dupa 5 ani de terapie cu tamoxifen. Inhibitorii de aromataza nu sunt eficienti la pacientele in premenopauza. Pina in prezent niciun studiu nu a aratat o ameliorare semnificativa  in supravietuirea generala comparativ cu tamoxifenul. S-a constatat o reducere a recidivelor si cancerelor la sanul controlateral, o crestere a supravietuirii fara semne de boala, o reducere a deceselor, dar fara o prelungire a supravietuirii generale. Beneficiul pe supravietuirea fara semne de boala a fost mai mare la pacientele cu RE pozitivi si RP negativi. Nu se stie precis care este strategia optima in utilizarea inhibitorilor de aromataza: administrarea initiala, secventiala sau administrarea extinsa. Nu se stie precis durata optima a tratamentului.
Nu sunt disponibile date privind utilizarea inhibitorilor de aromataza mai mult de 5 ani sau privind efectele toxice pe termen lung de la tratamentul extins pe o durata de 10 ani. Nu se stie précis durata optima a tratamentului cu IA si nici utilizarea optima in raport cu chimioterapia, chimioterapie prima si apoi IA sau utitlizarea concomitenta chimioterapie plus IA.
Pe baza rezultatelor studiilor SOFT și TEXT, Panelul NCCN a inclus supresia ovariana, plus un inhibitor de aromatază timp de 5 ani ca o opțiune de tratament adjuvant endocrin pentru femeile aflate în premenopauză, cu cancer de san cu receptori hormonali pozitivi la un risc mai mare de recurenta( vârstă tânără, tumora de grad inalt, implicarea ganglionilor limfatici).
La barbatii cu cancer de san daca necesita administrarea de inhibitori de aromataza se recomanda asocierea cu un agonist LHRH sau orhiectomie pentru a diminua functia testiculara.
Cei trei inhibitori de aromataza (anastrozole, letrozole, exemestane) au eficacitate tumorala similara si profil toxic similar. La unele femei care par sa nu mai aibe menstruatie dupa tratamentul cu tamoxifen si initierea terapiei cu inhibitori de aromataza, functia ovariana reintra in normal. Aceste paciente este bine sa fie monitorizate prin dozarea nivelului plasmatic al estradiolului si FSH. Daca functia ovariana se reia se intrerupe inhibitorul de aromataza si se reia  tamoxifenul.
Supresia functiei ovariane(OFS)
Supresie ovariana(agonisti LHRH): analogi ai hormonului eliberator de gonadotrofine:
– Goserelin (Zoladex) 3,6 mg s.c. o doza/luna sau 10,8 mg la 3 luni.
– Leuprolide (Lupron) 7,5mg IM o doza/luna sau 22,5 mg IM la 3 luni sau 30 mg IM la 4 luni.
Triptorelin (Trelstar) 3,75 mg IM la 28 de zile sau 11,25 mg la 3 luni sau 22,5 mg la 6 luni.
Supresie ovariana poate fi obtinuta  cu analogi LHRH (goserelin, leuprolid, triptorelin).  Supresia ovariana utilizeaza agonisti ai hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH) care determina suprimarea secretiei hormonului luteinizant (LH) și hormonului stimulator al foliculilor(FSH) hipofizari și reduce producția ovariana de estrogen. Agonisti LHRH disponibili includ goserelin, leuprolide și triptorelin si atunci când sunt utilizati pentru supresia ovariana trebuie administrati ca injecții lunare, deoarece produsele depot la 3 luni nu suprima fiabil nivelurile de estrogen la toate pacientele.
 De obicei se administreaza pe o durata de 2-5 ani. Asocierea inhibitorilor de aromataza la supresia ovariana se recomanda la pacientele cu risc crescut de recidiva (varsta tanara < 35 ani, grading G3, invazie ganglionara).
Date recente din studiile randomizate TEXT SOFT, care evalueaza terapia adjuvanta endocrina au aratat ca exemestan un inhibitor de aromataza, plus suprimarea ovariana reduc semnificativ recurentele, comparativ cu tamoxifen plus supresie ovariana.
Pe baza rezultatelor studiilor SOFT și TEXT, Panelul NCCN a inclus supresia ovariana, plus un inhibitor de aromatază timp de 5 ani ca o opțiune de tratament adjuvant endocrin pentru femeile aflate în premenopauză cu cancer de san cu receptori hormonali pozitivi la un risc mai mare de recurenta (vârstă tânără, tumora de grad inalt, implicarea ganglionilor limfatici).
In cele doua studii (TEXT și SOFT ) exemestan(25 mg/zi) a fost comparat cu tamoxifen(20 mg/zi) la 4.690 de femei aflate in premenopauza care au suferit o ablație/supresie ovariană. Supresia ovariana s-a obtinut cu triptorelin 3,75 mg la 28 de zile timp de 5 ani.
Utilizarea exemestan a condus la o diferenta semnificativa in DFS (DFS la 5 ani de 91,1% în grupul cu exemestan si supresie ovariana vs 87,3% in grupul cu tamoxifen si supesie ovariana). Nu s-a raportat nici o diferență în OS intre cele doua grupuri(OS la 5 ani de 95,9% în grupul cu exemestan si supresie ovariana vs. 96,9% în grupul cu tamoxifen si supresie ovariana).
Valoarea adaugarii supresiei ovariene (prin agonisti de LHRH) sau ablatie ovariana este controversata, in special la pacientele la care s-a administrat chimioterapie, care frecvent dezvolta insuficienta ovariana ca o consecinta a tratamentului citostatic. Amenoreea indusa de chimioterapie s-a demonstrat ca este legata de rezultatele bune pe termen lung.
Un dezavantaj substanțial al supresiei ovariene este toxicitatea asociata. În studiile TEXT și SOFT, aproximativ 50% dintre paciente au raportat depresie, s-au observat exacerbari ale simptomelor menopauzei, osteoporoza si insomnie. Printre simptomele raportate de paciente, disfunctiile sexuale si osoase/articulare s-au observat frecvent la pacientele care primeau exemestan, în timp ce bufeuri si transpiratii s-au observat la pacientele care primeau tamoxifen.  În general OFS a fost asociata cu un risc crescut pentru osteoporoza.
Ablatia ovariana (chirurgicala sau radiologic)
Determina beneficiu numai la femeile < 50 de ani. Reduce sansa anuala de recidiva cu 25% si a mortalitatii cu 24%. La femeile la care s-au administrat chimioterapie si ablatie ovariana beneficiul a fost mai mic cu o reducere a riscului de recidiva de 10% si a mortalitatii de 8%. Ablatia ovariana sau radiologica si chimioterapia tip CMF sunt similare ca eficienta la pacientele premenopauzale cu receptori hormonali pozitivi. Dovezile initiale sustin ca ablatia ovariana este similara cu tratamentul hormonal cu agonisti sau antagonisti LHRH. Combinatia supresie ovariana plus terapie hormonala poate fi superioara supresiei ovariene. Nu se stie inca daca exista beneficiu la femeile in premenopauza la care s-a efectuat supresie ovariana si care au primit chimioterapie adjuvanata. Nu se stie inca daca ablatia ovariana este superioara administrarii de Tamoxifen la femeile in premenopauza.
  1. Hormonoterapia la pacientele cu boala metastatica
La pacientele cu receptori estrogenici pozitivi, cu boala metastatica ce apare la un interval lung de la terminarea tratamentului > 1 an, numai cu metastaze osoase, fara invazia viscerala sau invazie viscerala limitata se recomanda hormonoterapie.
La femeile in premenopauza, terapia endocrina include modulatori selectivi de RE(tamoxifen, toremifen, agonisti LHRH(goserelin, leuprolide) si  ablatie ovariana chirurgicala sau radiologica . Pentru femeile in premenopauza dupa terapia cu tamoxifen se recomanda utilizarea ablatiei/supresiei ovariene in asociere cu terapia endocrina. Dupa terapia endocrina de linia a II a, exista putine dovezi de nivel inalt care sa selecteze terapia endocrina ulterioara.
Terapia endocrina poate fi activa la pacientele cu RE sau RP negativi in special pe tumora primara si in caz de metastaze ale tesuturilor moi si osoase.
Pot apare rezultate fals negative la determinarea RE sau RP si pot exista discordante intre determinarea RP si/sau RE  intre tumora primara si tumora metastatica.
Prin urmare terapia endocrina cu toxicitate scazuta poate fi considerata la pacientele cu receptori hormonali negativi cu metastaze nonviscerale(tegument, tesut subcutanat, os) sau metastaze viscerale asimptomatice in special la pacientele cu caracteristici  clinice ce prezic o tumora cu receptori hormonali pozitivi(interval liber de boala lung, sedii limitate de recidiva, boala indolenta, paciente in varsta), indiferent de statusul Her 2 neu.
La barbati cu cancer de san daca necesita administrarea de inhibitori de aromataza se recomanda asocierea cu un agonist LHRH sau orhiectomie pentru a diminua functia testiculara.
Indicatiile hormonoterapiei la pacientele cu boala metastatica
Se recomanda pentru pacientele cu RE pozitivi si HER2 negativi utilizarea preferentiala a terapiei endocrine chiar in prezenta metastazelor viscerale. Chimioterapia trebuie rezervata pentru pacientele cu boala rapid progresiva sau rezistenta endocrina dovedita.
I.A Femeile in premenopauza pe terapie endocrina anterioara in ultimile 12 luni
  1. Ablatie ovariana radiologica sau chirurgicala sau
  2. Supresie ovariana(agonisti LHRH) : analogi ai hormonului eliberator de gonadotrofine:
– Goserelin (Zoladex) 3,6 mg s.c. o doza/luna
– Leuprolide (Lupron) 7,5mg IM o doza/luna sau 22,5 mg IM la 3 luni sau 30 mg IM la 4 luni.
Dupa ablatie/supresie ovariana se recomanda in postmenopauza Inhibitori de Aromataza  sau Tamoxifen.
  1. B Femeile in premenopauza fara terapie endocrina anterioara
  2. Modulatori selectivi ai RE(tamoxifen 20 mg/zi sau toremifene 60 mg/zi) sau
  3. Ablatie ovariana radiologica sau chirurgicala sau
  4. Supresie ovariana(agonisti LHRH) : analogi ai hormonului eliberator de gonadotrofine:
– Goserelin (Zoladex) 3,6 mg s.c. o doza/luna
– Leuprolide (Lupron) 7,5mg IM o doza/luna sau 22,5 mg IM la 3 luni sau 30 mg IM la 4 luni.
Dupa ablatie/supresie ovariana se recomanda in postmenopauza Inhibitori de Aromataza  sau Tamoxifen.
  1. La femeile in postmenopauza
  2. Inhibitori de aromataza
-Inhibitori de aromataza non steroidali(anastrozole, letrozole)
– Anastrazol (Arimidex) – 1 mg/zi p.o.
– Letrozol (Femara) – 2,5 mg/zi p.o.
 inhibitor de aromataza steroidal(exemestane)
– Exemestan(Aromasin)- 25 mg/zi p.o.
2- Exemestan plus Everolimus La pacientii care progreseaza pe inhibitori de aromataza nonsteroidali adaugarea everolimus(inhibitor mTOR) la exemestan(inhibitor de aromataza steroidal) a furnizat  o prelungire a PFS de aproximativ 5 luni.
3.Palbociclib plus Letrozol
4.Palbociclib plus Fulvestrant
  1. – Regulatori in aval ai RE
 Fulvestrant 500mg la 14 zile ca doza de incarcare X 3 doze si apoi o doza de intretinere de 500 mg/luna. Pare sa fie la fel de eficient ca si anastrozolul la pacientele a caror boala  a progresat pe tamoxifen
  1. Modulatori selectivi ai RE (Tamoxifen sau Toremifene) ; – Tamoxifen 20 mg/zi,; Toremifene 60mg/zi
  2. Progestine: Megace – 160mg/zi p.o
  3. Androgeni : Fluoxymesteron(Halotestin) – 10 mg/zi x 2-3/zi
  4. Dietilstilbestrol 5 mg × 2-3/zi
Combinatia exemestanului cu everolimus poate fi luata în considerare pentru pacientele care au progresat în termen de 12 luni sau sunt in tratament cu IA non-steroidic, sau în orice moment pe tamoxifen). Palbociclib în asociere cu letrozol poate fi considerată ca o opțiune de tratament de prima linie  pentru pacientele in postmenopauza cu receptori hormonali pozitivi, cancer de san metastatic, HER2-negativ. Palbociclib plus Fulvestrant pentru pacientele in post-menopauza sau pentru femeile aflate in premenopauza cu cancer de san metastatic, care au primit supresie ovariana cu un agonist de LHRH, cu receptori hormonali pozitivi si HER2-negativ, care au progresat la terapia endocrina. Fulvestrant  Un singur studiu, la femeile cu cancer de san, cu receptori hormonali pozitivi si care nu au primit chimioterapie anterior, terapie biologică sau terapie endocrina pentru boala metastatica, a demonstrat ca adaugarea de fulvestrant la anastrozol a condus la prelungirea timpului pana la progresia bolii. Analiza subseturilor a sugerat că pacienții fără tamoxifen anterior adjuvant și mai mult de 10 ani de la diagnostic au experimentat cel mai mare beneficiu. Două studii cu design similar, nu au demonstrat niciun avantaj în TTP(timpul pana  la progresia bolii), prin aditia fulvestrantului la anastrozol.
Palbociclib(Ibrance) plus Letrozol sau Fulvestrant
 Palbociclib(Ibrance) este un inhibitor al kinazei dependentă de ciclină (CDK) 4 si 6. A redus proliferarea celulară a liniilor celulare de cancer mamar cu receptori  estrogenici (ER) pozitivi,  prin blocarea progresiei celulei de la faza G1 la faza S a ciclului celular. Ibrance este un inhibitor de kinaza indicat în asociere cu letrozol pentru tratamentul femeilor in postmenopauza cu cancer de san metastatic, cu receptori estrogenici(ER)-pozitivi si receptorul factorului de crestere epidermal uman 2 (HER2) negativ ca terapie initiala  endocrina pentru boala lor metastatică. Doza initială recomandată: Palbociclib 125 mg o dată pe zi cu alimente pentru 21 de zile urmate de 7 zile libere de tratament. Se asociaza cu letrozol sau fulvestrant. Pacientii primesc tratament până la boala progresiva, toxicitate imposibil de gestionat sau  retragerea consimtământului.
Bisfosfonatii
S-a demonstrat prin multiple studii ca, complicatiile scheletale din cancerul sanului metastatic (durerea osoasa, fractura patologica si necesitatea radioterapiei, compresiunea medulara, hipercalcemia) sunt reduse prin administrarea pe termen lung de bifosfonati.
Adminstrarea bisfosfonatilor se face in asociere cu o suplimentare de calciu si Vit. D, in special in caz de leziuni osteolitice a oaselor lungi, daca speranta de viata este mai mare de 3 luni  si daca nivelul creatininei este mai mic de 3 mg/dl. Utilizarea bisfosfonatilor se face in asociere cu o suplimentare zinica de calciu de 1200-1500 mg si de Vit D3 in doza de 400-800 UI. Durata tratamentului cu bisfosfonati nu trebuie sa depaseasca 2 ani. Riscul toxicitatii renale impune o monitorizare a functiei renale inaintea administrarii. Administrarea pe o durata mai lunga de 2 ani poate fi benefica dar nu a fost demonstrata in trialuri clinice. Bisfosfonatii se administreaza in aditie la chimioterapie sau hormonoterapie . Utilizarea bisfosfonatilor in boala metastatica este o masura paliativa neavind impact asupra supravietuirii generale.
Bifosfonatii se utilizeaza in cancerul sanului cu metastaze osteolitice. Se folosesc:
Denosumab 120 mg subcutanat la 4 saptamini. Nu exista diferente fata de zometa in ceea ce priveste timpul pina la progresia bolii sau supravietuirea generala.
– Aredia (pamidronat) i.v. 90mg  in 250ml G5% i.v. in 2 h, cu repetare la 3-4 saptamani.
– Zometa (acid zoledronic, zoledronate) 4 mg IV in 100 ml G5% in 15 minute la 4 saptamani(sau la 3 luni).
– Sindronat (clodronat) oral in doze de 1600 mg-2400 mg/zi  in 2 prize
 -Bondronat cp 50 mg, 1cp/zi
Date recente dintr-un studiu de faza III, au arătat ca Acidul zoledronic administrat o dată la fiecare 12 săptămâni față de standardul, o dată la fiecare patru săptămâni, nu compromite eficacitatea la pacientele cu  cu cancer de sân și metastaze osoase.
Profilul toxic este similar incluzind osteonecroza mandibulara. Un risc absolut de 5,48 evenimente la 100 de pacientii tratati. Se recomanda ca pacientii sa faca un consult stomatologic inaintea inceperii tratamentului cu bisfosfonati.
  1. Boala metastatica HER 2 neu pozitiva
Chimioterappia de prima linie trebuie sa contina trastuzumab. In terapia de linia I a pentru cancerul de san metastatic cu HER 2 pozitiv, anterior tratati(adjuvant) sau netratati cu Trastuzumab, combinatia de Chimioterapie cu trastuzumab este superioara combinatiei de Chimioterapie cu lapatinib in ceea ce priveste PFS si OS.
In terapia de linia I a, combinatia de chimioterapie plus Trastuzumab plus Pertuzumab este superioara combinatiei chimioterapie plus Trastuzumab la pacientii anteriotr netratati, fiind optiunea terapeutica preferata deoarece s-a asociat cu un beneficiu pe OS. Aceasta asociere a celor trei droguri(taxani, trastuzumab, Pertuzumab) nu trebuie utilizata in linia a II a. La pacientele cu cancer de san metastatic anterior netratate cu Pertuzumab este acceptat sa se utilizeze Pertuzumab in linia a II a.
La pacientele cu cancer de san metastatic, HER2 pozitive, care au progresat pe linia I de CT plus Trastuzumab se recomanda Trastuzumab emtansine(T-DM1). Trastuzumab emtansine(T-DM1) a aratat beneficii substantiale si consistente in ceea ce priveste PFS si OS in linia a I a si dupa. Aceste rezultate fac din T-DM1 alegerea preferata pentru pacientele cu cancer de san metastatic care au progresat pe o terapie pe baza de Trastuzumab.
– Trastuzumab 4mg/kg ziua 1, in prima saptamina, urmata de 2mg/kg saptaminal sau
– Trastuzumab 8mg/kg ziua 1, in prima saptamina, urmata de 6mg/kg la 3 saptamini.
La pacientele care au progresat dupa dupa terapia initiala, terapia anti HER2  trebuie continuata fie prin continuarea trastuzumabului si schimbarea chimioterapiei fie comutarea la lapatinib si capecitabina.
Trastuzumab cu un singur agent chimioterapic
  1. Paclitaxel 175 mg/m2IV ziua 1 la  3 saptamini sau
                80-90 mg/m2 IV saptaminal
  1. Docetaxel 80-100 mg/m2IV ziua 1 la  3 saptamini sau
                          35 mg/m2 IV saptaminal
  1. Vinorelbine 25 mg/m2IV saptaminal
  2. Capecitabine 1000-1250 mg/m2PO X2/zi, zilele  1-14  la 3 saptamini
Trastuzumab cu polichimioterpie
  1. Pertuzumab/trastuzumab/docetaxel: 
Pertuzumab 840mg IV  ziua 1
Trastuzumab 8 mg/kg IV  ziua 1
Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1,
Apoi
Pertuzumab 420 mg IV  ziua 1
Trastuzumab 6 mg/kg   IV  ziua 1
Docetaxel 75 mg/m2 IV  ziua 1
Se repeta la 3 saptamini
2-PCH:
 Carboplatin AUC 6 IV ziua 1
 Paclitaxel 175 mg/m2 IV ziua 1
 Se repeta la 3 saptamini
sau
   2-TCH saptaminal:
    Paclitaxel 80 mg/m2 IV zilele 1, 8, si 15
    Carboplatin AUC 2 IV zilele 1, 8 si 15
     Se repeta la 4 saptamini
Agenti preferati la pacienti expusi la Trastuzumab
  1. Ado-trastuzumab(trastuzumab emtansine, T-DM 1): 3.6 mg/kg IV infuzie la 3 saptamini ca singur agent la pacientele care au primit anterior trastuzumab si taxani fie separat fie in combinatie.
  1. Capecitabine1000 mg/m2 PO X 2 /zi, zilele 1-14 plus 
     Lapatinib1250 mg PO zilele 1-21
    Se repeta la 3 saptamini
  1. Trastuzumab4 mg/kg IV ziua 1 urmata de  2 mg/kg IV saptaminal sau  8 mg/kg IV ziua 1 urmata de 6 mg/kg la 3 saptamini plus  un alt agent de linia I-a
  1. Trastuzumab4 mg/kg IV ziua  1 urmata de  2 mg/kg IV saptaminal sau  8 mg/kg IV ziua  1 urmata de  6 mg/kg la  3 saptamani plus 
  Capecitabine 2500 mg/m² zilele  1-14
  Se repeta la 3 saptamini
  1. Trastuzumab4 mg/kg IV ziua  1 urmata de  2 mg/kg IV saptaminal sau  8 mg/kg IV ziua  1 urmata de  6 mg/kg la  3wk plus 
    Lapatinib 1000 mg PO zilnic
  1. Boala HER2 neu Negativa
  1. Monochimioterapia
Monoterapia secventiala este alegerea preferata pentru cancerul de san metastatic HER 2 neu negativa. Polichimioterapia trebuie rezervata pentru pacientele cu progresie clinica rapida, metastaze viscerale amenintatoare de viata sau nevoia pentru un control rapid al bolii sau simptomelor. La pacientii pretratati(adjuvant sau in situatie metastatica) cu antracicline si taxani si care nu necesita polichimioterapie este de ales intre capecitabina, vinorelbine sau eribulin.  Se mai poate utiliza gemcitabina, agenti de platina, taxani si antracicline lipozomale.  Desi taxanii pot fi utilizati in linia I a ei nu s-au dovedit superiori antraciclinelor.
La pacientele cu cancer de san metastatic, cu mutatie BRCA, triplu negativ, pretratate cu taxani si antracicline sau rezistent la terapia hormonala poate fi considerat un regim pe baza de platina daca pacientul nu a fost inclus intr-un trial clinic.
Palbociclib(Ibrance) este un inhibitor al kinazei dependentă de ciclină (CDK) 4 si 6. A redus proliferarea celulară a liniilor celulare de cancer mamar cu receptori  estrogenici (ER) pozitivi,  prin blocarea progresiei celulei de la faza G1 la faza S a ciclului celular. Ibrance este un inhibitor de kinaza indicat în asociere cu letrozol pentru tratamentul femeilor in postmenopauza cu cancer de san metastatic, cu receptor estrogenici(ER)-pozitivi si receptorul factorului de crestere epidermal uman 2 (HER2) negativ ca terapie initiala  endocrina pentru boala lor metastatică. Doza initială recomandată: 125 mg o dată pe zi cu alimente pentru 21 de zile urmate de 7 zile libere de tratament. Se asociaza cu letrozol sau fulvestrant. Pacientii primesc tratament până la boala progresiva, toxicitate imposibil de gestionat sau  retragerea consimtământului.
Bevacizumab O serie de studii au încercat să definească rolul bevacizumabului, un anticorp monoclonal umanizat contra factorului de crestere vasculoendotelial, în tratamentul cancerului de sân metastatic. Trei studii la paciente cu cancer de san recurent sau metastatic au asociat  chimioterapie de prima linie cu paclitaxel, cu sau fără bevacizumab.
Aceste studii au documentat  o PFS superioara in bratul care a utilizat bevacizumab plus paclitaxel comparativ cu paclitaxel în monoterapie. Un studiu asemănător a folosit docetaxel si bevacizumab sau docetaxel si placebo. Niciunul dintre aceste studii nu demonstrează o crestere in OS sau a calitatii vietii, atunci când a fost analizat singur sau în meta-analiza. Cresterea PFS cu bevacizumab este modesta si pare sa fie mai mare în combinatie cu paclitaxel.
1 Doxorubicina
Doxorubicina 60-75 mg/m2 IV push(bolus)
Repeta la 3 saptamini
Sau
Doxorubicina 20 mg/m2 IV push(bolus)
Repeta  saptaminal
  1. Epirubicina
Epirubicina 90 mg/m2 IV push(bolus)
Repeta la 3 saptamini
  1. Doxorubicina lipozomala pegilata
Doxorubicina lipozomala pegilata 50 mg/m2 in 250-500 mL G 5% in 60 minute
Repeta la 4 saptamini
sau
Doxorubicina lipozomala pegilata 20 mg/m2 in 250 G 5%; in 60 minute
 Repeta la 2 saptamini
  1. Paclitaxel
Paclitaxel 175 mg/m2 IV in 500 mL SF in 3 ore, in line filter
Repeta la 3 saptamini
sau
Paclitaxel 80 mg/m2 IV in 500 mL SF in 3 ore
Repeta saptaminal.
  1. Docetaxel
Docetaxel 60-100 mg/m2 IV in 250 mL SF  sau G 5% in 1 h (foloseste echipament non-PVC )
Repeta la 3 saptamini
sau
Docetaxel 40 mg/m2 IV in 250 mL SF sau G 5% in 1 h (foloseste echipament non-PVC )
Repeta saptaminal 6 saptamini cu pauza 2 saptamini
  1. Capecitabina
Capecitabina 1000-1250 mg/m2 X 2/zi P.O. dimineata si seara timp de 14 zile
Repeta la 3 saptamini
  1. Gemcitabina
Gemcitabina 800-1200 mg/m2 /zi  zilele 1, 8 si 15,  IV in 250 mL SF in 30 min
Repeta la 4 saptamini
  1. Vinorelbine
Vinorelbine 25 mg/m2   zilele 1, 8, 15 IV in 50 mL SF in 6 min
Repeta saptaminal
9.Eribulin
Eribulin 1,4 mg/m2   zilele 1, 8,  direct IV in 3-5  minute sau IV in 250 ml SF in 60 minute
Repeta la 3 saptamini
  1. Polichimiorterapia la pacientii HER2 negativi
  1. AC(ciclofosfamida plus doxorubicina) X 4 cicluri
    Adriamicina 60 mg/m2  IV ziua 1
    Ciclofosfamida 600 mg/m2 zi in ziua 1
     Repeta la 21 de zile
2.EC(ciclofosfamida plus Epirubicina) X 8 cicluri
Epirubicina(Farmarubicina)  100 mg/mIV push(bolus), ziua 1
Cyclophosphamide  830 mg/m2, ziua 1  IV in 100 – 250 mL NS sau G 5% in 20 min-1 ora
Repeta la 21 zile x  8cicluri
  1. FEC X 6 cicluri
 Epirubicina (Farmarubicina) 100 mg/m IV, ziua 1  push(bolus)
 Cyclophosphamide 500 mg/mIV, ziua 1 in 100 – 250 mL NS sau G 5% in 20 min-1 ora
 5 Fluorouracil 500 mg/m2 IV push(bolus), ziua 1 , IV
 Repeta la 3 saptamini timp de 3 cicluri
  1. CAF X 6 cicluri
    Adriamicina 30 mg/m2  IV ziua 1 si 8, in bolus
    Ciclofosfamida 100 mg/m2 zi in ziua 1 in 100 – 250 mL NS sau G 5% in 20 min-1 ora
    5 Fluorouracil 500 mg/m2 IV push(bolus), ziua 1 si 8,  IV
  Repeta la 4 saptamani
 
  1. FAC X 6 cicluri
    5 Fluorouracil 500 mg/m2 IV push(bolus), ziua 1 si 8,  IV
    Doxorubicina(Adriamicina) 50 mg/m2  IV ziua 1,  in bolus
    Ciclofosfamida 500 mg/m2 zi in ziua 1 in 100 – 250 mL NS sau G 5% in 20 min-1 ora
  Repeta la 3 saptamani
 
 
  1. Doxorubicina plus paclitaxel(AT)
 Doxorubicina  50 mg/m2 IV push(bolus)
 Paclitaxel 125-200 mg/m2 IV in 500 mL SF inr 3 ore (foloseste non-PVC, in line filter)
 Repeta la 21 zile x  4 cicluri
 5  . Doxorubicina plus Docetaxel
 Doxorubicina  50 mg/m2 IV push(bolus)
 Docetaxel 75  mg/m2 IV in 250 mL SF  sau G 5% in 1 h (foloseste echipament non-PVC )
Repeta la 3 saptamini
CMF
    Ciclofosfamida 100 mg/m2 zi in ziua 1-14, PO
    5 Fluorouracil 600 mg/m2 IV push(bolus), ziua 1 si 8,
    Metotrexat 40 mg/m2 IV in ziua 1 si 8
    Repeta la 4 saptamani
  1. Docetaxel plus capecitabina
   Capecitabina 950 mg/m2 X 2 /zi PO dimineata si seara timp de 14 zile
   Docetaxel 75  mg/m2 IV, ziua 1, in 250 mL SF  sau G 5% in 1 h (foloseste echipament non-PVC )
Repeta la 3 saptamini
  1. Paclitaxel plus Gemcitabina
Gemcitabina 1250 mg/m2 zilele 1 si 8   IV in 250 mL SF in 30 min
Paclitaxel 175 mg/m2IV in 500 mL SF in 3 ore
Repeta la 21 zile x  4 cicluri
  1. Paclitaxel plus Bevacizumab
 Paclitaxel 90 mg/m2 IV in 500 mL SF in 1 h, zilele 1,8,15
 Bevacizumab  10 mg/kg in zilele 1 si 15
Repeta la 28 de zile
  1. Docetaxel plus carbopatin
    Docetaxel 75 mg/m ziua 1
    Carboplatin AUC 6 IV ziua 1
  Repeta la 21 zile x  4 cicluri
Tratamentul chirurgical al tumorii primare în stadiul IV de novo
Abordarea tratamentului primar recomandat de NCCN pentru femeile cu cancer de san metastatic si tumora primara intacta este terapia sistemică, cu luarea în considerare a chirurgiei după terapia sistemică inițială, pentru acele femei care necesită paliatia simptomelor sau cu complicatii iminente, cum ar fi ulcerații ale pielii, sângerări, tumori conopidiforme si durere.
În general, astfel de intervenții chirurgicale ar trebui să fie efectuate doar în cazul în care poate fi obtinuta eliminarea completa locală a tumorii si în cazul în care alte sedii de boala nu pun viata in pericol imediat. Alternativ, radioterapia poate fi considerată ca o opțiune fata de intervenția chirurgicală. De multe ori astfel de intervenții chirurgicale necesită o colaborare între chirurgul toracic și chirurgul plastician pentru a asigura un control optim al tumorii și inchiderea plagii operatorii.
Valoarea reală a eliminării tumorii primare la pacientele cu cancer de san stadiul IV de novo este in prezent necunoscuta.  Cu toate acestea, aceasta poate fi considerată la paciente selectate. De notat, unele studii sugerează că o intervenție chirurgicală este valoroasa doar dacă se efectueaza cu aceeași atenție la detalii (de exemplu, obtinerea de margini chirurgicale libere de boala si abordarea bolii dîn axilă) ca  si la pacientele cu boala in stadiu incipient
O meta-analiză a 15 publicații,  publicata în 2012 a consolidat ideea că tratamentul chirurgical al tumorii primare pare să fie un factor independent de supravietuire imbunatatita in analiza multivariată din studii individuale. Se pare ca numai un subgrup limitat de paciente cu metastaze osoase solitare păre să profite de o interventie chirurgicala, in timp ce pacientele cu multiple metastaze viscerale au aratat un prognostic mai prost prin interventia chirurgicale inițială.
Cu toate acestea, aceste studii au fost mici, a avut un follow-up pe termen scurt. Mai multe studii și o mai bună selecție a pacientilor sunt necesare pentru a rezolva această întrebare. Chirurgia tumorii primare nu ar trebui să fie oferita ca o practică de rutină, dar poate fi discutata pentru fiecare caz în parte și oferita la pacientii selectati. S-a a aratat că tratamentul chirurgical al tumorii primare la femeile care se prezinta cu boala stadiul IV nu produce o creștere în OS.
Chirurgia, radioterapia, chimioterapia sistemica sau regionala (de exemplu, metotrexat intratecal) pot fi indicate după cum este necesar pentru diferitele localizari metastatice, cum ar fi metastaze cerebrale, boala leptomeningeala, coroidiana, efuziune pleurală, efuziune pericardică, obstrucție biliară, obstructie ureterala, fracturi patologice iminente, compresia maduvei, durere osoasa localizata, sau boala țesutului moale.
Tratamentul metastazelor hepatice
Deoarece nu există date randomizate in sprijinirea efectului terapiei  locale pe supraviețuire, fiecare pacienta trebuie să fie informata cu privire la acest lucru în momentul discutarii unui potențial tratament local. Terapia locală ar trebui să fie propusa doar în cazuri foarte selectate cu  status de performanță bun, cu implicarea limitata a ficatului, sa nu existe leziuni extrahepatice si după ce terapia sistemică adecvata a controlat boala. În prezent, nu există date pentru a selecta cea mai bună tehnică  pentru un anumit pacient(chirurgie, RT stereotactica,  CT intrahepatica sau altele).
Efuziunile pleurale maligne necesita tratament sistemic cu /fără tratament local. Toracocenteza  diagnostica trebuie efectuată dacă este posibil si daca acest lucru  va schimba tratamentul. Rezultate fals negative sunt comune. Drenajul este recomandat la pacientele cu revarsat pleural semnificativ simptomatic clinic. Utilizarea unui cateter intrapleural sau administrarea intrapleurala de talc sau medicamente (de exemplu bleomicina, modificatori ai răspunsului biologic) pot fi de ajutor.
Recidivele peretelui toracic si regionale (ganglionare)
Din cauza riscului ridicat de metastaze concomitente, pacientii cu recidiva la nivelul peretelui toracic sau regional (nodal) ar trebui să se supună restadializarii complete, incluzand evaluarea toracelui, abdomenului si oaselor. Recidivele peretelui toracic si recurentele regionale ar trebui să fie tratate prin excizie chirurgicala când este posibil, cu un risc limitat de morbiditate.
Radioterapia locoregionala este indicata pentru pacientii care nu au fost iradiati anterior.
Pentru pacientii iradiati anterior, re-iradierea intregului perete toracic sau unei parti din peretele toracic poate fi luata în considerare în anumite cazuri.
In plus fata de terapia locală(chirurgia si/sau RT), în absența metastazelor la distanță, utilizarea terapiei sistemice (CT, HT și / sau terapie anti-HER-2 ) ar trebui să fie luate în considerare.
CT după prima recidiva locală sau regională imbunatateste rezultatele pe termen lung în primul rând la pacientele cu boala ER negativa. Hormonoterapia(HT) în acest cadru, pe termen lung, îmbunătățește rezultatele pentru pacientele cu boala ER-pozitiva. Alegerea tratamentului sistemic depinde de biologia tumorii, tratamentele anterioare, intervalul liber de boala și cauze legate de pacient (comorbidități, preferințe, etc.).
La pacienții cu boală care nu este adecvata la tratament radical local, se recomanda alegerea unei terapiii sistemice paliative recomandata pentru cancerul de san metastatic.
Aditia hipertermiei la iradiere pentru recurentele/metastazele localizate este o recomandare de categoria 3. S-a demonstrat o creștere semnificativă statistic a răspunsului tumoral local și o mai mare durată a controlului local prin aditia  hipertermiei la radioterapie, comparativ cu radioterapia singura. Nu exista diferente ale OS.
Se recomandă ca utilizarea hipertermiei sa se limiteze la tratamentul in  centre cu formare, expertiza si echipamente adecvate.
Controlul Fertilitatii si Nasterii
– Toate pacientele in premenopauza trebuie să fie informate cu privire la impactul potențial al chimioterapiei asupra fertilității și întrebate despre dorința lor de potențiale sarcini viitoare. Pacientele care doresc sarcini viitoare ar trebui să fie trimise la specialiști in fertilitate înainte de chimioterapie și /sau terapia endocrina, pentru a discuta optiunile bazate pe specificul pacientului, stadiul boli și biologia (care determină urgența, tipul și secvența tratamentului).
– Deși amenoree apare frecvent în timpul sau după chimioterapie, se pare că majoritatea femeilor mai tinere de 35 ani isi reia menstruatia  în termen de 2 ani  de la terminarea  chimioterapiei adjuvante. – Menstrele și fertilitatea nu sunt legate în mod necesar. Absența menstruației regulate, în special în cazul în care pacienta a luat tamoxifen, nu implică în mod necesar lipsa de fertilitate. Pe de altă parte, prezența menstruației nu garantează fertilitatea. Sunt disponibile date limitate cu privire la continuarea fertilitatii după chimioterapie.
– Pacientele  nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu radioterapie, chimioterapie sau terapiei endocrine.
– Cu toate că datele sunt limitate, controlul nașterilor pe bază de hormoni este descurajata, indiferent de statusul receptorilor hormonali ai cancerului  pacientei.
– Metode alternative de control ale nașterii includ dispozitive intrauterine (DIU), metode de barieră, sau pentru pacientele fără intenție de sarcini viitoare, ligatura trompelor sau vasectomia pentru partener.
– Studii randomizate au arătat că supresia ovariana cu terapia agonista de GnRH administrata  în timpul chimioterapiei adjuvante la femeile aflate în premenopauză cu tumori cu RE negativi  poate prezerva functia ovariana si diminua probabilitatea amenoreei induse de chimioterapie.
– Alăptarea la san, dupa tratamentul  cancerului de san care conserva sanul, nu este contraindicată. Cu toate acestea, cantitatea și calitatea laptelui matern produs de sânul „conservat” poate să nu fie suficient sau pot lipsi unele dintre substanțele nutritive necesare.  Hrănirea la sân în timpul tratamentului activ  cu chimioterapie și terapie endocrina nu este recomandata . – experiențe istorice mai mici la pacientele cu boală cu RE negativi au raportat rezultate contradictorii în ceea ce privește efectul protector al terapiei cu agonisti GnRH asupra fertilității.
 
 
Prognostic
  1. Factori prognostici legati de tumora
Prognosticul este in functie de marimea tumorala, invazia ganglionara axilara si prezenta sau absenta receptorilor hormonali.
La pacientele fara invazie ganglionara factorii prognostici nefavorabili sunt:
– gradul histologic G3,
– absenta receptorilor hormonali,
– procent mare de celule in faza S si aneuploidia la flow citometrie,
– procent mare al celulelor Ki 67 pozitive(>20%).
1.Stadiul bolii. Supravietuirea la 5 ani in functie de stadiul bolii. Cu cat stadiul este mai avansat cu atat supravietuirea este mai mica: std. 0 > 95%, std. I- 95%, std.II A- 85%, std.II B-70%, std.III A -52%, std. III B- 50%, std.IV-17%.
  1. Numarul ganglionilor invadati. Statusul ganglionilor limfatici axilari este cel mai important factor pronostic in cancerul invaziv al sanului. O disectie ganglionara adecvata contine de obicei 10 ganglioni limfatici. Aproximativ 70% din pacientele cu ganglioni axilari pozitivi vor dezvolta metastaze in urmatorii 10 ani, comparativ cu 20-30% din pacientele cu ganglioni axilari negativi.
Cu cat numarul ganglionilor invadati este mai mare cu atat rata supravietuirii scade, iar rata recidivelor creste. Pacientele cu o singura micrometastaza (pN1mi) mai mica de 2mm au acelasi prognostic ca si pacientele cu ganglioni negativi.
Ganglioni invadati               S.V. la 10 ani             Rata recidivelor la 10 ani
 0     ganglioni                        65%                                  20%
 4-10 ganglioni                      40%                                   47%
 >10 ganglioni                       15%                                   87%
  1. Marimea tumorala este un factor prognostic independent si se coreleaza cu numarul ganglionilor invadati. Exista o relatie liniara intre marimea tumorala si probabilitatea aparitiei metastazelor.
      Marimea tumorala                      Supravietuirea la 10 ani%
               <1 cm                                                 80%
              3-4 cm                                                 55%
              5-7,5 cm                                              45%
  1. Receptorii hormonali. Supravietuirea este mai lunga la pacientii cu R.H. pozitivi.
  2. Markeri histologici: Tumorile slab diferentiate (G2-G3), invazia limfatica, vasculara, neurala sunt factori prognostici nefavorabili.
Aproximativ 10% din tumorile G1(bine diferentiate) vor recidiva in primii 5 an, comparativ cu 30% din tumorile G3(slab diferentiate).
  1. Tipurile histologice favorabile includ: carcinom tubular, papilar, mucinos, coloid, tipic medular. Cind se diagnosticheaza aceste tipuri histologice, caracteristicile histologice trebuie sa fie prezente in  cel putin  90% din tumora. Restul tumorilor sunt considerate tipuri histologice obisnuite.
  2. c-erbB-2(HER2/neu). Anomaliile c-erbB-2  in cancerul de san sunt asociate cu grad histologic crescut si supravietuire generala scazuta.
  3. Ki67(MIB-1) Ki67 Multe studii au gasit o relatie intre procentul celulelor KI67 pozitive si evolutia clinica nefavorabila.
  4. p53 Analiza  statusului p53 prin imunohistochimie s-a aratat a fi un factor prognostic puternic si independent in cancerul sanului. Imunopozitivitatea p53 este asociata cu factori prognostici de agravare, de pilda grad histologic inalt, ritm de proliferare celulara crescut si comportament clinic agresiv.
  5. Flow-citometria. Un procent crescut al celulelor in faza S si aneuploidia sunt factori prognostici nefavorabili.
  1. Factori prognostici legati de pacient
  2. Varsta. Supravietuirea generala si supravietuirea fara semne de boala au fost mai mici pentru pacientele cu varsta < 34 ani si acesta a fost un factor pronostic independent. La femeile in varsta nu se cunoaste efectul varstei asupra prognosticului in mare parte datorita diferentelor semnificative in tratamentul acestui subset de paciente.
  3. Sarcina. Cancerele de san asociate cu sarcina au un pronostic mai prost si aceasta s-ar datora varstei tinere si bolii avansate din momentul diagnosticului. Intirzierea diagnosticului cancerului de san la pacientele gravide este determinata de :
– modificarile sanului care afecteaza examenul sanului
– un index mic de suspiciune in timpul sarcinii
– modificarile care apar in timpul sarcinii si lactatiei
– o retinere in a recomanda mamografie la acest grup de paciente.
  1. Rasa si statusul socioeconomic. Supravietuirea ar fi mai mica la pacientele negre si hispanice si la cele cu status socioeconomic scazut.
  2. Genul   Initial s-a considerat ca prognosticul este mai grav la barbati decit la femei si aceasta deorece diagnosticul bolii la barbati se face intr-un stadiu mai avansat ca la femei. In fapt prognosticul cancerului de san este similar la femei si la barbati pentru acelasi stadiu.
 
Supravietuirea infunctie de stadiul pTNM:
Std.                       S.V. la 5 ani                        S.V. la 10 ani
0                                > 98%                                     ~ 90%
I                                    95%                                        65%
II A                               85%                                        55%
II B                               70%                                        45%
III A                             52%                                        40%
c III B                          50%                                        20%
c IV                             17%                                          2%
Urmarirea pacientilor
Obiectivele follow-up sunt:  – de a detecta incipient recidivele locale sau cancerul de san contralateral
– pentru a evalua și trata complicațiile legate de terapie (cum ar fi simptomele menopauzei, osteoporoza si al doilea cancer ).
– pentru a motiva pacientlele care continua cu TE – Pentru a oferi sprijin psihologic și informații asa incat pacientele sa revina la o viata normala dupa cancerul de san.
 
Urmarirea pacientilor cu cancer mamar stadiile I, II, III
 – istoric si examen clinic la 3 luni in primii 2 ani, la 6 luni in urmatorii 3 ani si apoi anual.
– screening-ul periodic pentru modificările din istoricul familial și consiliere genetică daca este indicat. – educarea, monitorizarea și gestionarea pacientelor cu limfedem. – mamografie la fiecare 12 luni. Studiile indică faptul că mamografia anuala este corespunzătoare pentru supravegherea pacientelor cu cancer de san care au avut chirurgie conservatoare a sanului și radioterapie cu nici un avantaj clar pentru imagistica la interval mai scurt. Pacientele trebuie să aștepte 6 până la 12 luni de la încheierea tratamentului cu radiații, pentru a începe supravegherea mamografica anuala.  Constatările suspecte la examinarea fizica sau imagistica de supraveghere ar putea justifica un interval mai scurt intre mamografii. – imagistică de rutină a sanului reconstruit nu este indicat – in absența semnelor și simptomelor care sugerează boala recidivanta clinic, nu există nici un indiciu pentru studii de laborator sau imagistice pentru screeningul metastazelor. – pacientele in tratament cu tamoxifen: evaluare anuală ginecologica în cazul în care uterul este prezent. – pacientele in tratament cu inhibitor de aromatază sau care prezintă insuficiență ovariană secundară la tratament trebuie să aibă monitorizarea oaselor, cu o determinare a densității minerale osoase inițial și periodic dupa aceea. Utilizarea de estrogen, progesteron sau modulatori selectivi ai receptorilor de estrogen pentru tratarea osteoporozei sau osteopeniei la femeile cu cancer de san nu se recomanda. Utilizarea unui bifosfonat sau denosumab este acceptabila pentru a menține sau pentru a îmbunătăți densitatea minerală osoasă. Durata optima a terapiei, nu a fost inca stabilită. Durata peste 3 ani nu este cunoscută. Factorii care se iau în considerare pentru durata tratamentului anti-osteoporoza includ densitatea minerala osoasa, răspunsul la terapie și factorii de risc pentru pierderea continua de masa osoasa sau de fractură. Femeile tratate cu un bifosfonat sau denosumab ar trebui să se supună unui examen dentar preventiv înainte de inițierea tratamentului și ar trebui să ia suplimente de calciu și vitamina D.
– Evaluarea și încurajarea aderarii la tratamentul adjuvant endocrin. – Dovezile sugereaza ca stilul de viata activ, dieta sanatoasa, consumul limitat de alcool, precum și realizarea și menținerea unei greutati corporale ideale (IMC 20-25) poate conduce la rezultate optime in cancerul de san.
Principii de Monitorizare a Bolii Metastatice
Monitorizarea simptomelor și a incarcaturii tumorale in timpul tratamentului cancerului de san metastatic este importanta pentru a determina dacă tratamentul furnizeaza beneficii și că pacientul nu are o toxicitate de la un tratament ineficient. Monitorizarea include evaluarea periodică a simptomelor, examenul fizic, teste de laborator de rutină, studii de imagistica si biomarkeri de sange acolo unde este cazul. Rezultatele monitorizării sunt clasificate ca răspuns/ răspuns continuuu la tratament, boala stabila, incertitudine în ceea ce privește starea bolii si progresia bolii.
Definiția progresiei bolii: Este nevoie de dovezi clare de progresiea bolii a unuia sau mai multora dintre acești factori pentru a stabili progresia bolii, fie datorita terapiei ineficiente fie rezistenței dobândite a bolii la un tratament aplicat. Progresia bolii poate fi identificata prin dovezi de creștere sau agravare a bolii la sediile cunoscute anterior de boală și / sau a apariției unor noi sedii de boala metastatică.  Datele care indica progresia bolii includ: – agravarea simptomelor, cum ar fi durerea sau dispnee – dovada de agravare a bolii, sau boala noua la examenul fizic – declinul statusului de performanță – scădere în greutate inexplicabilă – creșterea fosfatazei alcaline, ALT, AST sau bilirubinei – hipercalcemia – noi anomalii radiografice sau creșterea dimensiunii anomaliilor radiografice preexistente – noi zone de anomalie pe imagistica functionala (de exemplu, scanare osoasă, PET/CT scan) – markeri tumorali în creștere (de exemplu, CEA, CA15-3, CA27.29) Cresterea markerilor tumorali (de exemplu, CEA, CA15-3, CA27.29) poate indica progresia tumorala, dar poate fi observata si in situatie de boala responsiva la tratament. O creștere izolata a markerilor tumorali ar trebui sa fie foarte rar folosita pentru a declara progresia bolii. Modificările în leziunile osoase sunt adesea dificil de evaluat pe imagistica in sectiune transversala sau scanare osoasă. Din aceste motive, simptomele pacientului si markeri tumorali serici pot fi mai utili la pacientele cu boala metastatica-dominant osoasa.
Frecventa de monitorizare: Frecvența optimă a repetarii testării este incertă și se bazează în primul rând pe strategiile de monitorizare utilizate in trialurile clinice ale cancerului de san.  Frecvența monitorizării trebuie să echilibreze nevoia de a detecta boala progresiva, de a evita toxicitatea inutilă a oricărei terapii ineficiente, utilizarea resurselor, și de a determina costul.
Reevaluarea activității bolii trebuie efectuată la pacientele cu semne noi sau de agravare a semnelor sau simptomelor bolii, indiferent de intervalul de timp de la studiile anterioare.
Examenul fizic, statusul de performanta, greutatea, Hemograma, FEV se evalueaza initial,  apoi inaintea fiecarui ciclu de chimioterapie si la 1-3 luni la pacientele pe terapie endocrina.
CT torace/abdomen/pelvis  se efectueaza initial, apoi dupa 2-4 cure de chimioterapie si la 2-6 luni la pacientele pe terapie endocrina.
Scintigrafie osoasa se recomanda initial, apoi dupa 4 cicluri de chimioterapie si dupa 4-6 luni la pacientele pe terapie endocrina.
PET/CT este optionala la diagnosticul initial si nu se recomanda ca monitorizare.
Markerii tumorali se recomanda optional.
La pacientele cu boala stabila pe termen lung, frecventa monitorizarii poate fi redusa.
 Cancerul de san la pacientele in varsta
Cancerul de san la femeile in varsta este asociat cu o biologie tumorala mai favorabila ca urmare a prevalentei inalte a receptorilor hormonali pozitiviHER2 negativ si proliferarii  tumorale lente. Cu toate acestea, femeile > 75 de ani sunt de obicei tratate cu tratament mai putin agresiv si au rate mai mari de mortalitate prin cancer de san in stadiu incipient  decat femeile mai tinere.
Disectia ganglionilor limfatici axilari (ALND) la pacientele cu cancer mamar stadiu precoce imbunatateste controlul locoregional si oferă informatii despre stadializare dar este, de asemenea, asociată cu o morbiditate nedorita. Datele dintr-un studiu clinic randomizat sugerează că ALND nu a determinat îmbunătătirea DFS sau OS, comparativ cu disectia ganglionului limfatic santinela singura, la pacientele cu cancer de san invaziv (T1/T2) cu invazia ganglionului limfatic santinela limitată, care au fost tratate prin tratament chirurgical conservator si terapia sistemica. Pacientele in varsta cu cancer de san, stadiu incipient si ganglioni  axilari clinic negativ, de asemenea, nu au beneficiat de la  ALND în termeni de mortalitate sau supravietuire.
In lipsa de dovezi definitive care sa demonstreze o supravietuire superioara asociata cu ALND, această procedură poate fi considerata optională pentru următoarele paciente (în cazul în care nu există ganglioni  axilari palpabili): paciente in varsta cu tumori deosebit de favorabile, cele cu comorbiditati grave si pacientele la care selectarea terapiei adjuvante sistemice este probabila.
Radioterapia sanului ca o componentă asociata chirurgiei conservatoare de  san nu este întotdeauna necesara la femei selectate ≥ 70 de ani, cancer de san stadiul I. Intr-un studiu care a randomizat  femeile  ≥ 70 de ani , cu cancer de san, stadiul clinic I, cu receptori de estrogeni pozitivi  pentru a primi lumpectomie, tamoxifen si RT sanului sau lumpectomie si tamoxifen timp de 5 ani, nu au existat diferente în supravietuirea generala sau supravietuirea specifica de cancer.  Rata OS la 10 ani a fost de 67% si 66%, respectiv, pentru cele două grupuri. Cu toate acestea, recurenta locoregionala a fost mai mare in randul femeilor care nu au primit RT. Dupa o urmarire mediana de 12.6 ani, rata de recurentă locală la 10 ani a fost de 2% si 9%, respectiv, pentru cele care au primit tamoxifen cu RT si tamoxifen singur.  Nu au existat diferente semnificative în timpul pana la mastectomie, timpul pana la metastaze la distanta, supravietuire specifica de cnacer, sau OS între cele două grupuri. Rezultatele publicate recent in studiul PRIME II de asemenea, a aratat ca, rata recidivei ipsilaterale este scăzuta si omisiunea RT sanului dupa o interventie chirurgicala conservatoare ar putea fi luata în considerare pentru unele femei ≥ 65 de ani, cu stadiu incipient .
 In acest studiu, 1326 de femei cu vârsta  ≥ 65 ani care au avut  chirurgie conservatore a sanului pentru cancer de san stadiu incipient si  primesc tratament endocrin adjuvant au fost randomizate pentru a primi RT sanului sau nici un tratament. După o urmarire mediana de 5 ani, rata de recurenta ipsilaterala a fost de 1,3%, la femeile alocate RT sanului si 4,1% pentru cele fără RT, cu nici o diferentă în OS între cele 2 grupuri. Rata OS la 5 ani a fost de 93,4% în ambele grupuri.
Terapia primară endocrina cu inhibitori de aromataza sau tamoxifen a fost evaluată si la femeiile in varsta, cu cancer de san operabil cu receptori hormonali pozitivi. Revizuirea sistematică a studiilor randomizate care au evaluat terapia endocrină primara vs chirurgie (cu sau fără terapie adjuvanta endocrina) la femeile ≥ 70 ani cu cancer de san stadiul precoce, a aratat ca OS nu a fost semnificativ diferită la femeile tratate cu interventie chirurgicala sau terapia endocrina primara. Cu toate acestea, a existat o diferentă semnificativă statistic în PFS care a favorizat interventia chirurgicala, cu sau fără terapie endocrina. Constatarile de la o analiza sistematica recenta a demonstrat, de asemenea un avantaj pentru chirurgie fata de terapia endocrina primara în ceea ce priveste controlul bolii si beneficiu de supravietuire la pacientele cu un sperantă de viată estimată la ≥5 ani.  La momentul actual, terapia endocrină primara ar trebui să fie rezervata pentru paciente selectate cu speranta de viată limitată si care nu sunt candidate pentru o interventie chirurgicala.
Femeile in varsta cu cancer de san, stadiul I-III obtin benefiii similare clinic de la tratamentul adjuvant hormonal comparative  cu beneficiile femeilor tinere.
Tratamentul adjuvant hormonal este utilizat pe scară largă la femeile in varsta, cu cancer de san din cauza cresterii proportionale cu varsta, a tumorilor pozitive pentru receptorii hormonali.
Beneficiul asociat cu vârsta de la chimioterapia adjuvanta a fost mai controversat, cu unele studii care sugereaza un beneficiu scăzut de la chimioterapia adjuvanta cu cresterea vârstei si altele care sugerează un beneficiu prezervat la pacientele din toate grupele de varsta.
Femeile in varsta cu cancer de san avansat sau metastatic(HER2-pozitiv sau HER2-negativ si receptori hormonali pozitivi), de asemenea, obtin beneficii similare de la terapie de prima linie, comparativ cu omoloagele lor mai tinere.
 Ultima actualizare: 12 02 2017

Comments are closed.